맨위로가기

P21

"오늘의AI위키"는 AI 기술로 일관성 있고 체계적인 최신 지식을 제공하는 혁신 플랫폼입니다.
"오늘의AI위키"의 AI를 통해 더욱 풍부하고 폭넓은 지식 경험을 누리세요.
목차

1. 개요

P21 유전자는 인간의 6번 염색체에 위치하며, 사이클린 의존성 키나아제 억제제(CKI)로서 세포 주기를 정지시키는 기능을 한다. p21은 p53 종양 억제 유전자에 의해 조절되며, DNA 손상 시 세포 주기 G1기 정지를 매개한다. p21은 CDK2, CDK1, CDK4/6 복합체를 억제하여 G1기 및 S기에서 세포 주기 진행을 조절하며, PCNA와 상호 작용하여 DNA 복제 및 손상 복구에 관여한다. p21은 스트레스 반응에 중요하며, 세포 사멸을 억제할 수도 있다. p21의 발현은 p53 의존적 및 비의존적 방식으로 조절되며, p21 결손 마우스는 부속 기관을 재생하는 능력을 보인다. 또한, p21은 림프절 전이, HIV 감염, 종양 등 다양한 질병과 관련되어 연구되고 있다.

2. 유전좌위

사람의 p21 유전자는 6번 염색체에 존재한다.

3. 기능

p21은 cyclin-dependent kinase inhibitor|사이클린 의존성 키나아제 억제자영어(CKI)로, 사이클린 의존성 인산화효소를 억제하여 세포주기를 정지시킨다. p21의 발현에는 p53과 Miz-1이라는 전사 인자가 필요하다. p53이 세포 운명을 결정할 때 p21 유전자의 프로모터에 결합하면 p21이 전사되어 세포주기가 정지되고, 결합하지 못하면 세포자살이 일어난다.[93]

p21은 사이클린-CDK2 또는 사이클린-CDK1 복합체에 결합 및 억제하여 G1기 세포 주기 진행을 조절한다. p21 발현은 p53에 의해 조절되며, 다양한 스트레스에 반응하는 p53 의존적 G1기 정지를 매개한다. 이는 방사선 조사 등으로 손상된 세포의 분열 정지 기전을 밝힌 1990년대 초의 중요한 발견이다.

p21은 세포 노화를 매개한다. 인간 배아 줄기 세포(hESC) 연구에서는 세포 주기 제어 및 DNA 손상 반응(DDR) 관련 G1/S 체크포인트 경로의 p53-p21 축이 기능하지 않는 것으로 나타났다. hESC에서 p21 mRNA는 존재하고 DDR 후 상승하지만, p21 단백질은 검출되지 않는다. hESC에서 p53은 p21 발현을 억제하는 마이크로 RNA를 활성화한다.[62]

p21은 증식 세포 핵 항원(PCNA)과 상호작용하여 S기 DNA 복제 및 DNA 손상 복구에 관여한다. 또한 CASP3 유사 카스파제에 의해 절단되어 CDK2를 활성화시키고, 세포 자멸사 실행에 관여할 수 있지만, 세포 자멸사를 억제하기도 하며 자체로는 세포사를 유도하지 않는다.[63]

p21은 사이클린 E/CDK2 및 사이클린 D/CDK4/6 복합체의 활성을 억제하는 CKI로, S기 세포 주기 진행을 조절한다.[64] p21 발현은 p53 외에도 유도될 수 있으며, p53 비의존적 분화에 중요한 역할을 한다. p21 발현은 자극과 세포 종류에 따라 달라지며, p21에 의한 성장 정지는 세포 분화를 촉진한다.

p21은 스트레스 반응에 중요하며, p53의 전사 표적이다. p21 기능 상실 변이는 암에서 드물고 암 발생 소인도 아니다. p21 결손 유전자 조작 마우스는 정상 발달하며 암에 대한 감수성을 보이지 않는다. p21 유전자 결손 마우스는 잃어버린 부속 기관 재생 능력을 얻는다.[66]

