용량-반응 관계

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1. 개요
2. 용량-반응 관계의 중요성
3. 용량-반응 곡선
4. 용량-반응 관계의 예시
5. 용량-반응 관계의 한계
6. 반감기
7. 쉴드 분석 (Schild analysis)
8. 누적 용량-반응 곡선
참조

1. 개요

용량-반응 관계는 약물, 오염 물질 및 기타 물질에 대한 안전, 유해 및 유익한 수준과 용량을 결정하는 데 중요한 개념이다. 용량-반응 관계는 물질의 용량과 생물학적 시스템의 반응 사이의 관계를 나타내며, 이 관계를 나타내는 그래프를 용량-반응 곡선이라고 한다. 용량 반응 곡선은 일반적으로 시그모이드 형태이며, 역치, 반수 유효 용량(ED50), 반수 독성 용량(TD50), 반수 치사 용량(LD50) 등의 개념을 포함한다. 힐 방정식과 Emax 모델은 용량-반응 관계를 설명하는 데 사용되는 모델이다.

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용량-반응 관계
용량-반응 관계 개요
정의	생물학적, 의학, 독성학 분야에서 물질의 용량 또는 노출량과 유기체의 반응 사이의 관계
관련 분야	생물학 의학 약리학 독성학
응용	약물 개발 위험 평가 공중 보건
용어
용량 (Dose)	유기체에 투여되는 물질의 양 (예: mg/kg)
반응 (Response)	용량에 따라 나타나는 유기체의 변화 (예: 생존율, 효소 활성)
EC50	최대 효과의 50%를 나타내는 용량
IC50	반응을 50% 억제하는 용량
NOAEL	관찰 가능한 부작용이 없는 최대 용량
LOAEL	관찰 가능한 부작용이 나타나는 최소 용량
용량-반응 곡선
형태	일반적으로 S자 형태 (Sigmoidal curve)
축	X축: 용량 (일반적으로 로그 스케일) Y축: 반응 (백분율 또는 절대값)
해석	곡선의 기울기: 물질의 효능 곡선의 위치: 물질의 역가
용량-반응 관계 모델
선형 모델	낮은 용량에서 용량과 반응이 비례한다고 가정
로지스틱 모델	S자 형태의 곡선을 나타내는 모델
힐 모델	협동성을 고려한 모델
응용 분야별 용량-반응 관계
약리학	약물의 효능 및 안전성 평가
독성학	유해 물질의 위험 평가
환경 과학	환경 오염 물질의 영향 평가
주의사항
개인차	개인의 유전적, 환경적 요인에 따라 반응이 다를 수 있음
시간 의존성	반응은 용량뿐만 아니라 노출 시간에 따라 달라질 수 있음
상호작용	여러 물질에 동시에 노출될 경우 반응이 복잡해질 수 있음

2. 용량-반응 관계의 중요성

약물, 오염 물질, 식품 및 인간 또는 다른 생물이 노출되는 다른 물질에 대한 "안전", "유해" 및 (해당하는 경우) 유익한 수준과 용량을 결정하는 데 용량-반응 관계 연구와 용량-반응 모델 개발은 매우 중요하다. 이러한 결론은 종종 공공 정책의 기반이 된다. 미국 환경 보호청은 용량-반응 모델링 및 평가에 대한 광범위한 지침, 보고서, 소프트웨어를 개발했다.^[2] 미국 식품의약국 또한 신약 개발 과정에서 용량-반응 관계를 설명하기 위한 지침을 가지고 있다.^[3]

"독(毒)을 만드는 것은 용량이다"라는 격언은 소량의 독소가 유의미한 영향을 미치지 않지만, 다량은 치명적일 수 있음을 반영한다. 이는 용량-반응 관계가 개인에게 어떻게 사용될 수 있는지를 보여준다. 집단에서 용량-반응 관계는 다양한 노출 수준에서 사람 또는 생물 집단이 어떻게 영향을 받는지 설명할 수 있다. 용량-반응 곡선으로 모델링된 용량-반응 관계는 약리학 및 신약 개발에 광범위하게 사용된다. 특히 약물의 용량-반응 곡선 모양(EC50, nH 및 ymax 매개변수로 정량화됨)은 약물의 생물학적 활성과 강도를 반영한다.

