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도파민

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목차

1. 개요

도파민은 1910년 합성된 모노아민 신경전달물질로, 뇌에서 발견된 것은 1957년이다. 도파민은 보상, 행동, 인지, 자발적 운동, 프로락틴 생산 억제, 수면, 감정, 주의집중, 작업 기억, 학습 등 다양한 기능에 관여한다. 뇌에서는 흑질선조체, 중피질변연, 결절누두 경로 등 여러 경로를 통해 작용하며, 흑질의 도파민성 뉴런 손실은 파킨슨병을 유발한다. 또한, 도파민은 보상 및 쾌락, 운동 조절, 인지 기능, 망막 기능에도 관여하며, 중추신경계 외 면역계, 신장, 췌장 등에서도 작용한다. 레보도파는 파킨슨병 치료에 사용되며, 아빌리파이는 조현병 치료에 사용되는 도파민 부분 효능제이다. 도파민은 또한 저혈압, 서맥, 심정지 치료에도 사용되며, 다양한 질병, 증상 및 약물 치료에 활용된다. 식물에서도 발견되며, 멜라닌의 전구체로도 작용한다.

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도파민 - [화학 물질]에 관한 문서
기본 정보
도파민 구조
도파민의 골격식
용액 상태에서 발견되는 도파민 분자의 볼-앤-스틱 모델
용액 상태에서 발견되는 도파민 분자의 볼-앤-스틱 모델. 고체 상태에서 도파민은 쯔비터이온 형태를 취한다.
IUPAC 명칭4-(2-아미노에틸)벤젠-1,2-디올
다른 이름DA
2-(3,4-디하이드록시페닐)에틸아민
3,4-디하이드록시페네틸아민
3-하이드록시티라민
옥시티라민
인트로핀
레비반
프로락틴 억제 인자
프로락틴 억제 호르몬
공급 조직흑색질; 배쪽피개영역; 기타 다수
표적 조직전신
수용체D1, D2, D3, D4, D5, TAAR1
작용제직접: 아포모르핀, 브로모크립틴
간접: 코카인, 암페타민, 메틸페니데이트
길항제신경 이완제, 메토클로프라미드, 돔페리돈
전구체페닐알라닌, 티로신, L-도파
생합성DOPA 탈카르복실화 효소
대사MAO, COMT
CAS 등록번호51-61-6
CAS 보충 등록번호(염산염)
UNIIVTD58H1Z2X
PubChem681
ChemSpider ID661
IUPHAR 리간드940
KEGGC03758
DrugBankDB00988
분자식C8H11NO2
SMILESNCCc1cc(O)c(O)cc1
표준 InChI1S/C8H11NO2/c9-4-3-6-1-2-7(10)8(11)5-6/h1-2,5,10-11H,3-4,9H2
표준 InChIKeyVYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N
분자량153.178 g/mol
녹는점128 ℃ (401 K)
약리학
표적전신
수용체 종류D1
D2
D3
D4
D5
TAAR1
임상적 사용
투여도파민 주입

2. 역사

도파민은 1910년 영국 런던의 웰컴 연구소에서 조지 바거와 제임스 이웬스에 의해 처음 합성되었다.[151] 도파민이라는 이름은 바거-이웬스 합성에서 전구체가 3,4-'''d'''ihydr'''o'''xy'''p'''henyl'''a'''lanine(L-DOPA)인 모노아민이기 때문에 붙여졌다.

1957년 캐서린 몬태규에 의해 처음으로 인간의 뇌에서 확인되었다. 신경전달물질로서의 도파민의 기능은 1958년 스웨덴 국립 심장 연구소의 화학 약리학 연구소에서 아르비드 칼슨과 닐스-오케 힐라르프에 의해 처음 인식되었다.[152] 칼슨은 도파민이 노르에피네프린(노르아드레날린)과 에피네프린(아드레날린)의 전구체일 뿐만 아니라 그 자체로도 신경전달물질임을 밝힌 공로로 2000년 노벨 생리학·의학상을 수상했다.[153]

2007년, 홍합의 접착성 폴리페놀 단백질에 영감을 받은 연구를 통해, 약염기성 pH에서 도파민 용액에 다양한 물질을 넣으면 중합된 도파민 층, 종종 '''폴리도파민'''이라고 불리는 층으로 코팅된다는 사실이 밝혀졌다.[154][155]

3. 구조

도파민 분자는 카테콜 구조(두 개의 수산기 측쇄가 있는 벤젠 고리)와 에틸기 사슬을 통해 부착된 하나의 아민기를 가지고 있다.[12] 이러한 구조로 인해 도파민은 가장 단순한 카테콜아민으로 분류되며, 신경전달물질인 노르에피네프린과 에피네프린도 이 그룹에 속한다.[13] 또한, 벤젠 고리에 아민기가 부착된 구조는 도파민을 수많은 향정신성 약물을 포함하는 치환된 페닐에틸아민 계열의 일원으로 만든다.[14]

대부분의 아민처럼 도파민은 유기 염기의 성질을 띤다.[15] 염기로서 도파민은 일반적으로 산성 환경에서 양성자화된다(산-염기 반응 참고).[15] 이렇게 양성자화된 형태는 물에 잘 녹고 비교적 안정적인 상태를 유지하지만, 산소나 다른 산화제에 노출되면 산화될 수 있다.[15] 반면, 염기성 환경에서는 도파민이 양성자화되지 않은 유리 염기 형태로 존재한다.[15] 이 형태는 물에 덜 녹고 반응성이 더 높다.[15] 이러한 특성 때문에 화학적 또는 제약적 용도로 사용될 때는 양성자화된 형태의 안정성과 물 용해도를 활용하여, 도파민과 염산이 결합하여 생성되는 염인 도파민 염산염 형태로 공급되는 경우가 많다.[15] 건조된 상태의 염산 도파민은 흰색에서 노란색을 띠는 미세한 분말 형태이다.[16]

4. 생화학

도파민은 카테콜아민이자 페네틸아민 계열에 속하는 미량 아민으로, 아미노산인 페닐알라닌에서 유래한다. 도파민의 직접적인 전구체는 L-DOPA이며, 이는 필수 아미노산인 페닐알라닌이나 비필수 아미노산인 티로신으로부터 합성될 수 있다.[19]

도파민은 주로 특정 뉴런과 부신의 수질에서 생합성된다.[28] 주요 생합성 경로는 L-페닐알라닌에서 시작하여 L-티로신, L-DOPA를 거쳐 도파민이 만들어지는 과정이다. 또한, 최근 연구에 따르면 ''p''-티라민을 중간체로 하는 부차적인 경로도 존재하며, ''m''-티라민을 거치는 또 다른 부차 경로도 알려져 있다.[17][18] 도파민은 뇌 기능을 위해 필수적이지만, 음식으로 섭취된 도파민은 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 없으므로 뇌 내부에서 직접 합성되어야 한다.[97]

도파민 자체는 신경전달물질인 노르에피네프린과 에피네프린의 합성에 전구체로 사용되기도 한다.[19] 체내에서 도파민은 MAO, COMT 등 여러 효소에 의해 분해되어 비활성 대사 산물로 전환된다.[20]

4. 1. 합성

도파민은 주로 뉴런과 부신의 수질에 있는 특정 세포 유형에서 생합성된다.[28] 인간에서 카테콜아민과 페네틸아민 계열의 미량 아민은 아미노산 페닐알라닌에서 유래한다.

도파민의 직접적인 전구체인 L-DOPA는 필수 아미노산인 페닐알라닌으로부터 간접적으로, 또는 비필수 아미노산인 티로신으로부터 직접적으로 합성될 수 있다.[19] 이들 아미노산은 대부분의 단백질에 포함되어 있어 음식을 통해 쉽게 섭취할 수 있다. 그러나 도파민 자체는 뇌를 보호하는 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 없으므로[97], 신경전달물질로서 기능하기 위해서는 뇌 내부에서 직접 합성되어야 한다.[97]

주요 생합성 경로는 다음과 같다.

: L-페닐알라닌 → L-티로신 → L-DOPA → 도파민

1. L-페닐알라닌은 효소 페닐알라닌 수산화효소에 의해 L-티로신으로 전환된다. 이 과정에는 분자 산소(O2)와 테트라하이드로바이오프테린이 보조 인자로 필요하다.[19]

2. L-티로신은 효소 티로신 수산화효소에 의해 L-DOPA로 전환된다. 이 반응에는 테트라하이드로바이오프테린, O2, 그리고 철(Fe2+)이 보조 인자로 작용한다.[19]

3. L-DOPA는 효소 방향족 L-아미노산 탈탄산효소(DOPA 탈탄산효소라고도 함)에 의해 도파민으로 전환된다. 이 단계에서는 피리독살 인산이 보조 인자로 필요하다.[19]

또한, 다음과 같은 부차적인 생합성 경로도 존재한다.[17][18]

: L-페닐알라닌 → L-티로신 → ''p''-티라민 → 도파민

: L-페닐알라닌 → ''m''-티로신 → ''m''-티라민 → 도파민

최근 연구에 따르면, CYP2D6 효소가 인간 뇌에서 발현되어 ''p''-티라민을 통해 L-티로신으로부터 도파민을 합성하는 부차적 경로를 촉매할 수 있다.

도파민은 그 자체로 신경전달물질로 사용될 뿐만 아니라, 다른 신경전달물질인 노르에피네프린과 에피네프린 합성의 전구체로도 사용된다.[19] 도파민은 효소 도파민 β-수산화효소에 의해 노르에피네프린으로 전환되며, 이때 O2와 L-아스코르브산이 보조 인자로 작용한다.[19] 노르에피네프린은 다시 효소 페닐에탄올아민 ''N''-메틸전이효소에 의해 에피네프린으로 전환되며, 이때 ''S''-아데노실-L-메티오닌이 보조 인자로 작용한다.[19]

도파민은 1910년 영국 런던의 웰컴 연구소에서 조지 바거와 제임스 이웬스에 의해 처음 합성되었다.[151] 신경전달물질로서 도파민의 기능은 1958년 스웨덴 국립 심장 연구소의 아르비드 칼슨과 닐스-오케 힐라르프에 의해 처음 밝혀졌다.[152] 칼슨은 도파민이 노르에피네프린과 에피네프린의 전구체일 뿐만 아니라 그 자체로도 중요한 신경전달물질임을 증명한 공로로 2000년 노벨 생리학·의학상을 수상했다.[153]

4. 2. 분해

도파민은 주로 MAO, COMT, ALDH와 같은 효소에 의해 비활성 대사 산물로 분해된다.[20] 모노아민 산화 효소에는 두 가지 단백질 이소형인 MAO-A와 MAO-B가 있으며, 둘 다 도파민을 효과적으로 대사할 수 있다.[19] 다른 분해 경로도 존재하지만, 주요 최종 생성물은 알려진 생물학적 활성이 없는 HVA이다.[20] 혈류의 호모바닐산은 신장에서 걸러져 소변으로 배출된다.[20]

도파민이 HVA으로 전환되는 주요 대사 경로는 두 가지가 있다.[21]

뇌의 지역에 따라 도파민 분해 방식에 차이가 있다. 선조체와 대뇌기저핵을 포함한 대부분의 뇌 영역에서는 DAT1을 통해 신경세포로 재흡수된 후 주로 MAO-A와 MAO-B에 의해 DOPAC으로 분해된다. 반면, 전두엽 피질에는 도파민 수송체가 적기 때문에, 도파민은 노르에피네프린 신경세포의 NET를 통해 흡수된 후 COMT에 의해 3-메톡시티라민으로 분해된다. 일반적으로 DAT1을 통한 분해 경로가 NET를 통한 경로보다 빠르다. 예를 들어, 생쥐 실험에서 도파민 농도는 선조체에서는 반감기가 200ms인 반면, 전두엽 피질에서는 2000ms로 사라진다. 효소에 의해 분해되지 않은 도파민은 VMAT2에 의해 연접 소포 안으로 다시 포장되어 재사용될 수 있다.