3. 1. CDK 억제

p21은 사이클린 의존성 키나아제 저해제(CKI)이다. p21 (CIP1/WAF1) 단백질은 사이클린-CDK2, -CDK1, -CDK4/6 복합체에 결합하여 활성을 저해하며, 따라서 세포 주기 진행을 G1 및 S기에서 조절한다.[8][9] p21이 CDK 복합체에 결합하는 것은 p21의 N-말단 도메인을 통해 이루어지는데, 이는 다른 CIP/KIP CDK 저해제인 p27 및 p57과 상동성을 갖는다.[2] 특히, N-말단 절반에는 Cy1 모티프가 있고, C-말단 도메인에는 더 약한 Cy2 모티프가 있어 사이클린과 복합체를 이루는 능력을 차단하여 CDK 활성화를 방지하는 부위에서 CDK에 결합할 수 있게 한다.[10]

단일 세포 내 CDK2 활성을 연구한 실험에서도 p21이 유사분열 후 CDK2 활성의 분기를 유발하는 것으로 나타났는데, p21이 높은 세포는 G0/휴지기 상태로 들어가고, p21이 낮은 세포는 계속 증식한다.[11]

3. 2. PCNA 억제

p21은 DNA 중합효소 보조 인자인 증식 세포 핵 항원(PCNA)과 상호 작용하며, S기 DNA 복제 및 DNA 손상 복구에 조절 역할을 한다.[13][14][15] 특히 p21은 PCNA의 PIP-box 결합 부위에 높은 친화력을 가지며,[16] p21이 이 부위에 결합하면 PCNA 의존적인 S기 DNA 합성에 필요한 공정성 인자의 결합을 차단하지만, PCNA 의존적인 뉴클레오티드 절제 복구(NER)는 차단하지 않는 것으로 제안된다.[17] 따라서 p21은 NER을 허용하면서 S기 DNA 합성을 효과적으로 억제하며, p21이 DNA 합성에 따라 폴리머라제 공정성 인자를 선택적으로 작용한다는 제안으로 이어진다.[18]

3. 3. 세포 사멸 억제

p21은 카스파제에 의해 특이적으로 절단되며, 이로 인해 CDK2가 극적으로 활성화된다.[19] 그러나 p21은 세포 사멸을 억제할 수 있으며, 단독으로는 세포 사멸을 유도하지 않는다.[19] 복제 포크 스트레스에 대한 반응으로 p21이 세포 사멸을 억제하는 능력 또한 보고되었다.[20]

4. 조절

p21은 유비퀴틴 연결효소에 의해 DNA 손상 반응과 세포 주기 진행 과정에서 조절된다.

G1/S 전환기에는 E3 유비퀴틴 연결효소 복합체인 SCFSkp2가 p21 분해를 유도한다.[26][27] CRL4Cdt2 복합체는 PCNA 의존적으로 S기에 p21을 분해하여 p21 의존적 재복제를 막고, UV 조사 시에도 분해를 유도한다.[28][29]

최근 연구에 따르면 사람 세포주에서 SCFSkp2는 G1기 말에 p21을 분해해 세포가 휴지 상태에서 벗어나게 하고, CRL4Cdt2는 G1/S 전환기에 SCFSkp2보다 훨씬 빠르게 p21을 분해하고 S기 동안 낮은 p21 수준을 유지한다.

4. 1. p53 의존적 반응

DNA 손상에 대한 반응으로 p53 의존적인 세포 주기 정지에 대한 연구는 p21을 하위 세포 주기 정지의 주요 매개체로 확인했다. El-Deiry 등은 야생형 p53을 발현하는 세포에는 존재하지만, 돌연변이 p53을 가진 세포에는 존재하지 않는 단백질 p21(WAF1)을 확인했으며, p21의 구성적 발현은 여러 세포 유형에서 세포 주기 정지를 유발했다.[21] Dulcic 등은 또한 섬유아세포에 대한 γ-선 조사가 p53 및 p21 의존적인 세포 주기 정지를 유도하며, 여기서 p21이 비활성 사이클린 E/CDK2 복합체에 결합되어 있음을 발견했다.[22] 마우스 모델 연구에서도 p21이 결핍된 마우스는 건강했지만, 자발적인 종양이 발생했고, 이러한 마우스에서 유래한 세포에서 G1 체크포인트 조절이 손상되었다는 것이 밝혀졌다.[23][9]