3. 용량-반응 곡선

'''용량-반응 곡선'''은 용량(자극)의 크기와 생물학적 시스템의 반응을 나타내는 그래프이다. 여러 효과(또는 종점)를 연구할 수 있다. 적용된 용량은 일반적으로 X축에, 반응은 Y축에 표시된다. 경우에 따라 X축에 용량의 로그를 표시하기도 한다.

용량-반응 관계 연구와 모델 개발은 약물, 오염 물질, 식품 등 인간이나 다른 생물이 노출되는 물질의 "안전", "유해", "유익" 수준과 용량을 결정하는 데 중요하며, 이는 공공 정책의 기반이 되기도 한다. 미국 환경 보호청(U.S. Environmental Protection Agency)과 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)은 각각 용량-반응 모델링 및 평가, 신약 개발 과정에서의 용량-반응 관계 설명을 위한 지침을 제공한다.^[2]^[3]

용량-반응 관계는 개인 또는 집단 수준에서 사용될 수 있다. "독(毒)을 만드는 것은 용량이다"라는 격언은 소량의 독소는 영향이 없지만 다량은 치명적일 수 있음을 보여준다. 집단 수준에서는 다양한 노출 수준에서 사람이나 생물 집단이 어떻게 영향을 받는지 설명한다.

방사선 용량과 반응에 대해, 미국 건강물리학회(Health Physics Society)는 선형 무역치(LNT) 모델 기원에 대한 다큐멘터리 시리즈를 발표했지만, LNT 정책을 채택하지는 않았다.

물질 용량은 농도(기체, 분진 흡입, 수중 생물) 외에 개체당 또는 체중당 무게(예: 킬로그램 체중당 밀리그램)로, 반응 지표는 사망률·생존율 외 증상·효과의 강도/빈도로 나타낸다. Y축은 반응(증상, 효과)을 나타내는 개체 빈도(%)를 나타내며, 효력/유해성 강도 수치로 빈도 50% 용량(ED₅₀, TD₅₀, LD₅₀)이 주로 사용된다. 사망을 지표로 하지 않는 경우 ED₅₀ 또는 ID₅₀으로 표시한다.

3. 1. 용량-반응 곡선의 형태

반대수 그래프는 작용제에 대한 가설적 반응을 나타낸다. x축은 로그 농도이며, 다양한 길항제 농도와 결합되어 있다.

용량-반응 곡선은 일반적으로 시그모이드 형태를 띠며, 가운데 부분이 가장 가파르다. 생물학적 기반 모델에서는 용량 대신 로그(용량)을 사용하는 것이 선호되는데, 이는 로그(용량)을 사용하면 시각적으로 역치 용량이 없는 것처럼 보일 수 있기 때문이다.

로그 용량-반응 곡선은 일반적으로 시그모이드 형태이며 단조적이다. 이 곡선은 힐 방정식에 맞춰질 수 있다. 힐 방정식은 용량의 로그에 대한 로지스틱 함수이며, 로짓 모형과 유사하다.

힐 방정식은 다음과 같다.

:

\frac{E}{E_{\mathrm{max}}}=\frac{[A]^n}{\text{EC}_{50}^n+[A]^n}=\frac{1}{1+\left(\frac{\mathrm{EC}_{50}}{[A]}\right)^{n}}

^[8]

여기서

E

는 반응의 크기, [A]는 약물 농도(또는 자극 강도),

\mathrm{EC}_{50}

은 50% 최대 반응을 생성하는 약물 농도,

n

은 힐 계수이다.

용량-반응 곡선의 매개변수는 효능의 척도 (EC50, IC50, ED50 등)와 효력의 척도 (조직, 세포 또는 집단 반응)를 반영한다. 일반적으로 사용되는 용량-반응 곡선은 EC₅₀ 곡선으로, 반최대 유효 농도에서 EC₅₀ 지점이 곡선의 변곡점으로 정의된다.

