프로프라놀롤
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1. 개요
프로프라놀롤은 다양한 질환 치료에 사용되는 비선택적 베타 차단제이다. 고혈압, 협심증, 부정맥 등 심혈관 질환 치료에 사용되며, 편두통 예방, 공연 불안 완화에도 사용될 수 있다. 또한, 외상 후 스트레스 장애(PTSD) 치료 연구가 진행 중이며, 뇌 손상 환자의 공격적 행동, 과도한 수분 섭취 치료에도 활용된다. 천식, 서맥 등 특정 질환 환자에게는 투여가 금지될 수 있으며, 부작용으로 당뇨병 악화, 저혈당증, 임신 중 태아 합병증 등이 나타날 수 있다. 1960년대 제임스 W. 블랙에 의해 개발되었으며, 다양한 브랜드명으로 판매되고 있다.
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프로프라놀롤 - [화학 물질]에 관한 문서 | |
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약물 정보 | |
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상품명 | 인데랄, 기타 |
DailyMed ID | Propranolol |
임신 범주 (호주) | C |
투여 경로 | 경구, 직장, 정맥 |
ATC 코드 | C07AA05 |
법적 규제 (호주) | S4 |
법적 규제 (영국) | POM |
법적 규제 (미국) | Rx-only |
법적 규제 (유럽 연합) | Rx-only |
법적 규제 (캐나다) | Rx-only |
생체 이용률 | 26% |
단백질 결합 | 90% |
대사 | 간 (광범위함) CYP1A2, CYP2D6; 미량: CYP2C19, CYP3A4 |
대사 산물 | N-데스이소프로필프로프라놀롤, 4'-히드록시프로프라놀롤 |
배출 반감기 | 4–5 시간 |
배설 | 신장 (<1%) |
약물 분류 | 베타 차단제 |
CAS 등록 번호 | 525-66-6 |
PubChem CID | 4946 |
IUPHAR 리간드 | 564 |
DrugBank | DB00571 |
ChemSpider ID | 4777 |
UNII | 9Y8NXQ24VQ |
KEGG | D08443, D00483 |
ChEBI | 8499 |
ChEMBL | 27 |
IUPAC 명칭 | (RS)-1-(1-메틸에틸아미노)-3-(1-나프틸옥시)프로판-2-올 |
분자식 | C16H21NO2 |
SMILES | OC(COC1=C2C=CC=CC2=CC=C1)CNC(C)C |
StdInChI | 1S/C16H21NO2/c1-12(2)17-10-14(18)11-19-16-9-5-7-13-6-3-4-8-15(13)16/h3-9,12,14,17-18H,10-11H2,1-2H3 |
StdInChIKey | AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N |
녹는점 | 96 °C |
기타 정보 | |
분자량 | 259.34 g/mol |
2. 의학적 용도
프로프라놀롤은 다양한 의학적 상태를 치료하는 데 사용되는 약물이다. 주요 사용 분야로는 심혈관계 질환, 정신 질환, 그리고 그 외 다양한 질환들이 포함된다. 각 분야에서의 구체적인 용도와 효과는 해당 하위 섹션에서 자세히 설명한다.