최근 DNA 손상에 대한 반응으로 p21 활성화를 단일 세포 수준에서 탐구한 연구는 펄스성 p53 활성이 후속 p21 펄스로 이어지며, p21 활성화의 강도는 세포 주기 단계에 따라 달라진다는 것을 보여주었다.[24]

4. 2. 분해

p21은 세포 주기가 진행되는 동안과 DNA 손상에 대한 반응에서 모두 유비퀴틴 연결효소에 의해 음성 조절을 받는다. G1/S 전환 동안 E3 유비퀴틴 연결효소 복합체 SCFSkp2가 p21의 분해를 유도한다.[26][27] E3 유비퀴틴 연결효소 복합체 CRL4Cdt2는 PCNA 의존적 방식으로 S기 동안 p21을 분해하여 p21 의존적 재복제를 방지하며,[28] UV 조사가 있을 때도 분해한다.[29] 최근 연구에서는 사람 세포주에서 SCFSkp2가 G1기 말에 p21을 분해하여 세포가 휴지 상태에서 벗어나도록 하는 반면, CRL4Cdt2는 G1/S 전환 동안 SCFSkp2보다 훨씬 높은 속도로 p21을 분해하고 이후 S기 전체에서 낮은 수준의 p21을 유지하는 것으로 밝혀졌다.

5. 임상적 의의

세포질 p21 발현은 림프절 전이, 원격 전이, TNM 병기 (암의 진행 정도를 나타내는 분류), 침윤 깊이, 그리고 전체 생존율과 유의미한 상관관계를 보일 수 있다.[30] 악성 흉선 상피 종양에서 p21 발현은 생존에 부정적인 영향을 미치며, WHO B2/B3 유형과 유의한 상관관계를 보인다.[30]

p21은 HIV 인테그라제와 복합체를 형성하여 조혈 세포의 HIV 감염에 대한 저항성을 매개한다.[31] 바이러스 복제를 자연적으로 억제하는 HIV 감염 환자는 p21과 관련 mRNA 수치가 높다. p21 발현은 CD4 T 세포 내에서 HIV 생활 주기의 최소 두 단계에 영향을 미쳐 새로운 바이러스 생산을 제한한다.[32]

전이성 개 유선 종양에서는 원발성 종양뿐만 아니라 전이 부위에서도 p21 수치가 증가한다.[33][34]

p21 유전자가 결손된 생쥐는 손실된 부속지를 재생하는 능력을 얻는다.[35]

6. 상호작용

P21은 여러 단백질과 상호작용을 하는 것으로 알려져 있다. 다음은 P21과 상호작용하는 단백질 목록이다.

단백질링크비고
Nrf2Nrf2[36][71]
BCCIPBCCIP[39][74]
CIZ1CIZ1[37][72]
CUL4ACUL4A[38][73]
사이클린 E1사이클린 E1[40][75]
사이클린 의존성 키나아제 2 (CDK)사이클린 의존성 키나아제 2[3][39][40][41][42][60][74][75][76][77]
DDB1DDB1[38][73]
DTLDTL (유전자)[38][73]
GADD45AGADD45A[43][44][78][79]
GADD45GGADD45G[45][46][80][81]
히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)히스톤 탈아세틸화 효소[47]
PCNAPCNA[48][49][50][51][52][53][54][55][82][83][84][85][86][87][88][89]
PIM1PIM1[56][90]
티미딘 키나아제 1 (TK1)티미딘 키나아제 1[57][91]
TSG101TSG101[58][92]



P21은 사이클린 의존성 키나아제 억제 인자 (CKI)로서, 사이클린-CDK2 또는 사이클린-CDK1 복합체와 결합하여 억제함으로써 세포 주기를 조절한다. 특히 G1기에서의 진행을 억제하여 세포 분열을 멈추게 하는 역할을 한다. P21은 증식 세포 핵 항원 (PCNA)와도 상호작용하여 S기 DNA 복제 및 DNA 손상 복구에 관여한다.