효소에 의한 분해 외에도, 도파민은 산소와 직접 반응하여 산화되기도 한다. 이 과정에서 퀴논과 다양한 자유 라디칼이 생성된다.[24] 이러한 자동 산화는 제2철 이온과 같은 특정 요인에 의해 촉진될 수 있다. 도파민의 자동 산화로 생성된 퀴논과 자유 라디칼은 신경 독성을 나타내 세포에 해를 끼칠 수 있으며, 이러한 메커니즘이 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환에서 관찰되는 신경세포 사멸에 기여할 수 있다는 증거가 있다.[25]

임상 연구에서 혈장 내 호모바닐산 농도는 뇌의 도파민 활성 수준을 간접적으로 추정하는 데 사용된다. 그러나 혈장 호모바닐산 수치에는 노르에피네프린 대사 과정에서 생성된 양도 포함되어 있어, 도파민 활성만을 정확히 반영하기 어렵게 만든다.[22][23]

5. 기능

도파민은 뇌 안에서 다양한 기능을 수행하는 중요한 신경전달물질이다. 주로 중뇌변연계 경로를 통해 보상과 처벌 과정에 관여하며, 이 외에도 행동과 인지, 자발적인 움직임 조절, 프로락틴 생산 억제, 수면, 감정, 주의집중, 작업 기억, 학습 등 광범위한 영역에 영향을 미친다.[26][27]

도파민은 특히 보상을 예측하고 그 예측이 실제와 얼마나 다른지(보상 예측 오류)를 신호함으로써, 새로운 행동을 학습하고 동기를 유발하는 데 중요한 역할을 한다. 기대하지 않았던 보상이 주어지면 도파민 뉴런이 활성화되고, 기대했던 보상이 주어지지 않으면 억제되는 방식으로 학습을 강화한다.

또한, 도파민은 운동 조절에도 필수적이다. 중뇌의 흑질 등에서 생성되는 도파민이 부족해지면 파킨슨병과 같은 운동 장애가 발생할 수 있다. 반대로 도파민 시스템의 기능 이상은 조현병, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 중독 등 다양한 신경 및 정신 질환과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 음식, 섹스, 약물과 같은 보상 경험은 도파민 분비를 촉진하며, 이는 쾌락 감정 및 강화 효과와 관련되어 해당 행동을 반복하도록 유도하는 데 기여한다.

5. 1. 세포 효과

인간 뇌에서 도파민의 주요 표적[26][27]
계열수용체유전자유형작용 기전
D1-유사 수용체D1DRD1Gs 결합.아데닐산 시클라제 활성화를 통해 세포 내 cAMP 수치 증가.
D5DRD5
D2-유사 수용체D2DRD2Gi 결합.아데닐산 시클라제 억제를 통해 세포 내 cAMP 수치 감소.
D3DRD3
D4DRD4
TAARTAAR1TAAR1Gs 결합.
Gq 결합.		세포 내 cAMP 수치 및 세포 내 칼슘 농도 증가.



도파민은 세포 표면 수용체에 결합하여 활성화함으로써 그 효과를 발휘한다.[28] 인간에서 도파민은 도파민 수용체와 인간 미량 아민 관련 수용체 1 (hTAAR1)에서 높은 결합 친화도를 보인다.[26][27] 포유류에서는 D1에서 D5까지 다섯 가지 하위 유형의 도파민 수용체가 확인되었으며,[28] 이들은 모두 G 단백질 연결 수용체인 대사성 수용체로 기능하며, 복잡한 2차 전달자 시스템을 통해 효과를 나타낸다.[29]

이 수용체들은 D1-유사 수용체(D1, D5)와 D2-유사 수용체(D2, D3, D4) 두 계열로 나눌 수 있다.[28] 신경계 뉴런에 위치한 수용체의 경우, D1-유사 수용체가 활성화되면 최종 효과는 흥분(나트륨 채널 개방) 또는 억제(칼륨 채널 개방)일 수 있다. 반면 D2-유사 수용체가 활성화되면 일반적으로 표적 뉴런을 억제하는 효과를 나타낸다.[29] 따라서 도파민 자체를 흥분성 또는 억제성 신경전달물질로 단정하기는 어렵다. 도파민의 효과는 표적 뉴런 막에 어떤 유형의 수용체가 있는지, 그리고 해당 뉴런이 2차 전달자인 cAMP에 어떻게 반응하는지에 따라 달라진다.[29] 인간 신경계에서는 D1 수용체가 가장 풍부하며, 그 다음으로 D2 수용체가 많고, D3, D4, D5 수용체는 훨씬 적은 수준으로 존재한다.[29]

도파민성 시냅스의 그림. 합성, 대사, 방출 후 처리 과정을 보여준다.
시냅스 내 도파민 처리 과정. 방출 후 도파민은 시냅스 전 종말에서 재흡수되거나 효소에 의해 분해될 수 있다.
TH: 티로신 수산화 효소
DOPA: L-DOPA
DAT: 도파민 수송체
DDC: DOPA 탈카복실화 효소
VMAT: 소포 모노아민 수송체 2
MAO: 모노아민 산화 효소
COMT: 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제
HVA: 호모바닐산


뇌 내에서 도파민은 신경전달물질 및 신경 조절 물질로 작용하며, 다른 모노아민 신경전달물질과 유사한 메커니즘으로 조절된다.[28] 합성 후 도파민은 소포 모노아민 수송체 2(VMAT2)에 의해 연접 소포로 운반되어 저장된다.[30][31] 저장된 도파민은 활동 전위에 의해 유발되는 엑소사이토시스 과정을 통해 시냅스 틈새로 방출된다. 또한, 세포 내 미량 아민 관련 수용체인 TAAR1의 활성에 의해서도 방출될 수 있다.[27] TAAR1은 도파민, 미량 아민, 특정 치환된 암페타민에 대한 고친화성 수용체로, 시냅스 전 세포의 세포막 안쪽에 위치하며,[27] 활성화 시 도파민 재흡수 억제, 유출 유도, 뉴런 발화 억제 등 다양한 방식으로 도파민 신호 전달을 조절한다.[27][103]

시냅스 틈새로 방출된 도파민은 시냅스 후 뉴런의 수상돌기에 있는 도파민 수용체나, 시냅스 전 뉴런의 축삭 종말 막에 있는 자가 수용체(예: D2sh, 시냅스 전 D3 수용체)에 결합하여 활성화시킨다.[28][32] 시냅스 후 뉴런에 활동 전위를 유발한 후, 도파민 분자는 수용체에서 빠르게 분리된다. 이후 도파민 수송체(DAT)를 통해 시냅스 전 세포로 다시 흡수되거나(재흡수),[33] 모노아민 산화 효소(MAO) 등에 의해 분해된다. 재흡수된 도파민 중 일부는 VMAT2에 의해 다시 소포로 포장되어 재사용될 수 있다.[30]

뇌에서 세포 외 도파민 수준은 두 가지 주요 메커니즘, 즉 위상성 전달과 긴장성 전달에 의해 조절된다.[34] 위상성 도파민 방출은 도파민 세포의 활동 전위에 의해 직접적으로 유발되는 일반적인 신경전달물질 방출 방식이다.[34] 반면, 긴장성 도파민 전달은 시냅스 전 활동 전위 없이 소량의 도파민이 지속적으로 방출되는 것을 의미하며, 이는 다른 뉴런의 활성이나 신경전달물질 재흡수 등 다양한 요인에 의해 조절된다.[34]

5. 2. 중추 신경계

뇌 안에서 도파민은 신경전달물질 및 신경 조절 물질로 작용하며, 집행 기능, 운동 조절, 동기 부여, 각성, 강화, 보상과 같은 고차원적인 기능뿐만 아니라 수유, 성적 만족, 메스꺼움과 같은 기본적인 생리 기능 조절에도 중요한 역할을 한다.[28] 도파민은 주로 중뇌의 흑질과 복측 피개 영역에 위치한 도파민성 뉴런에서 생성되어 뇌의 여러 영역으로 보내지며 강력한 영향을 미친다.[37]

도파민은 세포 표면 수용체에 결합하여 그 효과를 나타낸다.[28] 인간에게는 주로 5가지 종류의 도파민 수용체(D1부터 D5까지)가 있으며, 이들은 크게 D1-유사 수용체(D1, D5)와 D2-유사 수용체(D2, D3, D4) 두 계열로 나뉜다.[28][29] D1-유사 수용체가 활성화되면 일반적으로 뉴런을 흥분시키는 효과를 내고, D2-유사 수용체가 활성화되면 억제하는 효과를 내는 경향이 있다.[29] 따라서 도파민 자체의 효과는 특정 뉴런에 어떤 종류의 수용체가 있는지, 그리고 그 뉴런이 도파민 신호에 어떻게 반응하는지에 따라 달라진다.[29]

도파민 시스템의 기능 이상은 파킨슨병, 조현병, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 중독 등 다양한 신경 및 정신 질환과 관련이 있는 것으로 알려져 있다.[38][162]

5. 2. 1. 도파민성 신경 세포군과 경로

도파민을 분비하는 뉴런인 도파민성(en) 뉴런은 주로 중뇌의 복측 피개 영역(VTA), 흑질치밀부(la), 그리고 시상하부의 궁상핵에 세포체를 두는 경우가 많다. 일반적으로 네 개의 주요 경로로 나눈다.