2. 1. 심혈관계 질환
프로프라놀롤은 다음과 같은 다양한 심혈관계 질환의 치료에 사용된다.- 고혈압 (본태성 고혈압증 포함)
- 협심증 (단, 변이형 협심증은 제외)
- 심근 경색
- 빈맥 (및 불안, 공황, 갑상선 기능 항진증, 리튬 치료 등 다양한 상태와 관련된 기타 교감 신경계 증상)
- 빈맥을 동반하는 부정맥 및 심방세동
- 문맥 고혈압 ( 문맥 압력 감소 목적)
- 식도 정맥류 출혈 예방
- 비대성 심근증
- 갈색세포종에 대한 항카테콜아민 작용
한때 고혈압의 1차 치료제로 널리 사용되었으나, 다른 약물에 비해 효과가 떨어지고(특히 노인 환자), 일반적인 용량에서 제2형 당뇨병 발병 위험을 높일 수 있다는 증거가 나오면서 2006년 6월 영국에서는 4차 치료제로 지위가 조정되었다.[12] 또한, 미국의 제8차 공동 국가 위원회(JNC 8) 지침에서도 고혈압 치료에 권장되지 않는데, 이는 한 연구에서 안지오텐신 수용체 차단제와 비교했을 때 심혈관 사망, 심근 경색, 또는 뇌졸중 발생률이 더 높게 나타났기 때문이다.[13]
2. 2. 정신 질환
프로프라놀롤은 공연 불안 치료에 가끔 사용되기도 하지만,[1] 불안 장애 전반에 대한 사용을 뒷받침하는 증거는 부족하다.[14] 공황 장애 관리에서는 벤조디아제핀 계열 약물과 유사한 효과를 보이면서도 중독이나 남용의 위험은 더 낮은 것으로 평가된다.[14] 프로프라놀롤과 같은 베타 차단제가 불안 증상 중 교감신경계 활성화로 인한 신체적 증상(심장 두근거림, 떨림 등)을 관리하는 데 도움이 될 수 있다는 의견도 있지만, 범불안 장애나 공황 장애 치료에 대한 효능은 아직 명확히 확립되지 않았다.[15]이 외에도 프로프라놀롤은 다음과 같은 정신과적 문제에 대한 활용 가능성이 연구되었다.[16]
- 외상 후 스트레스 장애 (PTSD) 및 특정 공포증
- 뇌 손상 환자의 공격적 행동[17]
- 정신성 다음증 환자의 과도한 수분 섭취[18][19]
특히 외상 후 스트레스 장애(PTSD)의 잠재적 치료법으로서 프로프라놀롤에 대한 연구가 이루어지고 있다.[20][21][22] 프로프라놀롤은 기억 강화를 촉진하는 신경전달물질인 노르에피네프린(노르아드레날린)의 작용을 억제한다.[23] 한 소규모 연구에서는 외상 사건 직후 프로프라놀롤을 투여받은 사람들이 그렇지 않은 대조군에 비해 스트레스 관련 증상이 적었고 PTSD 발병률도 낮았다고 보고했다.[24] 또한, 기억은 회상되거나 다시 경험된 후 몇 시간 안에 재구성되는 특성이 있는데, 프로프라놀롤이 이 과정에 개입하여 이미 형성된 기억의 고통스러운 감정적 영향을 줄일 수 있다는 가능성도 제기되었다. 이러한 이유로 거미 공포증, 치과 공포증, 사회 공포증과 같은 특정 공포증 치료에도 프로프라놀롤의 적용이 연구되고 있으며,[14] 일부 혐오증 환자에게 도움이 된다는 결과도 있다.[25]
그러나 프로프라놀롤 기반 약물을 소위 "기억 억제제"로 사용하는 것에 대해서는 윤리적, 법적 문제가 제기되기도 했다. 예를 들어 범죄 수사 과정에서 기억을 되살린 증거의 신빙성 문제, 과거 경험(비록 외상적이라 할지라도)에 대한 개인의 자연스러운 반응을 약물로 수정하는 것의 타당성, 관련 약물 규제 방안 등이 논점으로 떠올랐다.[26] 이에 대해 홀(Hall)과 카터(Carter)는 이러한 우려가 프로프라놀롤이 기억에 미치는 제한적인 효과를 간과하고, PTSD가 환자에게 미치는 극심한 고통을 과소평가하며, 이미 알코올과 같은 물질이 기억에 영향을 미치는 목적으로 사용되고 있는 현실을 외면한 채 과장되고 비현실적인 시나리오에 기반하고 있다고 비판했다.[27]
정신분열증과 관련해서는 L. H. 린드스트롬과 E. 페르손 등이 만성 정신분열증 환자 12명을 대상으로 이중 맹검 교차 비교 시험을 통해 프로프라놀롤의 효과를 검토한 연구가 있다. 그 결과, 6명의 환자에게서 정신 증상 개선 효과가 나타났으나, 3명은 증상이 악화되었고 나머지 3명은 변화가 없었다.
