트립시노겐
1. 개요
트립시노겐은 췌장에서 생성되어 십이지장으로 분비되는 트립신의 비활성 전구체이다. 트립신은 단백질 소화에 필요할 때 장펩티다아제에 의해 활성화되어 트립신이 되며, 활성화된 트립신은 다른 트립시노겐 분자를 활성화시키는 자가 촉매 반응을 한다. 트립신은 췌장 조직 손상을 유발할 수 있으므로, 트립시노겐은 췌장 내에서 안전하게 저장되고, 아프로티닌 및 SPINK1과 같은 억제제에 의해 활성이 억제된다. 혈청 트립시노겐 수치는 급성 췌장염 및 낭성 섬유증을 진단하는 데 사용되며, 세 가지 아이소폼이 존재한다. 트립시노겐의 돌연변이는 췌장염과 관련될 수 있다.
2. 기능
트립시노겐은 트립신의 프로엔자임 전구체이다. 트립시노겐(비활성 형태)은 단백질 소화에 필요할 때 방출될 수 있도록 췌장에 저장된다. 췌장은 활성 트립신이 췌장 조직에 심각한 손상을 줄 수 있기 때문에 비활성 형태의 트립시노겐을 저장한다. 트립시노겐은 다른 소화 효소와 함께 췌관을 통해 십이지장의 두 번째 부분으로 췌장에서 방출된다.
3. 활성화
트립시노겐은 십이지장의 점막에서 생성되는 장펩티다아제(엔테로키나아제)에 의해 활성화되어 트립신이 된다. 장펩티다아제는 트립시노겐의 15번 아미노산 잔기인 라이신 이후의 펩타이드 결합을 절단한다. 이로 인해 N-말단 펩타이드가 제거되고, 접힌 단백질의 약간의 재배열이 일어난다. 새롭게 형성된 N-말단 잔기(16번 잔기)는 틈새에 삽입되며, 이 틈새에서 α-아미노기는 활성 부위 세린 근처의 아스파르트산과 이온 쌍을 형성하고, 다른 잔기의 구조적 재배열을 초래한다. Gly 193의 아미노기는 올바른 위치로 정렬되어 활성 부위의 옥시아니온 구멍을 완성하여 단백질이 활성화된다. 활성화된 트립신은 아르기닌이나 라이신 이후의 펩타이드 결합을 절단하기 때문에 다른 트립시노겐 분자를 절단할 수 있으며, 따라서 활성화 과정은 자가 촉매적으로 진행된다.
4. 트립시노겐 활성화에 대한 안전 조치
췌장은 트립시노겐을 효소 분해에 저항성이 있는 것으로 여겨지는 막성 벽을 가진 과립 내부에 저장하여 부적절한 활성화를 방지한다. 부적절한 트립신 활성화에 대한 또 다른 보호 장치로는 소 췌장 트립신 억제제(BPTI) 및 SPINK1과 같은 억제제가 있는데, 이들은 생성된 트립신에 결합하여 활성을 억제한다. 트립시노겐의 보존된 N-말단 헥사펩타이드에 큰 음전하가 존재하여 트립신의 특이성 포켓 뒤쪽의 아스파르트산을 밀어내기 때문에 트립시노겐의 트립신 자가 촉매 활성화는 느린 과정이다. 트립신은 또한 절단을 통해 다른 트립신을 비활성화할 수 있다.
5. 혈청 트립시노겐
혈청 트립시노겐은 혈액 검사를 통해 측정한다. 급성 췌장염과 낭성 섬유증에서 높은 수치가 관찰된다.
6. 아이소폼
사람의 췌액에서는 세 가지 아이소폼의 트립시노겐이 발견된다. 양이온성 (트립신-1), 음이온성 (트립신-2), 메조 트립시노겐(트립신-3)이며, 각각 전체 췌장 분비 단백질의 23.1%, 16%, 0.5%를 차지한다. 다른 생물체에서도 다른 형태의 트립시노겐이 발견되었다.
7. 질병
췌장에서 트립시노겐이 부적절하게 활성화되면 췌장염으로 이어질 수 있다. 일부 유형의 췌장염은 트립시노겐의 돌연변이 형태와 관련이 있을 수 있다. 양이온성 트립시노겐의 트립신 민감 부위인 Arg 117에서의 돌연변이는 드문 형태의 조기 발병 유전 질환인 유전성 췌장염과 관련이 있다. Arg 117은 췌장 내에서 활성화된 트립신이 비활성화될 수 있는 안전 장치 메커니즘일 수 있으며, 이 절단 부위의 손실은 제어력 상실을 초래하여 췌장염을 유발하는 자가 소화를 허용한다.