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지방산 아실-CoA 생성효소

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목차

1. 개요

지방산 아실-CoA 생성효소는 아세틸-CoA, 말로닐-CoA, NADPH, 수소 이온을 기질로 하여 긴 사슬 아실-CoA, CoA, CO2, NADP+를 생성하는 반응을 촉매하는 효소이다. 이 효소는 지방산 합성효소(FAS)의 한 종류로, I형 FAS에 속하며 진핵생물에서 발견된다. 효모 지방산 아실 합성효소는 α6β6 복합체로 구성되어 있으며, 4개의 기능적 도메인을 가진 α 및 β 소단위체로 이루어져 지방산 합성에 필요한 모든 반응을 촉매한다. 지방산 아실-CoA 생성효소는 활성화, 프라이밍, 신장, 종결 단계를 거쳐 팔미토일-CoA를 생성하며, 암 및 비만과 관련된 지방산 합성 경로 조절에 중요한 역할을 한다.

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지방산 아실-CoA 생성효소
기본 정보
효모 지방산 합성 효소
효모 지방산 합성 효소의 리본 3D 모델
EC 번호2.3.1.86
CAS 번호9045-77-6
IUBMB EC 번호2/3/1/86
GO 코드0004321

2. 반응

지방산 아실-CoA 생성효소는 다음의 반응을 촉매한다.[18][6]

: 아세틸-CoA + n 말로닐-CoA + 4n NADPH + 4n H+ ⇄ 긴사슬 아실-CoA + n CoA + n CO2 + 4n NADP+

지방산 아실-CoA 생성효소의 4가지 기질은 아세틸-CoA, 말로닐-CoA, NADPH, H+이며, 4가지 생성물은 아실-CoA, CoA, CO2, NADP+이다. 보다 구체적으로 지방산 아실-CoA 생성효소의 촉매 메커니즘은 1개의 아세틸-CoA와 7개의 말로닐-CoA 분자를 소비하여 팔미토일-CoA를 생성하는 것이다.

3. 배경

지방산 합성은 일반적으로 지방산 합성효소 (FAS)에 의해 수행된다.[7] 지방산의 합성은 모든 유기체에서 매우 유사하지만, 지방산 합성에 관련된 효소 및 후속 효소 메커니즘은 진핵생물과 원핵생물 사이에서 다르다. 지방산 합성(FAS) 메커니즘에는 I형 FAS와 II형 FAS의 두 가지 유형이 있다. I형 FAS는 포유류 세포와 곰팡이를 포함한 진핵생물에 존재한다.[1] II형 FAS는 원핵생물에서 발견된다. I형 FAS 시스템은 고도로 통합된 다중 효소 복합체를 사용하는 반면, II형 FAS 시스템은 지방산 합성에 관련된 반응을 촉매하는 개별적인 효소를 사용한다.[1] 효모 지방 아실 합성효소는 I형 FAS에 속하며, 연구된 최초의 I형 FAS였다.[8]

4. 구조

효모 지방산 아실 합성효소는 I형 FAS로, α6β6 복합체로 구성되어 있으며 αβ 단위체는 지방산 합성을 위한 하나의 기능적 중심을 형성한다. 따라서 효모 지방산 아실 합성효소는 지방산 합성에 6개의 반응 단위를 가지고 있으며, 각 단위체는 서로 독립적으로 기능한다. 각 α 및 β 소단위체는 차례로 4개의 기능적 도메인을 가지고 있으며, 이 8개의 기능적 도메인은 효모에서 지방산 합성에 필요한 모든 반응을 촉매하며, 여기에는 활성화, 프라이밍, 신장 및 종결이 포함된다. 결과적으로, 효모 FAS는 하나의 α6β6 복합체에 48개의 기능적 중심을 포함하고 있으며 한 번에 6개의 지방산 합성을 효율적으로 수행할 수 있다는 점에서 구조적 복잡성으로 인해 매우 독특하다.

지방산 합성에는 총 7개의 효소 반응이 있다. 이러한 반응에는 활성화, 프라이밍, 신장 반응 4개, 종결 반응이 포함된다. 이 중 5개의 반응은 베타 소단위체에서 수행되고 2개의 반응은 알파 소단위체에서 수행된다.

이 효소의 3차원 단백질 구조는 [http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=2PFF PDB]에서 찾을 수 있다. 효모 지방산 합성효소의 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867407003297 결정 구조 또한 밝혀졌으며, 알파와 베타 소단위체 모두를 보여준다.