도파민 경로의 라벨이 지정된 선형 그림이 인간 두뇌 그림에 겹쳐져 있다.
주요 도파민 경로. 보상 경로의 일부로서, 도파민은 복측 피개 영역(VTA) 내에 위치한 신경 세포체에서 생성되어 측좌핵과 전전두피질에서 방출된다. 도파민의 운동 기능은 흑질에 있는 세포체가 등쪽 선조체로 도파민을 생성하고 방출하는 별도의 경로와 연결되어 있다.


뇌 내에서 도파민은 집행 기능, 운동 조절, 동기 부여, 각성, 강화, 보상뿐만 아니라 수유, 성적 만족, 메스꺼움과 같은 낮은 수준의 기능에서도 중요한 역할을 한다. 도파민성 신경 세포군과 경로는 신경 조절을 하는 도파민 시스템을 구성한다.

도파민성 뉴런(도파민 생성 신경 세포)은 그 수가 비교적 적으며(인간 뇌에 총 약 40만 개)[35], 그들의 체세포는 비교적 작은 뇌 영역에 군집되어 있다.[37] 그러나 그들의 축삭은 다른 많은 뇌 영역으로 투사되며, 표적에 강력한 영향을 미친다.[37] 이러한 도파민성 신경 세포군은 1964년 애니카 달스트롬과 셸 푹스에 의해 처음으로 지도화되었으며, 그들은 "A"로 시작하는 문자를 할당했다("아민성"의 약자).[36] 그들의 체계에서 A1~A7 영역은 노르에피네프린 신경전달물질을 포함하는 반면, A8~A14 영역은 도파민을 포함한다. 그들이 식별한 도파민성 영역은 흑질(A8 및 A9), 복측 피개 영역(A10), 후 시상하부(A11), 궁상핵(A12), 불확실대 (A13) 및 주변실질핵(A14)이다.[36]

흑질은 기저핵의 구성 요소인 작은 중뇌 영역이다. 이 영역은 망상부라고 불리는 입력 영역과 치밀부라고 불리는 출력 영역의 두 부분으로 나뉜다. 도파민성 뉴런은 주로 치밀부(세포군 A8)와 그 근처(군 A9)에서 발견된다.[37] 인간의 경우, 흑질 치밀부에서 등쪽 선조체로의 도파민성 뉴런 투사, 즉 ''흑질선조체 경로''는 운동 기능 조절과 새로운 운동 기술 학습에 중요한 역할을 한다.[39] 이러한 뉴런은 특히 손상에 취약하며, 다수의 뉴런이 사망하면 그 결과는 파킨슨 증후군이 된다.[38]

복측 피개 영역(VTA)은 또 다른 중뇌 영역이다. VTA 도파민성 뉴런의 가장 두드러진 그룹은 중피질 경로를 통해 전전두피질로 투사되며, 또 다른 작은 그룹은 중변연 경로를 통해 측좌핵으로 투사된다. 이 두 경로는 함께 ''중피질변연 투사''라고 통칭된다.[37][39] VTA는 또한 편도체, 대상회, 해마, 후각 망울로 도파민성 투사를 보낸다.[37][39] 중피질변연 뉴런은 보상 및 동기 부여의 다른 측면에서 중심적인 역할을 한다.[39] 축적된 문헌에 따르면, 도파민은 또한 여러 뇌 영역에 미치는 영향을 통해 혐오 학습에서도 중요한 역할을 한다.[40][41][42]

후 시상하부(A11)는 척수로 투사되는 도파민 뉴런을 가지고 있지만, 그 기능은 잘 확립되어 있지 않다.[43] 이 영역의 병변이 사람들이 신체의 일부, 특히 다리를 끊임없이 움직여야 하는 압도적인 강박으로 인해 수면 장애를 겪는 상태인 하지불안 증후군에서 역할을 한다는 증거가 있다.[43]

시상하부의 궁상핵(A12)과 주변실질핵(A14)에는 중요한 투사인 ''결절누두 경로''를 형성하는 도파민 뉴런이 있으며, 이는 뇌하수체로 이동하여 호르몬 프로락틴의 분비에 영향을 미친다.[44] 도파민은 전뇌하수체에서 프로락틴의 분비를 억제하는 주요 신경내분비 억제제이다.[44] 궁상핵의 뉴런에 의해 생성된 도파민은 뇌하수체 문맥계로 분비되어 뇌하수체에 공급된다.[44] 도파민이 없는 상태에서 프로락틴을 생성하는 프로락틴 세포는 프로락틴을 지속적으로 분비하며, 도파민은 이러한 분비를 억제한다.[44]

궁상핵과 주변실질핵 사이에 있는 불확실대(A13)는 시상하부의 여러 영역으로 투사되며, 사춘기 이후 남성 생식 시스템 및 여성 생식 시스템의 발달을 활성화하는 데 필요한 생식샘자극 호르몬 방출 호르몬의 조절에 참여한다.[44]

추가적인 도파민 분비 뉴런 그룹이 눈의 망막에서 발견된다.[45] 이 뉴런은 망막 무축삭 세포이며, 축삭이 없다는 것을 의미한다.[45] 그들은 세포외 기질로 도파민을 방출하며, 낮 동안에만 활성화되고 밤에는 침묵한다.[45] 이 망막 도파민은 원추 세포의 활성을 증가시키는 동시에 간상 세포를 억제하여 어두운 조명 조건에서는 감도가 감소하지만 밝은 조명 조건에서는 색상과 대비에 대한 감도를 높이는 결과를 가져온다.[45]

5. 2. 2. 기저핵

상단에는 인간 뇌의 측면도 선 그림이 있으며, 중앙 근처에 색상이 있는 기저핵 구조를 보여주는 단면도가 묘사되어 있습니다. 하단에는 기저핵 구조의 확대된 선 그림이 있으며, 각 구조의 윤곽과 연결 경로에 대한 넓은 화살표가 표시되어 있습니다.
기저핵의 주요 회로. 흑색질에서 선조체로 이어지는 도파민성 경로는 밝은 파란색으로 표시되어 있다.


척추동물 뇌에서 도파민의 주요 공급원 중 하나는 중뇌에 위치한 흑색질과 복측 피개부(Ventral Tegmental Area, VTA)이다.[37] 이 두 구조는 기능적으로 밀접하게 연관되어 있으며,[37] 기저핵의 가장 큰 부분인 선조체로 도파민을 보낸다.[46] 구체적으로 흑색질은 배쪽 선조체로, 복측 피개부는 복측 선조체로 도파민성 신경 경로를 투사한다.[37]

기저핵은 행동 선택에 핵심적인 역할을 하는 것으로 널리 받아들여지고 있다.[47] 여러 행동이 가능한 상황에서 어떤 행동을 실행할지 결정하는 일종의 의사 결정 시스템으로 기능하는 것이다.[48] 기저핵은 특정 행동을 선택함과 동시에 경쟁하는 다른 행동들을 억제하는 방식으로 작동하며,[48] 행동의 시작을 결정하지만, 그 행동이 구체적으로 어떻게 수행될지에 대한 세부 사항까지 관여하지는 않는다.[48]

기저핵 내에서도 구획에 따라 역할이 나뉜다. 복측 구획(복측 선조체, 복측 피개부 포함)은 유기체 전체 수준의 큰 행동을 선택하고,[48] 배쪽 구획(배쪽 선조체, 흑색질 포함)은 특정 행동 패턴을 구현하기 위한 근육과 움직임을 선택하는 더 낮은 수준의 역할을 담당한다.[49]

도파민은 기저핵의 행동 선택 과정에 최소 두 가지 중요한 방식으로 기여한다.

첫째, 도파민은 행동을 시작하기 위한 일종의 "역치"를 설정한다.[47] 도파민 수치가 높으면 더 약한 자극에도 행동이 쉽게 유발되어 운동 활동 수준이 높아지고 충동적인 행동으로 이어질 수 있다.[47] 반대로 도파민 수치가 낮으면 무기력해지고 반응이 둔해진다.[47] 예를 들어, 파킨슨병 환자는 흑색질 회로의 도파민 부족으로 평소에는 움직임 시작에 어려움을 겪지만, 강한 위협 상황에서는 정상인처럼 빠르게 반응할 수 있다.[94] 반대로, 코카인이나 암페타민과 같이 도파민 분비를 늘리는 약물은 활동 수준을 비정상적으로 높여 정신운동성 초조나 상동적인 움직임을 유발하기도 한다.[50]

둘째, 도파민은 "학습" 신호로 작용한다.[47] 특정 행동 후에 도파민 활동이 증가하면, 기저핵 회로가 변화하여 미래에 비슷한 상황에서 동일한 행동을 더 쉽게 하도록 만든다.[47] 이는 일종의 조작적 조건화 과정으로, 도파민이 보상 신호 역할을 하는 것이다.[48]

기저핵의 도파민 시스템 이상은 여러 신경 및 정신 질환과 관련이 있다. 조현병의 양성 증상(환각, 망상 등)은 기저핵이나 중뇌변연계 경로 뉴런의 도파민 과잉 활동과 관련이 있다는 가설이 있으며, 이를 바탕으로 한 약물 치료가 일정한 성과를 거두고 있다. 그러나 이 가설은 조현병의 음성 증상에는 효과가 없고 근본적인 원인을 설명하는 데는 한계가 있다. 반면, 파킨슨병은 흑질선조체 경로의 도파민 신경세포 감소로 인해 근강직, 떨림, 무동(운동 시작 및 유지의 어려움) 등의 운동 증상이 나타난다. 또한 항정신병약 등 도파민 차단제의 부작용으로 파킨슨 증후군이 발생할 수도 있다.