한편, 캐나다 맥길 대학교 연구진은 외상적인 사건을 떠올린 직후 프로프라놀롤을 투여하면 해당 기억과 관련된 고통이 완화된다는 연구 결과를 보고하기도 했다.
2. 3. 기타 용도
프로프라놀롤은 다음과 같은 다양한 질환의 치료에 사용된다:- 본태성 진전. 정좌불능증에 대한 사용 증거는 아직 부족하다.[28]
- 편두통 및 군발 두통 예방[29][30], 일차성 운동성 두통[4][31]
- 다한증 (과도한 땀)
- 영아 혈관종[32]
- 녹내장
- 갑상선 중독증 (탈요오드 효소 억제를 통해)
- 본태성 고혈압증
- 협심증
- 빈맥을 동반하는 부정맥 및 심방세동
- 갈색세포종에 대한 항카테콜아민 작용
특히 편두통 발작 예방에 효과가 있어, 일본의 만성 두통 치료 가이드라인에서는 권장 등급 A(강하게 권장)로 분류되어 있다.
심각한 영아 혈관종(IH) 치료에도 사용될 수 있으며, 이 경우 코르티코스테로이드보다 우수한 효과를 보이는 것으로 나타났다. 광범위한 임상 사례와 소규모 대조 시험을 통해 그 효능이 입증되었다.[33] 유아의 증식성 혈관종(딸기 혈관종)에 프로프라놀롤을 3mg/kg/일 투여한 임상 시험 결과, 5주 경과 시점에서 88%의 환아에게서 개선이 관찰되었다. 반면 위약 투여군은 5%에 그쳤다. 24주 후 최종 치료 성공률은 프로프라놀롤 투여군 60%, 위약군 4%로 통계적으로 매우 유의미한 차이를 보였다. 이 시험 결과를 바탕으로 2015년 9월 일본에서 승인 신청이 제출되었고, 2016년 7월 제조 승인이 이루어졌다.
정신과 영역에서도 활용 가능성이 연구되었다. L. H. 린드스트롬(L. H. Lindström)과 E. 페르손(E. Persson) 등은 만성 정신분열증 환자 12명을 대상으로 프로프라놀롤의 효과를 이중 맹검 교차 비교 시험으로 검토했다. 그 결과, 6명은 정신 증상이 개선되었고, 3명은 악화되었으며, 나머지 3명은 변화가 없었다.
또한, 캐나다 맥길 대학교 연구진은 외상적인 사건을 떠올린 직후 프로프라놀롤을 투여하면 해당 기억으로 인한 고통이 완화될 수 있다는 연구 결과를 보고하기도 했다.
3. 금기
4. 부작용
프로프라놀롤은 다음 질환이 있는 사람에게 주의해서 사용해야 한다:[34]
- 당뇨병 또는 갑상선 기능 항진증: 저혈당증의 징후와 증상이 가려질 수 있다.
- 말초 동맥 질환 및 레이노 증후군: 증상이 악화될 수 있다.
- 갈색 세포종: 사전 알파 차단제 치료 없이 고혈압이 악화될 수 있다.
- 중증 근무력증: 증상이 악화될 수 있다.
- 다른 서맥 효과가 있는 약물과 함께 사용할 경우 주의해야 한다.