5. 메커니즘

지방산 아실-CoA 생성효소는 다음의 반응을 촉매한다.[18]

: 아세틸-CoA + n 말로닐-CoA + 4n NADPH + 4n H+ ⇄ 긴사슬 아실-CoA + n CoA + n CO2 + 4n NADP+

지방산 아실-CoA 생성효소의 4가지 기질은 아세틸-CoA, 말로닐-CoA, NADPH, H+이며, 4가지 생성물은 아실-CoA, CoA, CO2, NADP+이다.[18]

보다 구체적으로 지방산 아실-CoA 생성효소의 촉매 메커니즘은 1개의 아세틸-CoA와 7개의 말로닐-CoA 분자를 소비하여 팔미토일-CoA를 생성하는 것이다.[18]

생성효소 사이클 개요: (1) ACPS에 의한 FAS 활성화(apo→holo), (2) AT에 의한 아세틸-CoA로의 프라이밍, (3) ACP에서 KS 활성 부위로의 아세틸기 전달, (4) MPT에 의한 말로일-CoA를 이용한 ACP의 트랜스아실화, (5) 탈카복실화 및 (6) 아실기의 카보닐 탄소에 대한 에놀레이트의 친핵성 공격에 의한 KS에서의 클라이젠 축합 반응, (7) KR에 의한 NADH를 이용한 케토기의 알코올 작용기로의 환원, (8) DH에 의한 알코올의 α,β-불포화 아실기로의 탈수, (9) α,β-불포화 카보닐기의 포화 아실기로의 환원 및 최종적으로 (10) 사이클이 계속되는 KS 활성 부위로의 ACP에서 아실기의 전달. (11) MPT에 의해 지방산 아실기가 CoA로 전달되어 종료된다.


'''활성화'''

효모 지방산 생성효소(FAS)의 활성화는 알파 소단위체에서 일어나는데, 홀로-(아실-운반 단백질) 합성효소 (ACPS) 도메인이 이 반응을 수행한다.[1] ACPS는 CoA의 4'-포스포판테테인 보조기를 알파 소단위체의 N-말단에 위치한 아실 운반체 단백질 (ACP) 도메인에 부착시킨다.[1] ACP는 효소 복합체의 유일한 "이동성" 도메인으로, 효소의 모든 촉매 중심, 특히 알파 및 베타 소단위체에서 중간 기질을 이동시킨다.[1]

'''프라이밍'''

지방산 합성을 시작하는 프라이밍(priming)은 β 서브유닛에서 수행되며, 아세틸전이효소(AT, 세균의 (아실-운반 단백질) S-아세틸전이효소와 동일) 도메인에 의해 촉매된다. 아세틸전이효소는 아세틸-CoA로부터 아세테이트 그룹을 활성화 동안 부착된 ACP의 4'-포스포판테테인 보조 그룹의 SH 그룹으로 전달한다.[1]

'''신장'''

지방산 아실-CoA 생성효소의 연장 반응에는 아세틸 단위와 말로닐-ACP의 축합, 케토아실-ACP 환원효소에 의한 환원, 탈수, 에노일-ACP 환원효소에 의한 환원 과정이 포함된다.[1] 이러한 과정은 α 및 β 서브유닛을 포함하는 조정된 시스템에서 발생한다.[1]

ACP는 먼저 부착되었던 아세테이트 그룹을 α 서브유닛의 케토아실 합성효소 (KS) 도메인으로 전달하고, β 서브유닛으로 이동하여 말로닐 트랜스아실라제 (MPT) 도메인에서 말로닐-CoA의 말로닐에 결합한다. 말로닐-ACP는 KS 도메인으로 이동하여 말론산 그룹을 전달하고, 아실 그룹과 축합되어 3-케토아실 중간체(β-케토부티릴-ACP)를 형성하며, 이 과정에서 이산화 탄소를 방출한다.[1][9]

α 서브유닛의 케토아실 환원효소 (KR) 도메인은 NADPH 의존적으로 케토부티릴-ACP를 β-하이드록시아실-ACP로 환원시킨다.[1] β-하이드록시아실-ACP는 β 서브유닛의 3-하이드록시아실 ACP 탈수효소 (DH) 도메인에서 탈수되고, 에노일 환원효소 (ER) 도메인에서 환원되어 포화된 아실-ACP 사슬을 형성한다. ACP는 기질을 α 서브유닛의 KS 도메인으로 다시 가져와 추가적인 연장 주기를 거친다. 연장 주기는 종종 종료되기 전에 3번 더 반복된다.[1] ACP는 α 및 β 서브유닛의 촉매 도메인 사이에서 반응 중간체를 셔틀하는 역할을 수행하여 지방산 합성에 필수적이다.[10]

'''종결'''

지방산 사슬이 연장 주기를 거쳐 16개 또는 18개의 탄소 원자에 도달하면 종료가 발생한다. 최종 연장 과정에서, 여전히 ACP에 결합된 지방산 생성물은 KS 도메인으로 다시 이동하는 대신, ER 도메인에서 MPT 도메인으로 이동한다. 여기서 CoA가 지방산에 부착되고, 생성된 긴 사슬 지방 아실-CoA는 세포질로 방출된다.[1]