5. 2. 3. 보상

보상 시스템에서 '''보상'''이란 식욕 행동(접근 행동)과 소비 행동을 유발하는 자극의 매력적이고 동기 부여적인 속성을 의미한다.[55] 보상 자극이란 생명체가 접근하여 소비하도록 유도하는 자극을 말한다.[55] 보상의 주요 기능에는 쾌락, 학습(예: 고전적 조건화, 조작적 조건화), 그리고 접근 행동 유발이 있다.[55] 쾌락은 보상을 정의하는 한 요소이지만,[55] 모든 즐거운 자극이 보상적인 반면, 돈과 같은 외적 보상처럼 모든 보상적인 자극이 직접적인 쾌락을 동반하는 것은 아니다.[55][51] 보상 자극의 동기 부여적 측면, 즉 '바람(desire)'은 접근 행동으로 나타나며, 내적 보상에서 오는 쾌락은 그것을 얻은 후 소비하는 과정에서 경험된다.[55] 이러한 '원함(wanting)' 또는 욕구(흔히 '추구(seeking)'[52])와 '좋아함(liking)' 또는 쾌락(소비 행동)을 구분하는 신경 심리학적 모델이 인센티브 현저성 모델이다.[55][56][53] 인간의 중독에서는 약물에 대한 갈망('원함')은 증가하지만, 약물 내성으로 인해 약물 소비에서 얻는 쾌락('좋아함')은 감소하면서 이 두 요소가 분리되는 현상이 나타난다.[56]

뇌 안에서 도파민은 부분적으로 전반적인 보상 신호 역할을 한다. 보상 자극에 대한 초기 도파민 반응은 보상의 현저성, 가치, 그리고 맥락에 대한 정보를 담고 있다.[55] 보상 관련 학습 과정에서 도파민은 보상 예측 오류(reward prediction error) 신호로도 기능하는데, 이는 보상의 실제 가치가 예상과 얼마나 다른지를 나타내는 신호이다.[55] 몬터규(Montague), 다얀(Dayan), 세즈노스키(Sejnowski)가 제안한 이 가설에 따르면,[54] 예상된 보상은 특정 도파민 세포에서 추가적인 위상성 도파민 반응을 일으키지 않지만, 예상치 못했거나 예상보다 큰 보상은 시냅스 내 도파민 농도를 단기적으로 증가시킨다. 반대로, 기대했던 보상이 주어지지 않으면 도파민 방출이 평소 수준 이하로 떨어진다.[55] 이 '예측 오류' 가설은 시간 차 학습(Temporal Difference learning)이라는 영향력 있는 계산 학습 모델이 예측 오류 신호를 중요하게 사용하기 때문에 계산 신경과학 분야에서 특히 주목받았으며,[55] 이론과 실험 데이터의 결합은 기계 학습 연구자와 신경과학자 간의 생산적인 교류를 촉진했다.[55]

뇌의 도파민성 보상 관련 구조 개요


동물의 뇌를 미세 전극으로 기록한 연구 결과, 복측 피개 영역(VTA)과 흑질의 도파민 뉴런들이 다양한 종류의 보상적 사건에 의해 강력하게 활성화된다는 것이 밝혀졌다.[55] VTA와 흑질에 있는 이러한 보상 반응성 도파민 뉴런들은 보상과 관련된 인지 과정에 매우 중요하며, 뇌의 보상 시스템에서 핵심적인 역할을 수행한다.[56][57][58] 도파민의 기능은 VTA와 흑질에서 뻗어 나가는 각각의 축삭 투사 경로마다 다르다.[56] 중뇌변연계 경로는 VTA에서 시작하여 변연계(편도체, 측좌핵, 해마체)와 대뇌 피질로 이어지며, 보상과 강화 기능에 필수적인 역할을 하는 것으로 여겨진다. 특히 도파민 D2 수용체와 관련이 깊다. 구체적으로, VTA에서 선조체 껍질(nucleus accumbens shell)로 가는 경로는 보상 자극과 관련된 단서 반응성에 인센티브 현저성('원함')을 부여하고, VTA에서 전전두피질로 가는 경로는 인센티브 현저성에 따라 여러 목표들의 가치를 갱신한다. VTA에서 편도체 및 해마체로 가는 경로는 보상 관련 기억의 통합을 조절하며, VTA에서 선조체 핵심(nucleus accumbens core) 및 흑질에서 배쪽 선조체로 가는 경로는 보상 자극을 획득하는 데 도움이 되는 운동 반응 학습에 관여한다.[56][59] VTA 도파민 투사 중 일부 활동은 보상 예측과 관련된 것으로 보인다.[56][59]

도파민은 음식, 섹스, 약물과 같은 자연적 보상이나 인위적 자극에 의해 분비되며, 특히 측좌핵과 전전두피질에서 이러한 반응이 두드러진다. 코카인, 니코틴, 암페타민과 같은 약물들은 직접적 또는 간접적으로 중뇌변연계 보상 경로의 도파민 수치를 증가시켜 중독을 유발할 수 있다. 최근 연구에서는 공격적인 행동 또한 도파민 분비를 자극할 수 있다는 결과가 나왔다.

자연적으로 우리는 보상을 최대화하기 위해 특정 행동을 반복하도록 학습하는데, 도파민은 이러한 새로운 행동을 습득하는 데 중요한 역할을 하는 뇌 영역에 강화 신호를 제공하는 것으로 생각된다. 반면, 곤충의 보상 시스템에서는 도파민 대신 노르에피네프린의 상동체로 추정되는 옥토파민이 주로 사용되며, 곤충에서 도파민은 오히려 처벌 신호로 작용하거나 기억 형성에 필수적인 역할을 한다.

뇌 내에서 도파민은 신경전달물질 및 신경 조절 물질로 작용하며, 다른 모노아민 신경전달물질과 유사한 메커니즘으로 조절된다.[28] 합성된 도파민은 VMAT2라는 용질 수송체에 의해 시냅스 소포나 대형 밀집 핵 소포 안으로 운반되어 저장된다.[30][31] 저장된 도파민은 주로 활동 전위에 의해 유발되는 엑소사이토시스 과정을 통해 시냅스 틈새로 방출되지만, 세포 내 TAAR1의 활성화에 의해서도 방출될 수 있다.[27] TAAR1은 도파민, 미량 아민, 특정 치환된 암페타민에 높은 친화도를 가지며, 시냅스 전 세포막 안쪽에 위치한다.[27] 이 수용체가 활성화되면 도파민 재흡수를 억제하고 유출을 유도하며, 다양한 기전을 통해 뉴런의 발화를 억제함으로써 도파민 신호 전달을 조절한다.[27][103]

시냅스 틈새로 방출된 도파민은 도파민 수용체에 결합하여 활성화시킨다.[32] 이 수용체는 시냅스 후 뉴런의 수상돌기에 있는 시냅스 후 수용체일 수도 있고, 시냅스 전 뉴런의 축삭 종말 막에 있는 시냅스 전 자가 수용체(예: D2sh 및 시냅스 전 D3 수용체)일 수도 있다.[28][32] 시냅스 후 뉴런이 활동 전위를 발생시킨 후, 도파민 분자는 수용체에서 빠르게 분리된다. 이후 도파민 수송체나 원형질막 모노아민 수송체에 의해 시냅스 전 세포로 다시 흡수(재흡수)된다.[33] 세포질로 돌아온 도파민은 모노아민 산화 효소(MAO)에 의해 분해되거나, VMAT2에 의해 다시 소포에 포장되어 다음 방출을 위해 재사용될 수 있다.[30]

뇌에서 세포 외부의 도파민 농도는 두 가지 주요 방식, 즉 위상성(phasic) 전달과 긴장성(tonic) 전달에 의해 조절된다.[34] 위상성 도파민 방출은 대부분의 신경전달물질 방출처럼 도파민을 함유한 세포의 활동 전위에 의해 직접적으로 유발된다.[34] 반면, 긴장성 도파민 전달은 시냅스 전 활동 전위 없이 소량의 도파민이 방출되는 것을 의미하며,[34] 이는 다른 뉴런의 활동이나 신경전달물질 재흡수 등 다양한 요인에 의해 조절된다.[34]

5. 2. 4. 쾌락



보상 시스템에서 보상이란 식욕 행동(접근 행동)과 소비 행동을 유발하는 자극의 매력적이고 동기를 부여하는 속성을 의미한다.[55] 즉, 유기체가 다가가서 소비하도록 만드는 자극이다.[55] 보상의 주요 기능은 쾌락, 학습(예: 고전적 조건화, 조작적 조건화), 그리고 접근 행동 유발, 이 세 가지로 볼 수 있다.[55] 이 중 '쾌락'은 보상의 핵심적인 측면이지만,[55] 모든 즐거운 자극이 보상이 되는 반면, 돈과 같은 외적인 보상처럼 모든 보상적인 자극이 반드시 즐거운 것은 아니다.[55][51] 보상이 지닌 동기 부여적 측면, 즉 바람직함은 그것을 향한 접근 행동으로 나타나며, 내적인 보상에서 오는 쾌락은 그것을 얻은 후 소비하는 과정에서 발생한다.[55]

이러한 보상의 두 가지 측면, 즉 동기 부여(접근 행동)와 쾌락(소비 행동)을 구분하는 신경 심리학적 모델로 인센티브 현저성 모델이 있다. 이 모델에서는 '원함'(eng) 또는 욕구(더 흔하게는 '추구'(eng)[52])가 접근 행동에 해당하고, '좋아함'(eng) 또는 쾌락이 소비 행동에 해당한다고 본다.[55][56][53] 인간의 중독 사례를 보면, 중독성 약물에 대한 갈망('원함')은 점점 커지는 반면, 약물 내성으로 인해 약물 소비에서 얻는 쾌락('좋아함')은 줄어드는 현상을 통해 '원함'과 '좋아함'이 분리될 수 있음을 알 수 있다.[56]

뇌 안에서 도파민은 부분적으로 보상 신호 역할을 한다. 보상 자극에 대한 초기 도파민 반응은 그 보상의 중요도(현저성), 가치, 맥락에 대한 정보를 담고 있다.[55] 보상 관련 학습 과정에서 도파민은 '보상 예측 오류' 신호로도 작용하는데, 이는 실제 보상이 예상과 얼마나 다른지를 나타내는 신호다.[55] Montague, Dayan, Sejnowski가 제안한 이 가설에 따르면,[54] 기대했던 보상이 주어지면 특정 도파민 세포는 추가적인 반응을 보이지 않지만, 예상치 못했거나 예상보다 큰 보상이 주어지면 시냅스 내 도파민 농도가 일시적으로 증가한다. 반대로 기대했던 보상이 주어지지 않으면 도파민 방출량이 평소보다 낮아진다.[55] 이 '예측 오류' 가설은 시간 차 학습이라는 계산 학습 방법에서 예측 오류 신호를 중요하게 사용하기 때문에 계산 신경 과학 분야에서 많은 관심을 받았다.[55]

동물 뇌 연구에 따르면, 복측 피개 영역(VTA)과 흑질의 도파민 뉴런은 다양한 종류의 보상 자극에 의해 강하게 활성화된다.[55] 이 뉴런들은 보상 관련 인지 과정에 필수적이며 보상 시스템의 중심 역할을 한다.[56][57][58] 도파민의 기능은 VTA와 흑질에서 뻗어 나가는 각 신경 경로마다 다른데, 예를 들어 VTA에서 선조체 껍질로 가는 경로는 보상 자극과 관련된 단서에 '인센티브 현저성'('원함')을 부여하고, VTA에서 전전두피질로 가는 경로는 목표의 가치를 업데이트하며, VTA에서 편도체 및 해마로 가는 경로는 보상 관련 기억 형성에 관여한다. 또한 VTA에서 선조체 핵심 및 흑질에서 배쪽 선조체로 가는 경로는 보상 획득을 위한 운동 학습에 관여한다.[56][59] 일부 VTA 도파민 활동은 보상 예측과도 관련이 있는 것으로 보인다.[56][59]

도파민은 보상 자극에 대한 접근 행동, 즉 '원함'을 유발하는 데 중심적인 역할을 하지만, 쾌락 자체인 '좋아함'과 동일시될 수는 없다.[51] 도파민 신경전달은 일부 즐거움 관련 인지 과정에 관여하지만, 모든 과정에 관여하는 것은 아니다. 실제로 쾌락을 느끼는 데 관여하는 쾌락 중추는 도파민 시스템 내부(예: 측좌핵 껍질)뿐만 아니라 외부(예: 복측 창백, parabrachial nucleus)에도 존재한다.[51][53][60]

여러 증거가 도파민과 쾌락의 복잡한 관계를 보여준다.