참조

[1] 논문 p21 is a universal inhibitor of cyclin kinases.
[2] 논문 p21 in cancer: intricate networks and multiple activities
[3] 논문 The p21 Cdk-interacting protein Cip1 is a potent inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases 1993-11-01
[4] 논문 WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression 1993-11-01
[5] 논문 Requirement for p53 and p21 to sustain G2 arrest after DNA damage
[6] 논문 p21 is necessary for the p53-mediated G1 arrest in human cancer cells
[7] 웹사이트 Entrez Gene: CDKN1A cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (p21, Cip1) https://www.ncbi.nlm[...]
[8] 논문 Lost in transcription: p21 repression, mechanisms, and consequences 2005-05-01
[9] 논문 Mice Lacking p21CIP1/WAF1 undergo normal development, but are defective in G1 checkpoint control
[10] 논문 Cyclin-binding motifs are essential for the function of p21CIP1
[11] 논문 The Proliferation-Quiescence Decision Is Controlled by a Bifurcation in CDK2 Activity at Mitotic Exit
[12] 논문 Basal p21 controls population heterogeneity in cycling and quiescent cell cycle states
[13] 논문 Cdk-interacting protein 1 directly binds with proliferating cell nuclear antigen and inhibits DNA replication catalyzed by the DNA polymerase delta holoenzyme
[14] 논문 The p21 inhibitor of cyclin-dependent kinases controls DNA replication by interaction with PCNA
[15] 논문 D type cyclins associate with multiple protein kinases and the DNA replication and repair factor PCNA
[16] 논문 Homologous regions of Fen1 and p21Cip1 compete for binding to the same site on PCNA: a potential mechanism to co-ordinate DNA replication and repair
[17] 논문 Structure of the C-Terminal Region of p21WAF1/CIP1 Complexed with Human PCNA
[18] 논문 Mechanism of inhibition of proliferating cell nuclear antigen-dependent DNA synthesis by the cyclin-dependent kinase inhibitor p21
[19] 논문 The proteasome: a novel target for cancer chemotherapy 2002-04-01
[20] 논문 Chk1 and p21 cooperate to prevent apoptosis during DNA replication fork stress 2006-01-01
[21] 논문 WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression
[22] 논문 p53-dependent inhibition of cyclin-dependent kinase activities in human fibroblasts during radiation-induced G1 arrest
[23] 논문 Radiation-induced cell cycle arrest compromised by p21 deficiency
[24] 논문 Dynamics of CDKN1A in Single Cells Defined by an Endogenous Fluorescent Tagging Toolkit
[25] 논문 DNA damage during S-phase mediates the proliferation-quiescence decision in the subsequent G1 via p21 expression
[26] 논문 Human CUL-1 associates with the SKP1/SKP2 complex and regulates p21CIP1/WAF1 and cyclin D proteins
[27] 논문 Role of the SCFSkp2 Ubiquitin Ligase in the Degradation of p21Cip1 in S Phase
[28] 논문 The CRL4Cdt2 ubiquitin ligase targets the degradation of p21Cip1 to control replication licensing
[29] 논문 PCNA-dependent regulation of p21 ubiquitylation and degradation via the CRL4Cdt2 ubiquitin ligase complex
[30] 논문 Prognostic value of immunohistochemical markers in malignant thymic epithelial tumors
[31] 논문 Primitive hematopoietic cells resist HIV-1 infection via p21 2007-02-01
[32] 논문 CD4+ T cells from elite controllers resist HIV-1 infection by selective upregulation of p21 2011-04-01
[33] 논문 Differential expression of cell cycle regulators p21, p27 and p53 in metastasizing canine mammary adenocarcinomas versus normal mammary glands 2009-08-01
[34] 논문 Molecular carcinogenesis of canine mammary tumors: news from an old disease