5. 1. 활성화

지방산 아실-CoA 생성효소는 다음의 반응을 촉매한다.[18]

: 아세틸-CoA + n 말로닐-CoA + 4n NADPH + 4n H+ ⇄ 긴사슬 아실-CoA + n CoA + n CO2 + 4n NADP+

지방산 아실-CoA 생성효소의 4가지 기질은 아세틸-CoA, 말로닐-CoA, NADPH, H+이며, 4가지 생성물은 아실-CoA, CoA, CO2, NADP+이다.[18]

보다 구체적으로 지방산 아실-CoA 생성효소의 촉매 메커니즘은 1개의 아세틸-CoA와 7개의 말로닐-CoA 분자를 소비하여 팔미토일-CoA를 생성하는 것이다.[18] 효모 지방산 생성효소(FAS)의 활성화는 알파 소단위체에서 일어나는데, 홀로-(아실-운반 단백질) 합성효소 (ACPS) 도메인이 이 반응을 수행한다.[1] ACPS는 CoA의 4'-포스포판테테인 보조기를 알파 소단위체의 N-말단에 위치한 아실 운반체 단백질 (ACP) 도메인에 부착시킨다.[1] ACP는 효소 복합체의 유일한 "이동성" 도메인으로, 효소의 모든 촉매 중심, 특히 알파 및 베타 소단위체에서 중간 기질을 이동시킨다.[1]

5. 2. 프라이밍

지방산 아실-CoA 생성효소는 다음의 반응을 촉매한다.[18]

: 아세틸-CoA + n 말로닐-CoA + 4n NADPH + 4n H+ ⇄ 긴사슬 아실-CoA + n CoA + n CO2 + 4n NADP+

지방산 아실-CoA 생성효소의 4가지 기질은 아세틸-CoA, 말로닐-CoA, NADPH, H+이며, 4가지 생성물은 아실-CoA, CoA, CO2, NADP+이다.

보다 구체적으로 지방산 아실-CoA 생성효소의 촉매 메커니즘은 1개의 아세틸-CoA와 7개의 말로닐-CoA 분자를 소비하여 팔미토일-CoA를 생성하는 것이다. 지방산 합성을 시작하는 프라이밍(priming)은 β 서브유닛에서 수행되며, 아세틸전이효소(AT, 세균의 (아실-운반 단백질) S-아세틸전이효소와 동일) 도메인에 의해 촉매된다. 아세틸전이효소는 아세틸-CoA로부터 아세테이트 그룹을 활성화 동안 부착된 ACP의 4'-포스포판테테인 보조 그룹의 SH 그룹으로 전달한다.[1]

5. 3. 신장

지방산 아실-CoA 생성효소는 다음과 같은 반응을 촉매한다.

: 아세틸-CoA + n 말로닐-CoA + 4n NADPH + 4n H+ ⇄ 긴사슬 아실-CoA + n CoA + n CO2 + 4n NADP+

지방산 아실-CoA 생성효소의 4가지 기질은 아세틸-CoA, 말로닐-CoA, NADPH, H+이며, 4가지 생성물은 아실-CoA, CoA, CO2, NADP+이다. 보다 구체적으로 지방산 아실-CoA 생성효소의 촉매 메커니즘은 1개의 아세틸-CoA와 7개의 말로닐-CoA 분자를 소비하여 팔미토일-CoA를 생성하는 것이다.[18]

지방산 아실-CoA 생성효소의 연장 반응에는 아세틸 단위와 말로닐-ACP의 축합, 케토아실-ACP 환원효소에 의한 환원, 탈수, 에노일-ACP 환원효소에 의한 환원 과정이 포함된다.[1] 이러한 과정은 α 및 β 서브유닛을 포함하는 조정된 시스템에서 발생한다.[1]

ACP는 먼저 부착되었던 아세테이트 그룹을 α 서브유닛의 케토아실 합성효소 (KS) 도메인으로 전달하고, β 서브유닛으로 이동하여 말로닐 트랜스아실라제 (MPT) 도메인에서 말로닐-CoA의 말로닐에 결합한다. 말로닐-ACP는 KS 도메인으로 이동하여 말론산 그룹을 전달하고, 아실 그룹과 축합되어 3-케토아실 중간체(β-케토부티릴-ACP)를 형성하며, 이 과정에서 이산화 탄소를 방출한다.[1][9]