  • 뇌 자극 보상: 뇌에 전극을 삽입하여 도파민 경로를 직접 전기적으로 자극하면 즐거움을 느끼며, 많은 동물들이 이 자극을 얻기 위해 노력한다.[63]
  • 항정신병 약물: 이 약물들은 도파민 수치를 낮추는데, 부작용으로 무쾌감증(즐거움을 느끼는 능력 감소)이 나타나는 경향이 있다.[61]
  • 즐거운 경험: 성관계, 식사, 비디오 게임과 같은 많은 즐거운 경험은 도파민 방출을 증가시킨다.[62]
  • 중독성 약물: 모든 중독성 약물은 측좌핵(nucleus accumbens)에서 도파민 신경전달에 직간접적으로 영향을 미친다.[56][63] 이런 약물을 반복적으로 고용량 복용하면 약물에 대한 '원함'이 증가하여 강박적인 약물 사용으로 이어질 수 있는데, 이는 보상-두드러짐 민감화 과정을 통해 일어나는 것으로 추정된다.[53] 메스암페타민이나 코카인 같은 향정신성 자극제는 시냅스 도파민 농도를 높여 '원함' 행동을 증가시키지만, 즐거움 표현이나 포만감 수준에는 큰 변화를 주지 않는다.[53][63] 반면, 헤로인이나 모르핀 같은 아편제 약물은 '좋아함'과 '원함' 행동 표현을 모두 증가시킨다.[53]
  • 동물 실험: 복측 피개 영역의 도파민 시스템이 비활성화된 동물은 스스로 음식을 찾지 않아 굶어 죽을 수 있지만, 입에 음식을 넣어주면 먹고 즐거움을 나타내는 표정을 짓는다.[64] 이는 '원함'에는 도파민이 필수적이지만, '좋아함' 자체는 도파민 시스템 없이도 발생할 수 있음을 시사한다.


2019년에 발표된 한 임상 연구는 음악 감상 시 느끼는 쾌감(음악적 희열, 즉 '칠'(eng) 포함)에 도파민이 미치는 영향을 조사했다. 연구진은 도파민 전구체(레보도파), 도파민 길항제(리스페리돈), 그리고 위약을 참가자들에게 투여하고 음악에 대한 반응을 측정했다. 그 결과, 도파민 신경전달을 조절하면 음악으로 인한 쾌락적 감정 반응이 양방향으로 조절된다는 사실을 발견했다. 이는 도파민 신경전달 증가가 인간이 음악에서 쾌락을 느끼기 위한 필수 조건(lat)임을 시사한다.[65][66]

1998년 Nature에 발표된 연구에서는 비디오 게임을 하는 것이 인간의 선조체에서 도파민 방출을 유발한다는 증거를 제시했다. 이 도파민 방출은 학습, 행동 강화, 주의력, 감각-운동 결합과 관련이 있는 것으로 나타났다.[67] 연구자들은 양전자 방출 단층 촬영(PET) 스캔과 방사성 동위원소로 표지된 라클로프라이드를 사용하여 게임 중 뇌의 도파민 수준을 추적했으며, 게임 수행 능력과 도파민 방출량이 양의 상관관계를 보였고, 특히 복측 선조체에서 가장 높은 방출량을 기록했다. 이는 행동 변화 동안 신경 전달 물질의 변화를 감지하는 PET 스캔의 능력을 보여준 중요한 연구였다. 한편, 일부 연구에서는 잠재적으로 문제가 될 수 있는 수준의 비디오 게임 이용이 낮은 자존감, 낮은 자기 효능감, 불안, 공격성, 우울 및 불안 장애 증상과 같은 성격 특성과 관련이 있을 수 있다고 보고했다.[68] 사람들이 비디오 게임을 하는 이유는 대처 기제, 사회화, 개인적 만족 등 다양하다. DSM-5에서는 '인터넷 게임 장애'를 도박 장애와 밀접하게 관련된 정신 질환으로 정의하고 있으며, 이는 일부 연구자들의 지지를 받지만 논란의 여지도 있다.

5. 2. 5. 운동 조절

도파민은 운동 조절에 중요한 역할을 담당하며, 특히 기저핵에서의 기능이 핵심적이다. 도파민은 기저핵 내에서 직접 경로(direct pathway)의 활성을 높이는 동시에 간접 경로(indirect pathway)의 영향을 줄이는 방식으로 운동 조절에 관여한다.[37][46]

척추동물의 뇌에서 도파민의 주요 공급원은 중뇌에 위치한 흑색질(substantia nigra)과 복측피개영역(ventral tegmental area, VTA)이다.[37] 이 두 구조는 서로 밀접하게 연관되어 있으며 기능적으로도 유사한 점이 많다.[37] 흑색질은 주로 기저핵의 일부인 배쪽 선조체(dorsal striatum)로 도파민성 신경을 투사하고, 복측피개영역은 복측 선조체(ventral striatum)로 유사한 도파민성 신경을 보낸다.[37] 특히 중뇌선조체 경로(Mesostriatal pathway)는 흑색질에서 시작하여 선조체로 이어지는 중요한 도파민 경로로, 운동 조절 기능에 결정적인 역할을 한다. 이 경로에 문제가 생기면 파킨슨병과 같은 운동 이상 증상이 나타날 수 있다.

기저핵은 여러 행동 가능성 중 어떤 행동을 실행할지 결정하는 행동 선택(action selection) 과정에서 중심적인 역할을 하는 것으로 여겨진다.[47] 기저핵은 특정 행동을 실행하도록 촉진하는 동시에, 경쟁 관계에 있는 다른 행동들을 억제하는 방식으로 작동한다.[48] 도파민은 이러한 행동 선택 과정에 최소 두 가지 방식으로 기여한다.

첫째, 도파민은 행동을 시작하기 위한 일종의 "역치"(threshold)를 설정한다.[47] 도파민 활성 수준이 높을수록 특정 행동을 유발하는 데 필요한 자극의 강도가 낮아진다.[47] 따라서 도파민 수치가 높으면 운동 활동량이 많아지고 충동적인 행동을 보일 수 있으며, 반대로 도파민 수치가 낮으면 무기력해지고 반응 속도가 느려진다.[47] 파킨슨병은 흑색질 회로의 도파민 부족으로 인해 몸이 뻣뻣해지고 움직임을 시작하기 어려워지는 특징을 보이지만, 심각한 위협과 같은 강한 자극 앞에서는 정상인과 유사한 격렬한 반응을 보일 수도 있다.[94] 반대로, 코카인이나 암페타민과 같이 도파민 분비를 늘리는 약물은 활동 수준을 높여 극심한 경우 정신운동성 흥분 및 상동적인 움직임을 유발할 수 있다.[50]

둘째, 도파민은 학습 신호로 작용한다.[47] 특정 행동 후에 도파민 활동이 증가하면, 기저핵 회로가 변화하여 미래에 비슷한 상황이 닥쳤을 때 동일한 행동을 더 쉽게 하도록 만든다.[47] 이는 일종의 조작적 조건화 과정으로, 도파민이 보상 신호의 역할을 수행하는 것이다.[48]

도파민 시스템의 기능 저하는 심각한 운동 장애를 초래할 수 있다. 대표적인 예가 파킨슨병으로, 흑색질-선조체 경로의 도파민 신경세포가 점진적으로 사멸하면서 도파민 생성이 부족해져 발생한다. 이로 인해 근육 강직, 떨림, 움직임 둔화(무동) 등의 특징적인 운동 증상이 나타난다. 대뇌의 도파민 결핍은 파킨슨병의 중요한 증거로 간주된다. 또한, 항정신병약과 같이 도파민 수용체를 차단하는 약물의 부작용으로 파킨슨병과 유사한 증상(파킨슨 증후군)이 나타나기도 한다.

노화 역시 도파민 시스템에 영향을 미친다. 많은 연구에서 나이가 들면서 뇌의 도파민 합성 능력과 도파민 수용체의 밀도(특히 D1, D2, D3 수용체)가 감소한다고 보고되었다.[86] 이러한 감소는 선조체뿐만 아니라 선조체 외 부위에서도 발생하는 것으로 나타났다.[87][88][89][90] 이러한 도파민 감소는 노화와 함께 흔히 나타나는 팔 흔들림 감소, 경직 증가와 같은 신경학적 증상 및 인지 유연성 저하의 원인 중 하나로 여겨진다.[91]

이 외에도 조현병, 자폐증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 강박 장애, 뚜렛 증후군, 약물 남용 등 다양한 신경정신과적 상태가 도파민 기능 이상과 관련이 있는 것으로 알려져 있다.

5. 2. 6. 인지와 전두엽

전두엽에서 도파민은 뇌의 다른 지역으로부터 오는 정보의 흐름을 조절하는 중요한 역할을 한다. 이 영역의 도파민 시스템 장애는 신경인지기능, 특히 기억, 주의, 문제해결 능력뿐만 아니라 작업 기억, 학습, 집행 기능 등에 영향을 미칠 수 있다. 특히 전두엽 피질에서의 도파민 부족은 주의집중장애를 유발할 수 있다.

중뇌 피질계의 도파민 신경은 주로 전두엽에 분포하며, 보상 회로 등과 관련하여 의욕, 동기 부여, 학습과 같은 인지 과정에 중요한 역할을 한다. 새로운 지식이 장기 기억으로 저장되는 과정에도 도파민과 같은 뇌 내 화학 물질이 필요하다[162].

노화에 따라 뇌의 도파민 합성 및 도파민 수용체 수가 감소하는 경향이 있으며[86][87], 이러한 변화는 인지적 유연성의 저하와 같은 노화 관련 인지 기능 변화와 관련될 수 있다[91]. 또한, 일부 조현병이나 우울증 환자의 경우, 전두엽을 중심으로 도파민 기능이 저하되어 있다는 가설이 있다.