대부분의 유익한 약물 또는 기분 전환용 약물의 경우, 원하는 효과는 역치 용량보다 약간 큰 용량에서 나타난다. 더 높은 용량에서는 원치 않는 부작용이 나타나며, 용량이 증가함에 따라 부작용은 더 강해진다. 특정 물질의 효능이 높을수록 곡선은 더 가파르게 나타난다.

정량적 상황에서 Y축은 종종 백분율로 지정되며, 이는 표준 반응을 나타내는 노출된 개인의 백분율을 의미한다. 이러한 곡선은 양자 용량-반응 곡선이라고 하며, 반응이 연속적인 등급별 용량-반응 곡선과는 구별된다.

힐 방정식은 이온 채널 열림 확률 대 리간드 농도와 같은 용량-반응 관계를 설명하는 데 사용될 수 있다.^[9] 용량은 일반적으로 경구 노출의 경우 체중 킬로그램당 밀리그램, 마이크로그램 또는 그램 단위로, 흡입 노출의 경우 주변 공기 입방 미터당 밀리그램 단위로 표시된다.

3. 2. 용량-반응 곡선의 분석

용량-반응 곡선은 용량(자극)의 크기와 생물학적 시스템의 반응을 연관시키는 좌표 그래프이다. 적용된 용량은 일반적으로 X축에, 반응은 Y축에 표시된다. 경우에 따라 X축에 표시되는 것은 용량의 로그이다. 곡선은 일반적으로 시그모이드 형태로 나타나며, 가운데 부분이 가장 가파르다.

용량-반응 곡선의 통계적 분석은 프로빗 모형 또는 로짓 모형과 같은 회귀 방법을 사용하거나, 스피어만-카버 방법과 같은 다른 방법을 사용할 수 있다.^[5] 비선형 회귀를 기반으로 한 경험적 모델은 용량-반응 관계를 선형화하는 데이터 변환을 사용하는 것보다 일반적으로 선호된다.^[6]

용량-반응 관계를 측정하기 위한 일반적인 실험 설계는 장기 목욕 준비, 리간드 결합 분석, 기능적 분석, 그리고 임상 약물 시험이다.

로그 용량-반응 곡선은 일반적으로 시그모이드 형태이며 단조적이며 고전적인 힐 방정식에 맞출 수 있다. 힐 방정식은 용량의 로그에 대한 로지스틱 함수이며 로짓 모형과 유사하다.

힐 방정식은 다음과 같은 공식이며, 여기서

E

는 반응의 크기이고, [A]는 약물 농도이며,

\mathrm{EC}_{50}

은 50% 최대 반응을 생성하는 약물 농도이고,

n

은 힐 계수이다.

:

\frac{E}{E_{\mathrm{max}}}=\frac{[A]^n}{\text{EC}_{50}^n+[A]^n}=\frac{1}{1+\left(\frac{\mathrm{EC}_{50}}{[A]}\right)^{n}}

^[8]

용량-반응 곡선의 매개변수는 효능의 척도(EC50, IC50, ED50 등)와 효능의 척도(조직, 세포 또는 집단 반응 등)를 반영한다. 일반적으로 사용되는 용량-반응 곡선은 EC₅₀ 곡선, 즉 반최대 유효 농도이며, 여기서 EC₅₀ 지점은 곡선의 변곡점으로 정의된다.

용량 반응 곡선은 일반적으로 힐 방정식에 맞춰진다. 0 이상(또는 대조군 반응 이상)의 반응에 도달하는 그래프의 첫 번째 지점은 일반적으로 역치 용량이라고 한다. 대부분의 유익한 약물 또는 기분 전환용 약물의 경우, 원하는 효과는 역치 용량보다 약간 큰 용량에서 발견된다. 더 높은 용량에서는 원치 않는 부작용이 나타나고 용량이 증가함에 따라 더 강해진다.

3. 3. 힐 방정식 (Hill equation)

힐 방정식 (생화학)

로그 용량-반응 곡선은 일반적으로 시그모이드 형태이며 단조적이고, 고전적인 힐 방정식에 맞출 수 있다. 힐 방정식은 용량의 로그에 대한 로지스틱 함수이며 로짓 모형과 유사하다. 다상성 사례에 대한 일반화된 모델도 제안되었다.^[7]

힐 방정식은 다음과 같다.