α 서브유닛의 케토아실 환원효소 (KR) 도메인은 NADPH 의존적으로 케토부티릴-ACP를 β-하이드록시아실-ACP로 환원시킨다.[1] β-하이드록시아실-ACP는 β 서브유닛의 3-하이드록시아실 ACP 탈수효소 (DH) 도메인에서 탈수되고, 에노일 환원효소 (ER) 도메인에서 환원되어 포화된 아실-ACP 사슬을 형성한다. ACP는 기질을 α 서브유닛의 KS 도메인으로 다시 가져와 추가적인 연장 주기를 거친다. 연장 주기는 종종 종료되기 전에 3번 더 반복된다.[1] ACP는 α 및 β 서브유닛의 촉매 도메인 사이에서 반응 중간체를 셔틀하는 역할을 수행하여 지방산 합성에 필수적이다.[10]

5. 4. 종결

지방산 아실-CoA 생성효소는 다음의 반응을 촉매한다.[18]

: 아세틸-CoA + n 말로닐-CoA + 4n NADPH + 4n H+ ⇄ 긴사슬 아실-CoA + n CoA + n CO2 + 4n NADP+

지방산 아실-CoA 생성효소의 4가지 기질은 아세틸-CoA, 말로닐-CoA, NADPH, H+이며, 4가지 생성물은 아실-CoA, CoA, CO2, NADP+이다.[18]

지방산 사슬이 연장 주기를 거쳐 16개 또는 18개의 탄소 원자에 도달하면 종료가 발생한다. 최종 연장 과정에서, 여전히 ACP에 결합된 지방산 생성물은 KS 도메인으로 다시 이동하는 대신, ER 도메인에서 MPT 도메인으로 이동한다. 여기서 CoA가 지방산에 부착되고, 생성된 긴 사슬 지방 아실-CoA는 세포질로 방출된다.[1]

6. 응용

지방산은 세포의 핵심 구성 요소이기 때문에 지방산 합성을 조절하거나 억제하는 것은 세포 기능에 심각한 결과를 초래한다.[1] 지방산 합성 경로가 제대로 작동하지 않으면 암과 비만을 초래할 수 있다. 그러나 지방산 합성의 중요성으로 인해 지방산 합성 경로는 항암제 및 항생제 약물의 탐색 및 연구의 잠재적 표적이 된다.[1] 사람의 경우 지방산 합성효소가 암세포에서 과도하게 발현되는 것으로 밝혀졌다. 따라서 이전에는 에너지 생산과만 연관되었던 FAS는 이제 공격적인 종양 성장 및 생존과 연관되어 있다.[11] 또한 연구에 따르면 사람의 지방산 합성효소는 전립선암 세포에서 과도하게 발현된다.[12]

참조

[1] 논문 Structural Insights of Yeast Fatty Acid Synthase http://www.rcsb.org/[...] PDB
[2] 논문 Direct structural insight into the substrate-shuttling mechanism of yeast fatty acid synthase by electron cryomicroscopy 2010-05
[3] 논문 Yeast fatty acid synthase: structure to function relationship 1985-11
[4] 논문 The yeast fatty acid synthase. Pathway for transfer of the acetyl group from coenzyme A to the Cys-SH of the condensation site 1990-10
[5] 논문 Primary structure of the multifunctional alpha subunit protein of yeast fatty acid synthase derived from FAS2 gene sequence 1988-09
[6] 웹사이트 A First Look at Yeast Fatty Acid Synthase http://www-als.lbl.g[...] Lawrence Berkeley National Laboratory, U.S. Department of Energy
[7] 논문 The crystal structure of yeast fatty acid synthase, a cellular machine with eight active sites working together 2007-04
[8] 웹사이트 MetaCyc fatty acids biosynthesis (yeast) http://www.biocyc.or[...] SRI International
[9] 논문 Fatty Acid Synthesis and Its Regulation
[10] 논문 Structural basis for substrate delivery by acyl carrier protein in the yeast fatty acid synthase 2007-04
[11] 논문 Fatty-acid synthase and human cancer: new perspectives on its role in tumor biology 2000-03
[12] 논문 Fatty acid synthase: A metabolic oncogene in prostate cancer 2004-01
[13] 논문 Structural Insights of Yeast Fatty Acid Synthase http://www.rcsb.org/[...] PDB
[14] 논문 Direct structural insight into the substrate-shuttling mechanism of yeast fatty acid synthase by electron cryomicroscopy 2010-05
[15] 논문 Yeast fatty acid synthase: structure to function relationship 1985-11
[16] 논문 The yeast fatty acid synthase. Pathway for transfer of the acetyl group from coenzyme A to the Cys-SH of the condensation site 1990-10
[17] 논문 Primary structure of the multifunctional alpha subunit protein of yeast fatty acid synthase derived from FAS2 gene sequence 1988-09
[18] 웹인용 A First Look at Yeast Fatty Acid Synthase http://www-als.lbl.g[...] Lawrence Berkeley National Laboratory, U.S. Department of Energy


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