5. 3. 중추 신경계 외부

도파민은 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하므로, 말초 부위에서의 합성 및 기능은 뇌에서의 합성 및 기능과 상당 부분 독립적이다.[97] 상당량의 도파민이 혈류에서 순환하지만, 그 기능은 아직 완전히 밝혀지지 않았다.[20] 사람의 혈장 내 도파민 중 95% 이상은 도파민 설페이트 형태로 존재하는데, 이는 자유 도파민에 작용하는 효소 설포트랜스퍼라제 1A3/1A4에 의해 생성되는 접합체이다.[20] 도파민 설페이트는 주로 장간막 기관에서 생성되며, 음식으로 섭취되거나 소화 과정에서 생성된 도파민을 해독하는 메커니즘으로 여겨진다. 식사 후 혈장 내 수치가 50배 이상 증가하는 것이 일반적이며, 알려진 생물학적 기능 없이 소변으로 배설된다.[20]

혈류 내의 비교적 적은 양의 비접합(자유) 도파민은 교감 신경계, 소화계통 또는 다른 기관에서 생성될 수 있다.[20] 이 도파민은 말초 조직의 도파민 수용체에 작용하거나 대사될 수 있으며, 부신 수질에서 혈류로 방출되는 도파민 베타 수산화 효소에 의해 노르에피네프린으로 전환될 수도 있다.[20] 일부 도파민 수용체는 동맥벽에 위치하여 혈관 확장제로 작용하고, 교감 신경절 후 신경 종말에서 노르에피네프린 방출을 억제한다(도파민은 시냅스 전 도파민 수용체와 시냅스 전 α-1 수용체에 작용하여 노르에피네프린 방출을 억제할 수 있다).[69] 이러한 반응은 저산소 상태에서 경동맥 소체에서 방출된 도파민에 의해 활성화될 수 있지만, 동맥 도파민 수용체의 다른 생물학적 기능은 아직 명확하지 않다.[69]

혈류 조절 역할 외에도, 도파민은 특정 말초 시스템 내에서 외분비선 또는 파라크린 신호 전달 방식으로 기능하기도 한다.[20] 도파민이 중요한 역할을 하는 대표적인 말초 시스템으로는 면역계, 신장, 췌장이 있다.[20]

5. 3. 1. 면역계

도파민이 중요한 역할을 하는 말초 시스템 중 하나는 면역계이다.[20] 면역계에서 도파민은 특히 림프구를 비롯한 면역 세포에 존재하는 수용체에 작용한다.[70] 도파민은 또한 비장, 골수 및 순환계의 면역 세포에도 영향을 미칠 수 있다.[71] 게다가 도파민은 면역 세포 자체에 의해 합성되고 방출될 수도 있다.[70]

림프구에 대한 도파민의 주요 효과는 활성 수준을 감소시키는 것이다.[71] 이 시스템의 기능적 중요성은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 신경계와 면역계 간의 상호 작용에 대한 가능한 경로를 제공하며 일부 자가면역 질환과 관련이 있을 수 있다.[71]

연구에 따르면 도파민 불균형이 다발 경화증 환자의 피로 증상에 영향을 미칠 수 있다고 보고되었다.[92] 다발 경화증 환자의 경우, 도파민은 말초 혈액 단핵 세포에 의한 IL-17 및 IFN-γ 생성을 억제하는 것으로 나타났다.[93]

5. 3. 2. 신장

신장 도파민 시스템은 신장의 네프론 세포에 위치하며, 모든 도파민 수용체 아형이 존재한다.[72] 도파민은 또한 신세뇨관 세포에서 합성되어 세뇨관액으로 배출된다.[72] 도파민의 작용으로는 신장으로의 혈액 공급 증가, 사구체 여과율 증가, 소변으로의 나트륨 배설 증가 등이 있다.[72] 따라서 신장 도파민 기능의 결함은 나트륨 배설 감소로 이어질 수 있으며, 결과적으로 고혈압이 발생할 수 있다.[72] 도파민 생성 또는 수용체의 결함이 산화 스트레스, 부종, 유전적 또는 본태성 고혈압을 포함한 여러 병리의 원인이 될 수 있다는 강력한 증거가 있다.[73] 산화 스트레스 자체가 고혈압을 유발할 수도 있다.[73] 이 시스템의 결함은 유전적 요인 또는 고혈압에 의해서도 발생할 수 있다.[74]

5. 3. 3. 췌장

췌장에서 도파민의 역할은 다소 복잡하다. 췌장은 외분비 부분과 내분비 부분의 두 부분으로 구성되어 있다. 외분비 부분은 소화 효소와 도파민을 포함한 다른 물질들을 합성하여 소장으로 분비한다.[75] 소장으로 분비된 도파민의 기능은 명확하게 밝혀지지 않았으나, 장 점막을 손상으로부터 보호하고 위장관 운동성 (소화 시스템을 통해 내용물이 이동하는 속도)을 감소시키는 역할을 할 가능성이 있다.[75]

췌장의 내분비 부분은 랑게르한스섬으로 구성되어 있으며, 인슐린을 포함한 호르몬을 합성하여 혈류로 분비한다.[75] 특히 인슐린을 합성하는 랑게르한스섬 내의 베타 세포에는 도파민 수용체가 존재하는데, 도파민은 이 수용체에 작용하여 인슐린 분비량을 감소시키는 것으로 알려져 있다.[75] 베타 세포가 받는 도파민의 공급원이 어디인지는 명확하지 않으며, 혈류를 순환하는 교감 신경계에서 유래한 도파민일 수도 있고, 다른 유형의 췌장 세포에서 국소적으로 합성될 수도 있다.[75]

6. 치료적 사용

레보도파는 파킨슨병과 도파-반응 근육운동장애 치료에 사용되는 도파민의 전구물질이다. 이는 체내에서 도파민으로 전환되어 부족한 도파민을 보충하는 방식으로 작용하며, 말초에서의 분해를 막기 위해 보통 카르비도파(carbidopa) 또는 벤세라자이드(benserazide)와 같은 약물과 함께 투여된다.

아리피프라졸(상품명: 아빌리파이)은 조현병 치료에 사용되는 약물로, 기존 약물들과 다른 독특한 작용 기전을 가진다. 이는 도파민 D2 수용체에 부분적으로 작용하는 '도파민 부분 효능제'이다. 이 기전 덕분에 도파민 농도가 과도할 때는 이를 낮추고(길항제 역할), 부족할 때는 높여(효능제 역할) 안정화시킨다. 결과적으로 조현병의 양성 증상(환각, 망상 등)과 음성 증상(무기력, 감정 표현 저하 등)을 동시에 개선하는 효과를 보이며, 체중 증가나 추체외로증상 같은 부작용이 적어 환자들이 비교적 편안하게 복용할 수 있다(내약성 우수). 또한 양극성 장애의 급성 조증 치료에도 효과가 있으며, 조현병을 동반한 주요 우울 장애 치료의 부가 요법제로도 승인받아 치료 영역을 넓혔다. 이처럼 다양한 정신 질환 및 기분 조절 장애에 효과적이면서 부작용이 적어 환자의 치료 순응도를 높일 수 있을 것으로 기대된다. 한편, 고프로락틴혈증 치료 효과도 있지만, 부작용으로 저프로락틴혈증이나 이상 성욕, 성적 도착증 등이 보고되어 미국 식품의약국(FDA)은 관련 경고를 하고 있다.[163][164][165]

정맥 투여를 위한 도파민 염산염 제제, 단일 용량 바이알.
도파민 염산염 제제, 정맥 내 투여용 단일 용량 바이알


의약품으로 제조된 도파민은 인트로핀(Intropin), 도파스타트(Dopastat), 레비민(Revimine) 등의 상품명으로 판매되며, 세계 보건 기구의 필수 의약품 목록에도 포함되어 있다.[76] 주로 심각한 저혈압, 서맥, 심정지 상태의 환자에게 혈압과 심박수를 높이는 자극제로 사용된다. 특히 신생아의 이러한 증상 치료에 중요하다.[77][11] 도파민은 혈액 내에서 매우 빠르게 분해되므로(반감기: 성인 약 1분, 신생아 2분, 미숙아 최대 5분), 정맥 주사를 통해 지속적으로 투여하는 것이 일반적이다.[78]

투여 용량에 따라 다양한 효과가 나타난다. 신장에서 나트륨 배설과 소변량을 늘리고, 심박수와 혈압을 높인다.[78] 낮은 용량에서는 교감 신경계를 자극하여 심박출량과 혈압을 증가시키며,[79] 높은 용량에서는 혈관 수축을 일으켜 혈압을 더욱 상승시킨다.[79][80] 과거에는 매우 낮은 용량으로 신장 기능을 개선할 수 있다는 견해도 있었으나, 최근 연구에서는 이러한 저용량 요법이 효과가 없거나 오히려 해로울 수 있다고 본다.[81] 도파민의 이러한 효과는 도파민 수용체뿐만 아니라 α1, β1, β2와 같은 아드레날린성 수용체에 작용하기 때문에 나타난다.[82][83] 부작용으로는 신장 기능에 부정적인 영향을 미치거나 심장 부정맥을 유발할 수 있다.[79] 동물 실험에서의 중간 치사량(LD50)은 투여 경로와 동물 종에 따라 차이가 있다 (예: 생쥐 정맥 내 투여 시 59 mg/kg).[84]

이 외에도 항정신병약은 주로 도파민 D2 수용체를 차단하여 조현병 증상을 완화하고, 항파킨슨병약은 도파민 전구체를 보충하거나 도파민 수용체를 자극하여 파킨슨병 증상을 개선하는 등 다양한 약물이 도파민 시스템을 조절하여 치료 효과를 나타낸다. 고프로락틴혈증 치료에는 도파민 작용제가 사용되기도 한다.

7. 질병, 증상, 약물치료

도파민 체계(dopamine system)는 파킨슨병, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 투렛증후군, 조현병, 양극성 장애, 중독 등 다양한 질환에서 중심적인 역할을 수행한다.[171] 도파민 자체 외에도, 뇌나 신체에서 도파민 체계에 작용하는 여러 중요한 약물들이 있다. 일부는 의학적 또는 오락적 목적으로 사용되며, 신경화학자들은 연구 목적으로 특정 도파민 수용체에 높은 친화성을 보이거나, 수용체의 효과에 작용 또는 길항하거나, 도파민 수송체 억제제, VMAT 억제제, 효소 억제제 등 다른 도파민 생리 기능에 영향을 주는 약물들을 개발해왔다.[171]

도파민과 관련된 주요 약물들은 다음과 같이 분류할 수 있다.



