아데닌 뉴클레오타이드 트랜스로케이터

3. 구조

ANT는 오랫동안 호모다이머로 기능하는 것으로 생각되었지만, 전자 결정학으로 해결된 효모 Aac3p의 투영 구조에 의해 이 개념에 이의가 제기되었다. 이 단백질은 3배 대칭이며 단량체이고, 기질의 이동 경로는 중심을 통과한다.^[24] 소의 ANT 원자 구조는 이 개념을 확인했고, 미토콘드리아 운반체의 첫 번째 구조적 접힘을 제공했다.^[7] 추가 연구를 통해 ANT가 세제에서 단량체이고^[8] 미토콘드리아 막에서 단량체로 기능한다는 것이 밝혀졌다.^[9][10]

ADP/ATP 트랜스로케이스 1은 인간 세포에서 주요 AAC이며 이 계열의 전형적인 단백질이다. 약 30 kDa의 질량을 가지며 297개의 잔기로 구성되어 있다.^[11] 6개의 막횡단 α-나선을 형성하여 외부에서 접근 가능한 깊은 원뿔형 함몰을 형성하며, 여기서 기질이 결합한다. 대부분의 아이소폼에서 보존된 결합 포켓은 주로 ATP 또는 ADP에 강하게 결합할 수 있게 해주는 염기성 잔기로 구성되어 있으며, 최대 지름은 20Å이고 깊이는 30Å이다.^[7] 아르기닌 잔기 96, 204, 252, 253 및 294, 그리고 라이신 38이 수송체 활성에 필수적인 것으로 나타났다.^[12]

4. 기능

ANT는 산화적 인산화 과정을 통해 합성된 ATP를 세포질로 운반하고, ADP는 미토콘드리아 기질로 다시 운반하여 ATP로 재합성될 수 있도록 돕는다. 인간은 매일 자신의 체중과 맞먹는 양의 ATP를 교환하며, 이 과정에서 ADP/ATP 트랜스로케이터는 핵심적인 수송 단백질 역할을 한다.^[4][7]

ANT는 아데노신 이인산(ADP)과 아데노신 삼인산(ATP)의 유리 형태를 1:1 비율로 교환한다.^[1] 이 수송 과정은 가역적이며, 방향은 기질 농도, 아데닌 뉴클레오타이드 킬레이터, 미토콘드리아 막 전위 등에 의해 결정된다.^[13][14][15] ANT는 F0-F1 ATP 합성 효소와 반드시 같은 방향으로 작동하지는 않는다.^[13]

ANT는 내부 미토콘드리아 막을 경계로 ADP와 ATP를 교환하는 기능 외에도, 고유한 탈결합 활성을 갖는다.^[1][16]

또한 ANT는 미토콘드리아 투과성 전이공(mitochondrial permeability transition pore)의 조절^[17] 및 구조적 구성 요소로 작용할 수 있다는 연구 결과가 있다.^[18]

4. 1. 작동 메커니즘

5. 이상

희귀하지만 심각한 질병인 미토콘드리아 근육병증은 기능 장애가 있는 인간 ADP/ATP 트랜스로케이터와 관련이 있다.^[21][22] 미토콘드리아 근육병증(MM)은 골격근에서 주요 미토콘드리아 구조적 이상이라는 공통적인 특징을 공유하는 임상적, 생화학적으로 이질적인 질환군을 지칭한다. MM의 주요 형태학적 특징은 비정상적인 미토콘드리아의 주변 및 근섬유간 축적이 포함된 붉고 낡은 섬유이다. 특히, 우성 유전 진행성 외안 안근마비 (adPEO)는 기능 장애가 있는 ADP/ATP 트랜스로케이터와 관련된 흔한 질환이며, 안구 운동을 담당하는 근육의 마비를 유발할 수 있다. 일반적인 증상은 눈에 국한되지 않으며 운동 불내성, 근육 약화, 청력 결손 등을 포함할 수 있다. adPEO는 멘델 유전 패턴을 보이지만 대규모 미토콘드리아 DNA (mtDNA) 결손을 특징으로 한다. mtDNA는 인트론, 즉 DNA의 비암호화 영역을 거의 포함하지 않아 유해한 돌연변이가 발생할 가능성이 높아진다. 따라서 ADP/ATP 트랜스로케이터 mtDNA의 모든 변형은 기능 장애가 있는 수송체를 유발할 수 있으며,^[23] 특히 트랜스로케이터 효율을 손상시키는 결합 포켓과 관련된 잔기이다.^[12] MM은 일반적으로 기능 장애가 있는 ADP/ATP 트랜스로케이터와 관련이 있지만, MM은 다양한 미토콘드리아 이상을 통해 유도될 수 있다.

6. 억제

ADP/ATP 전위 효소는 두 종류의 화합물에 의해 매우 특이적으로 억제된다. 첫 번째 종류에는 아트락틸로사이드(ATR)와 카르복시아트락틸로사이드(CATR)가 포함되며, 세포질 쪽에서 ADP/ATP 전위 효소에 결합하여 세포질 쪽이 열린 형태로 고정시킨다. 반대로 두 번째 종류에는 봉크레크산(BA)과 아이소봉크레크산(isoBA)이 포함되며, 기질 쪽에서 전위 효소에 결합하여 기질 쪽이 열린 형태로 고정시킨다.^[24] 억제제의 음전하 그룹은 결합 포켓 깊숙한 곳의 양전하 잔기에 강하게 결합한다. 나노몰 범위의 높은 친화도(K_d)는 각 억제제가 세포 호흡/에너지 전달을 방해하여 치명적인 독으로 작용하게 한다.^[7] 카르복시아트락틸로사이드에 의해 세포질 상태로 고정된 전위 효소 또는 봉크레크산에 의해 기질 상태로 고정된 전위 효소의 구조가 존재한다.^[7][19][20]

7. 역사

1955년, 시에케비츠(Siekevitz)와 포터(Potter)는 아데닌 뉴클레오타이드가 세포 내 미토콘드리아와 세포질 구획에 위치한 두 개의 풀에 분포되어 있음을 밝혀냈다.^[25] 그 직후, 프레스만(Pressman)은 두 풀이 뉴클레오타이드를 교환할 수 있다고 가설을 세웠다.^[26] 그러나, ADP/ATP 수송체의 존재는 1964년 브루니(Bruni) 등이 쥐 간 미토콘드리아의 에너지 전달 시스템(산화적 인산화)과 ADP 결합 부위에 아트라틸로시드의 억제 효과를 밝혀내기 전까지는 제기되지 않았다.^[27]

이후, ADP/ATP 트랜스로케이스와 에너지 수송 사이의 존재를 증명하고 그 연관성을 밝히는 연구가 쇄도했다.^[28][29][30] ADP/ATP 트랜스로케이스의 cDNA는 1982년 소에서^[31], 1986년 효모 종 ''사카로마이세스 세레비시에''(Saccharomyces cerevisiae)에서 염기서열이 밝혀졌고, 1989년 바티니(Battini) 등이 인간 수송체의 cDNA 클론을 염기서열 분석했다. 인간과 효모 ADP/ATP 트랜스로케이스 사이의 코딩 서열 상동성은 47%였으며, 소와 인간 서열은 297개 잔기 중 266개, 즉 89.6%가 일치했다. 두 경우 모두, 가장 보존된 잔기는 ADP/ATP 기질 결합 포켓에 위치한다.^[11]

참조

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