프로프라놀롤은 다른 베타 차단제와 마찬가지로 미국에서는 임신 등급 C로, ADEC에서는 호주 등급 C로 분류된다.[35] 일반적으로 β 차단제는 태반 관류를 감소시켜 신생아에게 폐 또는 심장 합병증, 또는 조산과 같은 부작용을 초래할 수 있다. 신생아는 저혈당증 및 서맥과 같은 추가적인 부작용을 경험할 수 있다.[35]
대부분의 β 차단제는 수유 중인 여성의 모유에 나타난다. 그러나 프로프라놀롤은 혈장 단백질 결합이 높고 모유로 매우 낮은 수준으로 분포된다.[36] 이러한 낮은 수준은 모유 수유 중인 유아에게 어떠한 위험도 초래하지 않을 것으로 예상되며, 미국 소아과 학회는 프로프라놀롤 치료를 "일반적으로 모유 수유와 호환 가능"하다고 간주한다.[35][36][37][38]
5. 과다 복용
과다 복용 시, 프로프라놀롤은 발작과 관련이 있다.[39] 프로프라놀롤 과다 복용 시 갑작스러운 심실성 부정맥 또는 심인성 쇼크로 인해 심정지가 발생할 수 있으며, 이는 결국 서맥성 PEA로 이어질 수 있다.[40]
6. 약물 상호작용
베타 차단제는 심장 근육을 이완시키고 평활근을 수축시키는 작용을 한다. 따라서 프로프라놀롤과 같은 베타-아드레날린 수용체 길항제는 혈압을 낮추거나 심장의 수축력 또는 전도성을 감소시키는 다른 약물과 함께 사용될 때 부가적인 효과를 나타낼 수 있다. 임상적으로 의미 있는 상호작용은 특히 다음과 같은 약물들과 나타날 수 있다:[34]
7. 약리학
프로프라놀롤은 약물이 인체에 미치는 영향(약력학)과 인체가 약물을 처리하는 과정(약동학) 모두에서 특징적인 면모를 보인다. 약력학적으로 프로프라놀롤은 베타 차단제의 일종으로, 특정 베타 수용체(β1, β2)를 가리지 않고 차단하는 비선택적 특징을 가진다. 또한, 지용성이 높아 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있으며, 나트륨 통로 차단 효과도 나타낸다. 약동학적으로는 경구 투여 시 빠르게 흡수되지만, 간에서 초회 통과 대사를 많이 거치기 때문에 개인별 생체 이용률 차이가 있을 수 있다.
7. 1. 약력학
부위 | Ki (nM) | 종(種) | Ref |
---|---|---|---|
5-HT1A | 55–272 | 사람 | [43][44] |
5-HT1B | 56–85 | 쥐 | [45][46] |
5-HT1D | 4,070 | 돼지 | [47] |
5-HT2A | 4,280 | 사람 | [48] |
5-HT2B | 457–513 ((+)-프로프라놀롤) 166–316 ((−)-프로프라놀롤) | 사람 | [49] |
5-HT2C | 61,700 ((+)-프로프라놀롤) 5,010 ((−)-프로프라놀롤) 736–2,457 | 사람 사람 설치류 | [49][49][50][44] |
5-HT3 | >10,000 | 사람 | [51] |
α1 | 자료 없음 | 자료 없음 | 자료 없음 |
α2 | 1,297–2,789 | 쥐 | [52] |
β1 | 0.02–2.69 | 사람 | [53][54] |
β2 | 0.01–0.61 | 사람 | [53][54] |
β3 | 450 | 생쥐 | [55] |
D1 | >10,000 | 사람 | [44] |
D2 | >10,000 | 사람 | [44] |
H1 | >10,000 | 사람 | [56] |
세로토닌 수송체 (SERT) | 3,700 | 쥐 | [57] |
노르에피네프린 수송체 (NET) | 5,000 (IC50 (반수 억제 농도)) | 쥐 | [58] |
도파민 수송체 (DAT) | 29,000 (IC50 (반수 억제 농도)) | 쥐 | [58] |
전압 의존성 칼슘 통로 (VDCC) | >10,000 | 쥐 | [59] |
값은 Ki (nM)이며, 다른 언급이 없는 한 동일하다. 값이 작을수록 약물이 부위에 더 강하게 결합한다. |