[35] 논문 Lack of p21 expression links cell cycle control and appendage regeneration in mice 2010-03-01
[36] 논문 Direct interaction between Nrf2 and p21(Cip1/WAF1) upregulates the Nrf2-mediated antioxidant response 2009-06
[37] 논문 Cloning and characterization of a novel p21(Cip1/Waf1)-interacting zinc finger protein, ciz1 1999-10
[38] 논문 PCNA-dependent regulation of p21 ubiquitylation and degradation via the CRL4Cdt2 ubiquitin ligase complex 2008-09
[39] 논문 TOK-1, a novel p21Cip1-binding protein that cooperatively enhances p21-dependent inhibitory activity toward CDK2 kinase 2000-10
[40] 논문 P21Waf1/Cip1 dysfunction in neuroblastoma: a novel mechanism of attenuating G0-G1 cell cycle arrest 2003-07
[41] 논문 Rapamycin potentiates transforming growth factor beta-induced growth arrest in nontransformed, oncogene-transformed, and human cancer cells 2002-12
[42] 논문 Regulation of cyclin A-Cdk2 by SCF component Skp1 and F-box protein Skp2 1999-01
[43] 논문 The central region of Gadd45 is required for its interaction with p21/WAF1 2000-07
[44] 논문 Identification of a functional domain in a GADD45-mediated G2/M checkpoint 2000-11
[45] 논문 Interaction of CR6 (GADD45gamma ) with proliferating cell nuclear antigen impedes negative growth control 2001-01
[46] 논문 A novel oncostatin M-inducible gene OIG37 forms a gene family with MyD118 and GADD45 and negatively regulates cell growth 1999-08
[47] 논문 Histone deacetylase 1 expression is inversely correlated with age in the short-lived fish Nothobranchius furzeri 2018-06-28
[48] 논문 Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network 2005-10
[49] 논문 Human proliferating cell nuclear antigen, poly(ADP-ribose) polymerase-1, and p21waf1/cip1. A dynamic exchange of partners 2003-10
[50] 논문 Suppression of cell transformation by the cyclin-dependent kinase inhibitor p57KIP2 requires binding to proliferating cell nuclear antigen 1998-02
[51] 논문 A conserved domain of the large subunit of replication factor C binds PCNA and acts like a dominant negative inhibitor of DNA replication in mammalian cells 1996-08
[52] 논문 Regulation of DNA replication and repair proteins through interaction with the front side of proliferating cell nuclear antigen 1998-04
[53] 논문 Structure of the C-terminal region of p21(WAF1/CIP1) complexed with human PCNA 1996-10
[54] 논문 A degradation signal located in the C-terminus of p21WAF1/CIP1 is a binding site for the C8 alpha-subunit of the 20S proteasome 2001-05
[55] 논문 p15(PAF), a novel PCNA associated factor with increased expression in tumor tissues 2001-01
[56] 논문 Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cip1/WAF1 by Pim-1 kinase 2002-12
[57] 논문 Interaction of human thymidine kinase 1 with p21(Waf1) 2001-06
[58] 논문 Negative regulation of cell growth and differentiation by TSG101 through association with p21(Cip1/WAF1) 2002-04
[59] 웹사이트 Entrez Gene: CDKN1A cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (p21, Cip1) http://www.ncbi.nlm.[...] 2013-01-28
[60] 논문 The p21 Cdk-interacting protein Cip1 is a potent inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases
[61] 논문 WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression
[62] 논문 MicroRNAs regulate p21(Waf1/Cip1) protein expression and the DNA damage response in human embryonic stem cells.
[63] 논문 The proteasome: a novel target for cancer chemotherapy
[64] 논문 Lost in transcription: p21 repression, mechanisms, and consequences