항정신병약은 주로 도파민 D2 수용체를 차단함으로써 효과를 나타내며, 항파킨슨병약의 대부분은 도파민의 전구체이거나 도파민 수용체를 자극하여 도파민 작용성으로 작용함으로써 효과를 나타낸다. 뇌하수체 누두계에서 도파민은 프로락틴 분비 억제 인자로 작용하므로, 도파민 작용제는 고프로락틴혈증 치료에 사용되고, 도파민 차단제는 부작용으로 고프로락틴혈증을 유발할 수 있다. 도파민 부분 작용제인 아리피프라졸은 드물게 저프로락틴혈증이나 이상 성욕, 성도착증 등의 부작용을 일으킬 수 있어 주의가 필요하다.[163][164][165]

7. 1. 파킨슨병

파킨슨병은 주로 노년층에서 발생하는 질환으로, 몸이 뻣뻣해지는 경직, 행동이 느려지는 동작 둔화, 가만히 있을 때 팔다리가 떨리는 증상 등 운동장애가 특징적으로 나타난다.[174][94] 병이 심해지면 치매로 이어질 수 있으며, 결국 사망에 이를 수도 있다.[174][94] 이러한 주요 증상들은 뇌 중간 부분에 있는 흑색질이라는 영역에서 도파민을 만드는 세포가 점차 사라지면서 발생한다.[175][95]

도파민 세포는 특히 손상에 약한 편인데, 뇌염(과거 ''Awakenings''라는 책과 영화로 알려진 사례 포함)이나 운동 중 반복되는 뇌진탕, 그리고 MPTP와 같은 특정 화학 물질 중독 등이 세포를 손상시켜 파킨슨병과 유사한 증상을 보이는 파킨슨증을 일으킬 수 있다.[176][96] 하지만 대부분의 파킨슨병은 원인을 정확히 알 수 없는 특발성 질환이다.[176][96]

현재 파킨슨병 치료에 가장 널리 쓰이는 방법은 도파민을 만드는 데 필요한 물질인 L-DOPA를 복용하는 것이다.[178][97] L-DOPA는 몸 안에서 '도파 탈카르복실화효소'라는 효소에 의해 도파민으로 바뀌는데,[177][19] 도파민 자체와 달리 혈액뇌장벽이라는 보호막을 통과하여 뇌로 들어갈 수 있기 때문에 L-DOPA 형태로 투여한다.[178][97] 치료 효과를 높이기 위해 카비도파나 벤세라지드와 같은 약물을 함께 사용하기도 한다. 이 약물들은 몸의 다른 부위에서 L-DOPA가 도파민으로 너무 많이 바뀌는 것을 막는 효소 억제제로, 뇌로 가는 L-DOPA의 양을 늘리는 역할을 한다.[178][97]

L-DOPA 치료는 이미 사라진 도파민 세포를 되살리지는 못하지만, 아직 남아있는 세포들이 더 많은 도파민을 만들도록 도와 부족한 부분을 어느 정도 메워준다.[178][97] 하지만 병이 많이 진행되어 도파민 세포가 너무 많이 사라진 경우에는, 남아있는 세포만으로는 충분한 도파민을 만들기 어려워 L-DOPA를 복용해도 효과가 떨어지게 된다.[178][97] L-DOPA를 오랫동안 꾸준히 복용하면 몸이 저절로 움직이는 이상운동증과 같은 부작용이 나타날 수 있지만, 현재로서는 파킨슨병의 증상을 조절하는 가장 효과적인 장기 치료법으로 여겨진다.[178][97]

브로모크립틴이나 페르골리드처럼 도파민의 작용을 돕는 다른 약물들도 사용되지만, 치료 효과와 부작용 사이의 균형을 고려했을 때 대부분 L-DOPA가 가장 나은 선택으로 평가받는다.[178][97]

한편, 파킨슨병 치료에 쓰이는 도파민 관련 약물들은 드물게 도파민 조절장애 증후군을 유발하기도 한다. 이는 약물을 필요 이상으로 많이 복용하거나, 도박이나 성적인 행동처럼 특정 행동(자연 보상)에 강박적으로 몰두하는 증상을 포함한다.[179][180][98][99] 이러한 모습은 행동 중독 환자에게서 보이는 행동과 유사한 면이 있다.[179][98]

7. 2. 조현병

1950년대 초, 정신과 의사들은 정형적 항정신병제제(주요 진정제라고도 함)가 조현병 증상을 줄이는 데 효과적임을 발견했다.[199][118] 1950년대에 널리 사용되기 시작한 첫 항정신병 약물인 클로르프로마진(Thorazine)의 도입으로 많은 조현병 환자들이 시설에서 나올 수 있게 되었다.[199][118] 1970년대 연구자들은 이러한 정형 항정신병 약물이 도파민 D2 수용체의 길항제로 작용한다는 사실을 밝혀냈다.[199][196][118][115] 이는 조현병이 뇌 도파민 시스템의 과잉 활동으로 인해 발생한다는 '조현병의 도파민 가설'의 토대가 되었다.[197][116] 이 가설은 메스암페타민과 같이 도파민을 증가시키는 각성제가 조현병 증상을 악화시키고, 이러한 약물을 과다 복용할 경우 건강한 사람에게도 정신병 증상을 유발할 수 있다는 관찰을 통해 뒷받침되었다.[197][116]

1980년대 이후에는 부작용이 적은 비정형적 항정신병제제가 개발되었다.[199][118] 이 새로운 약물 중 일부는 도파민 수용체에 직접 작용하지 않고 간접적으로 도파민 활동의 변화를 유발하기도 한다.[198][117] 항정신병제제는 전반적인 활동을 억제하는 효과가 있으며, 특히 조현병의 특징인 망상이나 초조한 행동을 줄이는 데 도움을 준다.[196][115]

그러나 이후의 연구들로 인해 초기의 단순한 형태의 도파민 가설은 점차 설득력을 잃게 되었다.[197][116] 예를 들어, 조현병 환자에게서 뇌 도파민 활동 수치가 반드시 높게 측정되는 것은 아니라는 점이 밝혀졌다.[197][116] 그럼에도 불구하고 많은 정신과 의사와 신경 과학자들은 조현병이 어떤 형태로든 도파민 시스템의 기능 장애와 관련이 있다고 보고 있다.[199][118] 시간이 지나면서 도파민 가설은 더욱 발전하여, 조현병과 관련된 도파민 시스템의 기능 장애를 더욱 미묘하고 복잡한 방식으로 설명하려는 시도가 이루어지고 있다.[199][118]

정신약리학자 스티븐 스탈(Stephen Stahl)은 2018년 연구 검토에서 조현병을 포함한 많은 정신병 사례에서 도파민, 세로토닌, 글루타메이트 시스템과 관련된 세 개의 상호 연결된 신경망이 단독으로 또는 복합적으로 작용하여 선조체 내 도파민 D2 수용체의 과도한 흥분을 유발할 수 있다고 제안했다.[200][119]

조현병의 양성 증상(환각, 망상 등)은 기저핵이나 중뇌 변연계 뉴런의 도파민 과잉 활동과 관련이 있다는 가설이 있다. 이 가설에 기반한 약물 치료가 일정한 성과를 거두고 있지만, 음성 증상에는 효과가 제한적이며 근본적인 원인에 대해서는 여전히 가설 단계에 머물러 있다. 각성제는 도파민 시스템에 작용하기 때문에 각성제 중독 증상은 조현병과 유사하게 나타날 수 있다.

한편, 중뇌 피질계 도파민 신경은 특히 전두엽 기능과 관련하여 의욕, 동기 부여, 학습 등 보상 회로와 관련된 중요한 역할을 한다고 여겨진다. 새로운 지식이 장기 기억으로 저장될 때 도파민과 같은 뇌 내 화학 물질이 필요하다.[162] 음성 증상이 두드러지는 조현병 환자나 일부 우울증 환자의 경우, 전두엽을 중심으로 도파민 D1 수용체의 기능이 저하되어 있다는 가설도 제기된다.

항정신병약은 주로 도파민 D2 수용체를 차단하여 효과를 나타낸다.

7. 3. 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)

도파민 시스템에 문제가 생긴 경우 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)가 나타나기도 한다. ADHD 환자는 인지 제어 손상과 관련되어 주의력 조절 능력, 행동 억제(억제 조절), 그리고 작업 기억(잊어버리거나 세부 사항을 놓치는 문제 등) 등이 약화되는 증상을 보인다.[120][201] 도파민에 대한 신경전달물질 수용체와 수송 단백질과 관련된 유전자가 ADHD 환자에서 정상인군과 비교했을 때 차이가 나타난다는 보고가 있으며, 다른 신경전달물질 수용체 및 수송체와의 연관성도 존재한다.[202][121]

도파민과 ADHD 간의 가장 중요한 관계는 ADHD 치료에 사용되는 약물과 관련된다.[203][122] ADHD에 효과를 보이는 주요 치료제로는 메틸페니데이트(상품명 리탈린(Ritalin), 콘세르타(Concerta) 등)나 암페타민(상품명 에베케오(Evekeo), 아데롤(Adderall), 덱세드린(Dexedrine) 등)과 같은 정신 자극제가 있으며, 이들은 뇌의 도파민과 노르에피네프린 수치를 높여주는 약물이다.[203][122] 이러한 ADHD 치료 각성제의 임상 효과는 전전두엽피질 내 도파민 수용체 D1(dopamine receptor D1)과 알파-2 아드레날린 수용체(Alpha-2 adrenergic receptor, adrenoceptor α2)의 간접 활성화를 통해 매개되는 것으로 알려져 있다.[120][123][124][201][204][205]

도파민 효능 약물의 목록도 참고할 수 있다.

7. 4. 약물중독과 각성제

코카인과 암페타민이 도파민 수송 활동을 감소시킴
코카인은 도파민 방출 이후 다시 도파민을 시냅스 말단으로 운송해 오는 도파민 수송체(DAT)를 차단함으로써 도파민 수치를 높인다.


