칼시토닌

3. 기능

칼시토닌은 칼슘 (Ca²⁺) 대사에 관여하며, 여러 면에서 부갑상선 호르몬 (PTH)과 비타민 D에 반대 작용을 한다.^[8][9][10]

칼시토닌은 주로 파골세포를 억제하여 혈중 칼슘과 인 수치를 낮춘다.^[12] 뼈에서 파골세포의 활동을 억제하여 뼈를 분해하고,^[8] 신장 세뇨관 세포에서 Ca²⁺와 인산염의 재흡수를 억제하여 소변으로 배출되도록 한다.^[9][10] 칼시토닌의 높은 농도는 신장 세뇨관을 통해 칼슘과 인산염의 배설을 증가시킬 수 있으며,^[11] 이는 현저한 저칼슘혈증을 유발할 수 있다. 그러나 신장이 칼시토닌에 저항하게 되므로 단기적인 효과이며, 인간에게는 생리학적으로 중요하지 않은 부차적인 효과이다.^[12]

칼시토닌은 골격을 보호하는 작용을 통해 임신과 수유와 같이 칼슘 동원 기간 동안 골격으로부터 칼슘 손실을 방지한다. 보호 기전에는 골 흡수의 직접적인 억제와 뇌하수체에서 프로락틴의 방출을 억제하는 간접적인 효과가 포함된다. 프로락틴이 골 흡수를 촉진하는 PTH 관련 펩타이드의 방출을 유도하지만, 아직 연구 중이다.^[13][14][15]

Ca²⁺의 흡수로 인한 식후 고칼슘혈증을 예방하고, 쥐와 원숭이의 음식 섭취를 억제하며, 식욕 조절과 관련된 중추 신경계 작용을 할 수 있다.

조골세포는 칼시토닌 수용체를 가지고 있지 않으므로 칼시토닌 수치에 직접적인 영향을 받지 않는다. 그러나 뼈 흡수와 뼈 형성은 연관된 과정이므로, 결국 칼시토닌의 파골세포 활성 억제는 조골세포 활성을 증가시킨다(간접적인 효과).^[12]

인간의 경우, 갑상선의 C세포 외에도 생성되므로, 갑상선 절제술 이후에도 혈액에서 검출될 수 있다.

반감기가 짧아 고칼시토닌 상태가 지속되기 어렵다. 혈중 칼시토닌 수치가 높은 경우에는 갑상선 수질암을 의심해야 한다^[39].

칼시토닌은 혈중 칼슘 농도 상승에 의해 분비가 촉진되고, 칼슘 농도가 감소하면 분비가 억제된다. 칼시토닌은 파골세포에 존재하는 칼시토닌 수용체(영:Calcitonin receptor)에 작용하여 뼈에서 칼슘 방출을 억제하고, 뼈에 칼슘과 인산의 침착을 촉진한다. 소변으로 칼슘과 인산 배설을 촉진하는 작용도 한다. 또한 장기적으로는 새로운 파골세포 형성을 억제하여 뼈 형성 작용을 상대적으로 증가시킨다. 신장에 대해서는 약리적 용량에서는 신장의 칼슘 배설을 증가시키지만, 생리적 용량에서는 신장의 칼슘 배설을 감소시킨다. 생체 내에서 칼시토닌과 길항 작용을 하는 물질은 부갑상선에서 분비되는 파라토르몬(PTH)이다. 칼시토닌은 가스트린, 콜레시스토키닌, 도파민, 에스트로겐에 의해 분비가 촉진된다.

4. 칼시토닌 수용체

5. 임상적 의의

칼시토닌 분석은 결절성 갑상선 질환 환자를 식별하는 데 사용되며, 특히 갑상선의 수질 갑상선암(MTC)의 조기 진단에 도움이 된다.^[19][20] 수질 갑상선암의 예후는 조기 발견 및 치료에 달려있다. 칼시토닌은 분자 생물학에 큰 영향을 미쳤는데, 칼시토닌을 암호화하는 유전자가 포유류 세포에서 대체 스플라이싱되는 것으로 발견된 최초의 유전자였기 때문이다.

6. 약리 작용

칼시토닌은 50년 이상 대사성 골 질환에 임상적으로 사용되어 왔다.^[38] 연어 칼시토닌은 폐경기 골다공증^[21], 고칼슘혈증^[22], 뼈 전이^[23], 파제트병^[24], 환지통^[25] 치료에 사용되며, 척추관 협착증의 비수술적 치료법으로 연구되었다.^[26]