프로프라놀롤은 혈액-뇌 장벽을 통과하는 경쟁적 비심장 선택적 교감신경 억제성 베타 차단제로 분류된다. 지용성이며 나트륨 채널 차단 효과도 있다. 프로프라놀롤은 비선택적 β-아드레날린성 수용체 길항제 또는 베타 차단제[60]로, 이는 양쪽 β1- 및 β2-아드레날린성 수용체에서 에피네프린 (아드레날린)과 노르에피네프린 (노르아드레날린)의 작용을 차단한다. 내인성 교감신경 흥분 활성은 거의 없지만, 강한 막 안정화 효과를 가지고 있다(고농도 혈중 농도에서만, 예를 들어 과다 복용).[61] 프로프라놀롤은 혈액-뇌 장벽을 통과하여 말초 활성 외에 중추 신경계에 영향을 미칠 수 있다.[14]
아드레날린성 수용체 차단 외에, 프로프라놀롤은 노르에피네프린 수송체에 대한 억제 효과가 매우 약하거나 노르에피네프린 방출을 약하게 자극한다(즉, 노르에피네프린의 농도가 시냅스에서 증가한다).[62][58] 프로프라놀롤은 β-아드레노수용체를 차단하기 때문에, 시냅스 노르에피네프린의 증가는 α-아드레노수용체 활성만을 초래하며, 특히 동물 모델에서 관찰되는 효과에는 α1-아드레노수용체가 중요하다.[62][58] 따라서 강력한 β-아드레노수용체 길항제 외에 약한 간접 α1-아드레노수용체 작용제로 간주될 수 있다.[62][58] 아드레날린성 시스템에 미치는 영향 외에, 프로프라놀롤이 특정 세로토닌 수용체, 즉 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2B 수용체의 약한 길항제로 작용할 수 있음을 나타내는 증거가 있다.[63][64][49] 후자는 고용량의 편두통 치료에서 프로프라놀롤의 효과와 관련될 수 있다.[49]
프로프라놀롤의 두 가지 입체 이성질체는 모두 국소 마취 효과가 있으며, 이는 일반적으로 전압 개폐 나트륨 통로 차단에 의해 매개된다. 연구에 따르면 프로프라놀롤은 심장, 신경 및 골격 전압 개폐 나트륨 통로를 차단하여 막 안정화 효과, 부정맥 억제 및 기타 중추 신경계 효과를 설명할 수 있다.[65][66][67]
7. 2. 작용 기전
프로프라놀롤은 비선택적 베타 수용체 길항제이다.[60] 이는 β1 수용체나 β2 수용체 중 특정 수용체에 더 잘 결합하지 않는다는 의미이다. 교감신경을 흥분시키는 신경전달물질이 수용체에 결합하는 것을 방해하여, 심장에 대한 교감신경의 자극을 억제한다.심근세포에 있는 β1 수용체에 신경전달물질이 결합하는 것을 막으면, 아데닐산 시클라제의 활성이 억제된다. 이는 다시 cAMP 생성을 줄이고, 결과적으로 단백질 키나아제 A(PKA)의 활성을 감소시킨다. 이렇게 되면 전압 개폐 L형 칼슘 채널을 통해 심근세포로 들어오는 칼슘의 양이 줄어들고, 심장 세포에 대한 교감신경의 영향력이 약해진다. 그 결과 심박수가 감소하고 동맥혈압이 낮아지는 등 고혈압 치료 효과가 나타난다.[70]
한편, 평활근 세포에 있는 β2 수용체에 신경전달물질이 결합하는 것을 막으면 평활근의 수축이 증가하여 혈압이 높아질 수도 있다.
7. 3. 약동학
프로프라놀롤은 신속하고 완전하게 흡수되며, 섭취 후 약 1~3시간 후에 최고 혈장 농도에 도달한다. 약물의 90% 이상이 혈액 내 혈장 단백질에 결합되어 있다.[70] 음식과 함께 투여하면 생체 이용률을 향상시키는 것으로 보인다.[68] 완전한 흡수에도 불구하고, 프로프라놀롤은 광범위한 초회 통과 대사로 인해 가변적인 생체 이용률을 보인다. 따라서 간 기능 저하는 생체 이용률을 증가시킨다. 프로프라놀롤은 전체 장에서 흡수될 수 있으며, 주요 흡수 부위는 결장이므로,[69] 수술로 인해 결장을 제거한 사람들은 프로프라놀롤을 상대적으로 적게 흡수할 수 있다. 주요 대사산물인 4-히드록시프로프라놀롤은 모 화합물(3~4시간)보다 긴 반감기 (5.2~7.5시간)를 가지며 약리학적으로 활성이다. 대부분의 대사산물은 소변으로 배설된다.[70]프로프라놀롤은 뇌에서 높은 농도를 보이는 매우 지용성인 약물이다. 단일 경구 투여 용량의 작용 시간은 반감기보다 길며, 단일 용량이 충분히 높으면(예: 80 mg) 최대 12시간까지 지속될 수 있다.[71] 유효 혈장 농도는 10~100 mg/L 사이이다. 독성 농도는 2000 mg/L 이상의 혈장 농도와 관련이 있다.