:

\frac{E}{E_{\mathrm{max}}}=\frac{[A]^n}{\text{EC}_{50}^n+[A]^n}=\frac{1}{1+\left(\frac{\mathrm{EC}_{50}}{[A]}\right)^{n}}

^[8]

여기서

E

는 반응의 크기, [A]는 약물 농도(또는 자극 강도),

\mathrm{EC}_{50}

은 50% 최대 반응을 생성하는 약물 농도,

n

은 힐 계수이다.

용량-반응 곡선의 매개변수는 효능의 척도(EC50, IC50, ED50 등)와 효력의 척도(조직, 세포 또는 집단 반응 등)를 반영한다. 일반적으로 사용되는 용량-반응 곡선은 EC₅₀ 곡선, 즉 반최대 유효 농도이며, 여기서 EC₅₀ 지점은 곡선의 변곡점으로 정의된다. 용량 반응 곡선은 일반적으로 힐 방정식에 맞춰진다.

힐 방정식은 이온 채널 열림 확률 대 리간드 농도와 같은 용량-반응 관계를 설명하는 데 사용할 수 있다.^[9]

3. 4. Emax 모델

E_max 모델은 효과가 0 용량에 대해 설정될 수 있는 힐 방정식의 일반화이다. 이 모델은 다음과 같이 표현할 수 있다.^[10]

:

E = E_0 + \frac}}

E: 측정된 효과
E₀: 0 용량에서의 효과
[A]: 작용제의 농도
E_max: 최대 효과
EC₅₀: 최대 효과의 절반을 나타내는 작용제의 농도
n: 힐 계수

힐 방정식과 비교하면 다음과 같다.

:

E_{\mathrm{hill}} = \frac}}

E_max 모델은 신약 개발에서 용량-반응 관계를 설명하는 데 가장 많이 사용되는 모델이다.^[10]

4. 용량-반응 관계의 예시

약물, 오염 물질, 식품 및 인간 또는 다른 생물이 노출되는 다른 물질에 대한 "안전", "유해" 및 유익한 수준과 용량을 결정하기 위해 용량-반응 관계를 연구하고 용량-반응 모델을 개발한다. 이러한 결론은 종종 공공 정책의 기반이 되기도 한다.^[2] 미국 환경 보호청은 용량-반응 모델링 및 평가에 대한 광범위한 지침 및 보고서, 소프트웨어를 개발했다.^[3] 미국 식품의약국 또한 신약 개발 과정에서 용량-반응 관계를 설명하기 위한 지침을 가지고 있다. 용량-반응 관계는 개인 또는 집단에서 사용될 수 있다. "독(毒)을 만드는 것은 용량이다"라는 격언은 소량의 독소가 유의미한 영향을 미치지 않지만, 다량은 치명적일 수 있음을 보여준다.

다음은 용량-반응 관계에 대한 몇 가지 예시를 측정한 표이다. 각 감각 자극은 특정 감각 수용체에 해당한다. 예를 들어, 니코틴의 경우 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 기계적 압력의 경우 기계수용체가 있다. 그러나 온도나 방사선과 같은 자극은 감각 이상의 생리적 과정에도 영향을 미칠 수 있으며, 심지어 사망이라는 측정 가능한 반응을 나타낼 수도 있다. 반응은 연속 데이터(예: 근육 수축력) 또는 이산 데이터(예: 사망자 수)로 기록될 수 있다.