[65] 논문 Chk1 and p21 cooperate to prevent apoptosis during DNA replication fork stress
[66] 논문 Lack of p21 expression links cell cycle control and appendage regeneration in mice http://www.pnas.org/[...]
[67] 논문 Primitive hematopoietic cells resist HIV-1 infection via p21
[68] 논문 CD4+ T cells from elite controllers resist HIV-1 infection by selective upregulation of p21
[69] 논문 Differential expression of cell cycle regulators p21, p27 and p53 in metastasizing canine mammary adenocarcinomas versus normal mammary glands
[70] 논문 Molecular Carcinogenesis of Canine Mammary Tumors: News From an Old Disease
[71] 논문 Direct interaction between Nrf2 and p21(Cip1/WAF1) upregulates the Nrf2-mediated antioxidant response
[72] 논문 Cloning and characterization of a novel p21(Cip1/Waf1)-interacting zinc finger protein, ciz1
[73] 논문 PCNA-dependent regulation of p21 ubiquitylation and degradation via the CRL4Cdt2 ubiquitin ligase complex
[74] 논문 TOK-1, a novel p21Cip1-binding protein that cooperatively enhances p21-dependent inhibitory activity toward CDK2 kinase
[75] 논문 P21Waf1/Cip1 dysfunction in neuroblastoma: a novel mechanism of attenuating G0-G1 cell cycle arrest
[76] 논문 Rapamycin potentiates transforming growth factor beta-induced growth arrest in nontransformed, oncogene-transformed, and human cancer cells
[77] 논문 Regulation of cyclin A-Cdk2 by SCF component Skp1 and F-box protein Skp2
[78] 논문 The central region of Gadd45 is required for its interaction with p21/WAF1
[79] 논문 Identification of a functional domain in a GADD45-mediated G2/M checkpoint
[80] 논문 Interaction of CR6 (GADD45gamma ) with proliferating cell nuclear antigen impedes negative growth control
[81] 논문 A novel oncostatin M-inducible gene OIG37 forms a gene family with MyD118 and GADD45 and negatively regulates cell growth
[82] 논문 Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network
[83] 논문 Human proliferating cell nuclear antigen, poly(ADP-ribose) polymerase-1, and p21waf1/cip1. A dynamic exchange of partners
[84] 논문 Suppression of cell transformation by the cyclin-dependent kinase inhibitor p57KIP2 requires binding to proliferating cell nuclear antigen
[85] 논문 A conserved domain of the large subunit of replication factor C binds PCNA and acts like a dominant negative inhibitor of DNA replication in mammalian cells
[86] 논문 Regulation of DNA replication and repair proteins through interaction with the front side of proliferating cell nuclear antigen
[87] 논문 Structure of the C-terminal region of p21(WAF1/CIP1) complexed with human PCNA
[88] 논문 A degradation signal located in the C-terminus of p21WAF1/CIP1 is a binding site for the C8 alpha-subunit of the 20S proteasome
[89] 논문 p15(PAF), a novel PCNA associated factor with increased expression in tumor tissues
[90] 논문 Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cip1/WAF1 by Pim-1 kinase
[91] 논문 Interaction of human thymidine kinase 1 with p21(Waf1)
[92] 논문 Negative regulation of cell growth and differentiation by TSG101 through association with p21(Cip1/WAF1)
[93] 서적 Molecular Biology of Cancer: Mechanisms, Targets, and Therapeutics http://books.google.[...] Oxford University Press 2012-04-26


본 사이트는 AI가 위키백과와 뉴스 기사,정부 간행물,학술 논문등을 바탕으로 정보를 가공하여 제공하는 백과사전형 서비스입니다.
모든 문서는 AI에 의해 자동 생성되며, CC BY-SA 4.0 라이선스에 따라 이용할 수 있습니다.
하지만, 위키백과나 뉴스 기사 자체에 오류, 부정확한 정보, 또는 가짜 뉴스가 포함될 수 있으며, AI는 이러한 내용을 완벽하게 걸러내지 못할 수 있습니다.
따라서 제공되는 정보에 일부 오류나 편향이 있을 수 있으므로, 중요한 정보는 반드시 다른 출처를 통해 교차 검증하시기 바랍니다.

문의하기 : help@durumis.com