영국 전자 의약품 요약집(Electronic Medicines Compendium)에 따르면,^[27] 연어 칼시토닌은 빠르게 흡수 및 제거되며, 투여 후 1시간 이내에 최고 혈장 농도에 도달한다. 동물 연구에서 칼시토닌은 비경구 투여 후 주로 신장에서 단백질 분해를 통해 대사되며, 대사 산물은 칼시토닌의 특정 생물학적 활성을 나타내지 않는다. 사람의 피하 및 근육 주사 후 생체 이용률은 높으며 두 투여 경로(각각 71% 및 66%)에서 유사하다. 칼시토닌은 짧은 흡수 및 제거 반감기를 가지며 각각 10~15분 및 50~80분이다. 연어 칼시토닌은 주로 신장에서 거의 독점적으로 분해되어 약리학적으로 비활성인 분절체를 형성한다. 따라서 말기 신부전 환자는 건강한 대상자보다 대사 제거율이 훨씬 낮지만, 임상적 관련성은 알려져 있지 않다. 혈장 단백질 결합률은 30%에서 40%이다. 칼시토닌 피하 투여량과 최고 혈장 농도 사이에는 관계가 있으며, 칼시토닌 100 IU를 비경구 투여한 후 최고 혈장 농도는 약 200~400 pg/ml 사이에 있다. 더 높은 혈중 농도는 메스꺼움, 구토 및 분비성 설사 발생률 증가와 관련될 수 있다.

실험동물을 대상으로 한 장기 독성, 생식, 돌연변이 유발성 및 발암성 연구에서 연어 칼시토닌은 배아 독성, 기형 유발성 및 돌연변이 유발 가능성이 없는 것으로 나타났다. 합성 연어 칼시토닌을 1년 동안 투여받은 쥐에서 뇌하수체 선종 발생률이 증가했다는 보고가 있지만, 이는 종 특이적 효과로 임상적 관련성이 없는 것으로 간주된다.^[28] 연어 칼시토닌은 태반 장벽을 통과하지 않으며, 칼시토닌을 투여받은 수유 동물에서 젖 분비 억제가 관찰되었다. 칼시토닌은 젖으로 분비된다.

혈중 칼시토닌 수치가 높게 나타나는 경우에는 갑상선 수질암, 다발성 내분비 종양 2A형(MEN-2A), 수질암 이외의 칼시토닌 생성 종양을 의심하여 정밀 검사를 실시한다. 골 파제트병이나 골다공증, 고칼슘혈증에 대한 치료제로, 사람 칼시토닌보다 효과가 더 강한 연어 칼시토닌, 돼지 칼시토닌, 합성 붕장어 칼시토닌(엘카토닌)이 사용되고 있다. 해양에 사는 연어의 칼시토닌의 생리 활성은 사람의 칼시토닌에 비해 약 100배의 효력을 가지고 있다고 알려져 있다.^[40]

7. 제약 생산

칼시토닌은 특히 연어와 같은 어류의 최종새열선(갑상선 유사 분비선)에서 추출되었다.^[27] 연어 칼시토닌은 인간 칼시토닌과 유사하지만 더 활성이 높다.^[27] 현재는 재조합 DNA 기술이나 화학적 펩타이드 합성에 의해 생산된다.^[27] 합성 및 재조합 펩타이드의 약리학적 특성은 질적으로나 양적으로 동일한 것으로 입증되었다.^[27]

8. 구조

칼시토닌은 32개의 아미노산으로 구성된 폴리펩티드 호르몬으로, 분자량은 3454.93 달톤이다. 그 구조는 단일 알파 나선을 포함한다.^[35] 칼시토닌을 코딩하는 유전자의 대체 스플라이싱은 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP)를 생성한다.^[36]

다음은 연어와 인간 칼시토닌의 아미노산 서열이다.^[37]

• 연어:

• 인간:

9. 연구 동향

살 연어 칼시토닌 주사제 및 비강 스프레이 제형 외에도, 현재 펩타이드의 비침습적 경구 제형이 임상 개발 중에 있다.^[38] 혈청 내 이 펩타이드의 짧은 반감기는 혈장 농도를 높이려는 여러 시도를 촉발했다.^[38] 펩타이드는 세포간 경로를 통해 흡수 촉진제 역할을 하는 거대 분자와 복합체를 이루며, 또한 위장관의 가혹한 pH 및 효소 환경으로부터 펩타이드를 보호한다.^[38] 이 복합체 형성은 약하고, 비공유 결합적이며, 가역적이며, 약물은 화학적으로 변형되지 않은 상태로 유지된다.^[38] 장을 통과한 후, 전달 제제는 펩타이드로부터 분리된다.^[38] 광범위하게 연구된 경구 제형 중 하나는 5-CNAC 경구 칼시토닌의 이나트륨 염이다.^[38] 이 새로운 경구 플랫폼은 여러 단계의 임상 시험에서 향상된 약동학적 프로파일, 높은 생체 이용률, 잘 확립된 안전성 및 특히 폐경기 이후 골 손실 치료를 위한 비강 칼시토닌과 유사한 효능을 보여주며 유망한 결과를 나타냈다.^[38]

참조

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