8. 역사
스코틀랜드 과학자 제임스 W. 블랙은 1960년대에 프로프라놀롤을 개발했다.[72] 이 약물은 관상 동맥 질환 및 고혈압 치료에 효과적으로 사용된 최초의 베타 차단제였다.[73]
현재는 비소프롤롤, 네비보롤, 카르베딜롤, 또는 메토프롤롤과 같은 새로운 심장 선택적 베타 차단제가 고혈압 치료에 우선적으로 사용된다.[73]
9. 사회와 문화
1987년 국제 교향악단 및 오페라 음악가 회의 연구에 따르면, 인터뷰에 응한 단원 중 27%가 프로프라놀롤과 같은 베타 차단제를 음악 공연에 사용한다고 답했다.[74] 약 10~16%의 연주자에게는 무대 공포가 병적인 수준으로 나타난다.[74][75] 프로프라놀롤은 교감 신경계 활성화로 인한 불안 증상을 완화하는 효과 때문에 음악가, 배우, 연설가 등이 무대 공포를 줄이기 위해 사용하기도 한다.[76]
또한 양궁, 사격, 골프[77] 및 스누커와 같이 높은 정확성이 요구되는 스포츠에서는 경기력 향상 물질로 사용되어 왔다.[77] 2008년 하계 올림픽에서 대한민국의 김정수 선수는 50m 권총 종목에서 은메달, 10m 공기 권총 종목에서 동메달을 획득했으나, 도핑 검사에서 프로프라놀롤 양성 반응이 나와 메달을 박탈당했다.[78]
9. 1. 제품명
프로프라놀롤은 1965년 ICI 제약회사(현재 AstraZeneca)에서 Inderaleng이라는 브랜드 이름으로 처음 판매되었다. Inderaleng은 프로프라놀롤이 대체한 프로네탈롤의 상품명인 Alderlineng의 유사 아나그램이다. 두 이름 모두 이 약물이 처음 개발된 ICI 본사인 Alderley Park를 기리기 위해 지어졌다.[79]프로프라놀롤은 Avlocardyleng, Deralineng, Docitoneng, Inderalicieng, InnoPran XLeng, Indoblokeng,[80] Sumialeng, Anaprilineng, Bedranol SReng (Sandoz) 등의 브랜드 이름으로도 판매된다. 인도에서는 Cipla에서 Ciplareng 및 Ciplar LAeng와 같은 브랜드 이름으로 판매된다. 4.28 mg/mL 프로프라놀롤 용액인 Hemangeoleng은 증식하는 영아 혈관종 치료에 사용된다.[81]
10. 연구 보고
L. H. 린드스트롬(Lars Håkan Lindströmsv)과 E. 페르손(E. Perssonsv) 등은 프로프라놀롤을 만성 정신분열증 환자 12명에게 투여하고, 이중 맹검 교차 비교 시험을 통해 효과를 검토했다. 그 결과, 6명에게서 정신 증상이 개선되었고, 3명은 악화되었으며, 나머지 3명은 변화가 없었다.
캐나다 맥길 대학교 연구진은 외상적인 사건을 떠올린 직후 프로프라놀롤을 투여하면 기억으로 인한 고통이 완화된다는 연구 결과를 보고했다.
유아의 증식성 혈관종(딸기 혈관종)에 대해 프로프라놀롤을 1일 체중 1kg당 3mg씩 투여한 연구에서는, 5주 경과 시점에서 88%의 환아에게서 개선 효과가 나타났다. 반면 위약을 투여한 군에서는 5%만이 개선되었다. 24주 후 최종 치료 성공률은 프로프라놀롤 투여군이 60%, 위약군이 4%로 나타나 통계적으로 유의미한 차이를 보였다. 이 연구 결과를 바탕으로 2015년 9월 일본에서 승인 신청이 이루어졌고, 2016년 7월에 제조 승인을 받았다.
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