예시 자극		대상
약물/독소 용량	작용제 (예: 니코틴, 이소프레날린)	생화학적 수용체, 효소, 수송체
	길항제 (예: 케타민, 프로프라놀롤)
	알로스테릭 조절자 (예: 벤조디아제핀)
온도		온도 수용체
소리 크기		털 세포
조명/빛의 강도		광수용체
기계적 압력		기계수용체
병원체 용량 (예: LPS)		해당 없음
방사선 강도		해당 없음

시스템 수준
예시 반응
개체군 (역학)	사망,^[4] 의식 상실
유기체/전체 동물 (생리학)	병변의 심각성,^[4] 혈압,^[4] 심박수, 움직임의 정도, 주의력, EEG 데이터
기관/조직	ATP 생산, 증식, 근육 수축, 담즙 생산, 세포 사멸
세포 (세포 생물학, 생화학)	ATP 생산, 칼슘 신호, 형태, 유사분열

5. 용량-반응 관계의 한계

선형 용량-반응 관계, 역치, 전부 아니면 전무 반응 개념은 비선형 상황에는 적용되지 않을 수 있다. 상황에 따라 역치 모델 또는 선형 무역치 모델이 더 적절할 수 있다.

내분비 교란 물질에 적용되는 이러한 모델에 대한 최근 비판에서는 관찰된 비-단조 함수, 즉 U자형 용량/반응 곡선으로 인해 낮은 용량에서의 시험 및 독성학적 모델의 실질적인 개정을 주장한다.^[12]

용량-반응 관계는 일반적으로 노출 시간 및 노출 경로(예: 흡입, 식이 섭취)에 따라 다르다. 다른 노출 시간 또는 다른 경로에 따른 반응을 정량화하면 다른 관계가 발생하며, 고려 중인 스트레스 요인의 영향에 대한 다른 결론이 나올 수 있다. 이 제한은 생물학적 시스템의 복잡성과 외부 노출과 유해한 세포 또는 조직 반응 사이에서 작동하는 종종 알려지지 않은 생물학적 프로세스에 의해 발생한다.

6. 반감기

반감기 또는 소실 반감기(消失半減期)는 약물 투여 시 약물의 축적 현상이 없다는 전제하에, 체내에서 어떤 물질이 소실되어 그 양이 처음의 반이 되는 데 걸리는 시간을 말한다. 적응증에서도 중요한 고려 사항이다.

7. 쉴드 분석 (Schild analysis)

쉴드 분석은 약물의 효과에 대한 통찰력을 제공할 수도 있다.^[1]

8. 누적 용량-반응 곡선

누적 용량-반응 곡선은 블리스(Bliss)가 살충제의 용량과 곤충의 치사율에 관해 연구하면서 제시한 개념이다. 시험 동물의 누적 치사율을 Y축으로, 용량의 대숫값을 X축으로 설정하여 구성한 곡선이다.

참조

_[1] 논문 Fundamental Carcinogenic Processes and Their Implications for Low Dose Risk Assessment http://cancerres.aac[...] 1976-09-01
_[2] 서적 Benchmark Dose Software (BMDS) Version 2.1 User's Manual Version 2.0 http://nepis.epa.gov[...] United States Environmental Protection Agency, Office of Environmental Information
_[3] 웹사이트 Exposure-Response Relationships — Study Design, Data Analysis, and Regulatory Applications https://www.fda.gov/[...] 2019-03-26
_[4] 논문 Modeling of dose-response relationships
_[5] 논문 Trimmed Spearman–Karber method for estimating median lethal concentrations in toxicity bioassays
_[6] 서적 Nonlinear Regression Analysis and its Applications John Wiley & Sons|Wiley
_[7] 논문 An automated fitting procedure and software for dose-response curves with multiphasic features 2015-10-01
_[8] 논문 International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification. XXXVIII. Update on Terms and Symbols in Quantitative Pharmacology 2003-12
_[9] 논문 Single Channel Properties of P2X2 Purinoceptors The Rockefeller University Press
_[10] 서적 Dose Finding in Drug Development 2006
_[11] 간행물 Non-monotonic dynamics and crosstalk in signaling pathways and their implications for pharmacology
_[12] 논문 Hormones and Endocrine-Disrupting Chemicals: Low-Dose Effects and Nonmonotonic Dose Responses 2012
_[13] 웹사이트 用量反応関係時事用語事典 https://imidas.jp/ge[...] 2023-03-03
_[14] 저널 Fundamental carcinogenic processes and their implications for low dose risk assessment http://cancerres.aac[...]

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