코카인, 메스암페타민을 포함한 치환 암페타민, 애더럴, 리탈린이나 콘서타 등으로 판매되는 메틸페니데이트, 그리고 다른 여러 각성제(psychostimulant)들은 다양한 기전을 통해 뇌의 도파민 수치를 증가시켜 그 효과를 나타낸다.[185][104] 예를 들어, 코카인과 메틸페니데이트는 도파민 수송체(dopamine transporter, DAT)를 차단하는 재흡수 억제제 역할을 한다.[181][100] 이들은 도파민이 시냅스 전 뉴런으로 다시 흡수되는 것을 막아 시냅스 간극(synaptic cleft) 내 도파민 농도를 높인다.[182][183][101][102] 반면, 암페타민과 치환 암페타민은 코카인과 유사하게 시냅스 간극의 도파민 농도를 높이지만, 다른 기전을 이용한다.[184][103] 이들은 도파민과 구조가 비슷하여 직접 시냅스 전 뉴런으로 들어가거나 신경막을 통해 확산되어 도파민 방출을 촉진하기도 한다.[183][102]

이러한 정신자극제들은 심박수, 체온, 땀 분비를 증가시키고, 각성 수준, 주의력, 인내력을 향상시키며, 보상적인 경험에서 오는 즐거움을 증대시킨다.[185][104] 그러나 많은 양을 복용할 경우 흥분, 불안감, 혼란, 심지어 현실 감각을 잃는 정신증 상태를 유발할 수도 있다.[185][104] 이 약물들은 뇌의 도파민 매개 보상 시스템을 강력하게 활성화하기 때문에 중독될 위험이 매우 높다.[185][104] 그럼에도 불구하고, 일부 약물은 낮은 농도로 사용될 때 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)나 기면증 치료에 유용하게 쓰이기도 한다.[188][186][107][105]

약물의 효과가 나타나는 속도와 지속 시간은 중독 가능성과 치료적 유용성을 가르는 중요한 요소이다.[185][104] 예를 들어, 코카인은 주사하거나 흡입하면 몇 초 안에 효과가 나타나고 5분에서 90분 정도 지속된다.[187][106] 이렇게 빠르고 짧게 작용하기 때문에 사용자가 효과를 즉각적으로 느끼고 약물에 쉽게 의존하게 되어 중독 위험이 높다.[185][104] 반면, 알약 형태로 복용하는 메틸페니데이트는 혈중 농도가 최고치에 도달하는 데 2시간 정도 걸릴 수 있으며,[188][107] 제형에 따라 효과가 최대 12시간까지 지속될 수도 있다.[189][108] 이렇게 작용 시간이 긴 약물은 남용 가능성이 상대적으로 낮고, 복용 횟수를 줄여 편리하게 치료를 이어갈 수 있다는 장점이 있다.[190][109]

손가락 사이에 놓인 메스암페타민의 반짝이는 투명한 흰색 결정
메스암페타민 염산염 결정. 흔히 '크리스탈 메스'라고 불린다.


다양한 중독성 약물들은 공통적으로 보상과 관련된 도파민 활동을 증가시킨다.[185][104] 특히 니코틴, 코카인, 메스암페타민과 같은 각성제는 도파민 수치를 급격히 높여 중독을 유발하는 핵심적인 역할을 하는 것으로 여겨진다. 반면, 헤로인과 같은 아편유사제의 경우, 도파민 수치 상승이 중독 과정에서 차지하는 비중은 상대적으로 작을 수 있다.[191][110] 각성제 중독자가 약물을 끊었을 때 겪는 금단 증상은 알코올이나 아편 금단 시 나타나는 극심한 신체적 고통과는 다르다. 대신, 이들은 약물에 대한 강렬한 갈망, 즉 심리적 의존으로 인한 초조함, 불안감, 과민함 등을 특징으로 하는 정신적 금단 증상을 경험한다.[192][111]

도파민 시스템은 중독의 여러 단계에 걸쳐 중요한 역할을 한다. 초기 단계에서는 개인의 유전적 차이, 특히 뇌의 도파민 수용체 발현 방식의 차이가 그 사람이 각성제에 끌릴지 아니면 거부감을 느낄지를 예측하는 데 영향을 줄 수 있다.[193][112] 각성제를 복용하면 뇌의 도파민 수치가 몇 분에서 몇 시간 동안 급증하는데,[185][104] 이러한 경험이 반복되면 만성적인 도파민 과잉 상태가 뇌 구조에 광범위한 변화를 일으킨다. 이는 결국 중독 상태에서 나타나는 특징적인 행동 이상으로 이어진다.[194][113] 각성제 중독 치료는 매우 어려운 과제이다. 약물 복용을 중단하더라도 금단 증상과 함께 찾아오는 강렬한 갈망은 쉽게 사라지지 않기 때문이다.[192][111] 설령 갈망이 잠시 가라앉더라도, 과거 약물 사용과 관련된 사람, 장소, 상황 등 특정 자극에 노출되면 언제든 재발할 수 있다.[192][111] 이러한 중독 과정에는 대뇌 피질의 연합 영역(Association network)이 깊이 관여하는 것으로 알려져 있다.[195][114]

7. 5. 통증

도파민은 척수, 중심회색질, 시상, 기저핵, 대상피질 등 중추신경계의 여러 수준에서 통증 처리에 중요한 역할을 한다.[206][125] 도파민 수치 저하는 파킨슨병에서 자주 나타나는 통증 증상과 관련이 있는 것으로 알려져 있다.[206][125] 또한, 도파민성 신경전달의 이상은 구강작열감증후군, 섬유근육통, 하지불안증후군과 같은 일부 통증 관련 질환에서도 나타난다.[206][125]

7. 6. 구역질

구역질과 구토는 뇌간의 숨뇌에 위치한 구토중추(area postrema), 다른 말로 화학수용체자극대(chemoreceptor trigger zone)의 활동에 의해 주로 결정된다.[207][126] 이 영역에는 다수의 D2형 도파민 수용체가 존재한다.[207][126] 따라서 D2 수용체를 활성화하는 약물은 구역질이나 메스꺼움을 유발할 가능성이 높다.[207][126] 이러한 약물 그룹에는 파킨슨병 치료에 사용되는 일부 약물과 아포모르핀과 같은 다른 도파민 작용제가 포함된다.[208][127] 반대로, 메토클로프라미드와 같이 D2 수용체의 작용을 막는 D2 수용체 길항제는 항구토제로 유용하게 사용되기도 한다.[207][126]

8. 기타

(내용 없음)

8. 1. 식물에서의 도파민

바나나 묶음 사진
도파민은 바나나 껍질과 바나나 과육에서 발견될 수 있다.


많은 식물, 특히 우리가 먹는 식량 식물 중 다수가 다양한 정도로 도파민을 합성한다.[142] 바나나에서 가장 높은 농도가 발견되는데, 붉은 바나나와 노란 바나나 과육에는 무게 기준으로 40~50ppm 정도의 도파민이 들어있다.[142] 감자, 아보카도, 브로콜리, 방울 양배추 등에도 1ppm 이상의 도파민이 있으며, 오렌지, 토마토, 시금치, 콩 등 다른 식물에도 1ppm 미만이지만 측정 가능한 양이 들어있다.[142]

식물 속 도파민은 동물과 비슷하게 아미노산 티로신으로부터 만들어진다.[142] 식물 내에서 도파민은 여러 방식으로 대사되어 멜라닌이나 다양한 알칼로이드 같은 물질을 만들기도 한다.[142] 식물에서 도파민(카테콜아민의 일종)이 정확히 어떤 역할을 하는지는 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 다만, 세균 감염 같은 스트레스에 대응하거나, 식물 성장을 돕고, 당 대사를 조절하는 데 관여할 수 있다는 증거들이 있다. 어떤 수용체를 통해 어떻게 작용하는지는 아직 연구 중이다.[142]

음식을 통해 섭취한 도파민은 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하므로 뇌 기능에 직접적인 영향을 주지는 않는다.[97] 하지만 도파민의 전구물질인 L-DOPA를 함유한 식물은 있다.[143] 가장 많은 양의 L-DOPA는 ''Mucuna'' 속 식물, 특히 약으로 쓰이는 L-DOPA의 원료인 ''Mucuna pruriens''(벨벳콩)의 잎과 꼬투리에서 발견된다.[144] 잠두를 만드는 Vicia faba도 L-DOPA를 상당량 함유하고 있지만, 콩 자체보다는 꼬투리 껍질이나 다른 부위에 더 많이 들어있다.[145] ''Cassia''나 ''Bauhinia'' 나무의 씨앗에도 L-DOPA가 꽤 많이 들어있다.[143]

일부 녹조 현상을 일으키는 바닷말 ''Ulvaria obscura''에는 건조 중량의 4.4%에 달하는 매우 높은 농도의 도파민이 들어있는 것으로 추정된다. 이 도파민은 달팽이나 등각류 같은 초식동물로부터 자신을 보호하는 역할을 하는 것으로 보인다.[146]

8. 2. 멜라닌의 전구체

멜라닌은 광범위한 유기체에서 발견되는 어두운 색소 물질의 일종이다.[147] 화학적으로 멜라닌은 도파민과 밀접한 관련이 있으며, 효소 타이로시나제를 통해 도파민을 산화시켜 합성할 수 있는 '도파민-멜라닌'이라는 종류의 멜라닌이 있다.[147] 인간의 피부를 어둡게 하는 멜라닌은 이러한 종류가 아니다. 이 멜라닌은 L-DOPA를 전구체로 사용하지만 도파민을 사용하지 않는 경로에 의해 합성된다.[147] 그러나 뇌의 흑질에 어두운 색을 부여하는 신경멜라닌이 적어도 부분적으로는 도파민-멜라닌이라는 상당한 증거가 있다.[148]

도파민 유래 멜라닌은 적어도 다른 일부 생물학적 시스템에서도 나타날 수 있다. 식물의 도파민 중 일부는 도파민-멜라닌의 전구체로 사용될 가능성이 높다.[149] 나비 날개에 나타나는 복잡한 패턴과 곤충 유충의 흑백 줄무늬 또한 공간적으로 구조화된 도파민-멜라닌의 축적에 의해 발생한다고 생각된다.[150]

2007년, 홍합의 접착성 폴리페놀 단백질에 영감을 받은 연구를 통해, 약염기성 pH에서 도파민 용액에 다양한 물질을 넣으면 중합된 도파민 층, 종종 '''폴리도파민'''이라고 불리는 층으로 코팅된다는 사실이 밝혀졌다.[154][155] 이 중합된 도파민은 자발적인 산화 반응에 의해 형성되며, 형식적으로는 멜라닌의 한 유형이다.[156] 또한, 도파민 자기 중합은 펩타이드 기반 겔의 기계적 특성을 조절하는 데 사용될 수 있다.[157] 폴리도파민의 합성은 일반적으로 도파민 염산염과 트리스를 물에 넣고 염기로 반응시키는 과정을 포함한다. 폴리도파민의 구조는 알려져 있지 않다.[155]

폴리도파민 코팅은 나노입자부터 큰 표면에 이르기까지 다양한 크기의 물체에 형성될 수 있다.[156] 폴리도파민 층은 매우 유용할 수 있는 화학적 특성을 가지고 있으며, 수많은 연구에서 잠재적인 응용 분야를 조사해 왔다.[156] 가장 간단한 수준에서, 빛에 의한 손상으로부터 보호하거나 약물 전달을 위한 캡슐을 형성하는 데 사용할 수 있다.[156] 더 정교한 수준에서는 접착 특성으로 인해 바이오센서 또는 기타 생물학적으로 활성인 거대 분자를 위한 기질로 유용할 수 있다.[156]

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