혈청전환

3. 용어 정의

혈청 검사는 특정 항체를 감지하는 검사로, 유기체의 혈액에 해당 항체가 있는지 여부를 확인하는 데 사용된다.^[10] 이러한 검사에는 혈액 혈청 내에 상당한 농도의 비결합 항체가 필요하다. 혈청 상태는 개인의 혈액 내 특정 항체의 존재 또는 부재를 나타내는 용어이다. 개인의 혈청 상태는 양성 또는 음성일 수 있다.^[10]

혈청 전환 과정에서 항체와 항원의 양이 매우 유사할 때는 유리 항원이나 유리 항체를 감지하지 못할 수 있다.^[11] 이는 감염 검사 시 위음성 결과를 초래할 수 있다.^[12] 표준 기술로 항체 또는 항원을 감지할 수 없을 정도로 항체와 항원의 양이 충분히 유사한 기간을 창 기간이라고 한다. 서로 다른 항체는 서로 독립적으로 생성되므로, 특정 감염에 여러 창 기간이 있을 수 있다. 각 특정 항체는 자체 창 기간을 갖는다.^[13]

혈청 검사는 위양성 결과를 나타낼 수 있으며, 개인은 혈청 전환이 되지 않았음에도 불구하고 혈청 전환된 것처럼 보일 수 있다. 위양성은 검사가 표적 항체와 구조적으로 충분히 유사한 항체에 반응하거나 감지할 때 발생할 수 있다.^[14]

혈청 역전은 혈청 전환의 반대이다. 혈청 역전 과정에서 혈청 내 항체의 양이 감소한다.^[11]

4. 배경

면역계는 감염성 병원체에 대한 면역 기억을 유지하여 조기 발견을 용이하게 하고 재감염에 대한 방어 면역을 부여한다. 이것은 많은 소아 질환이 성인이 되어서는 재발하지 않는 이유를 설명한다.

일반적으로 B 세포가 항체를 생성하기 시작하는 데 며칠이 걸리며, 이러한 항체가 특정 항원에 강력하게 결합할 수 있을 만큼 충분한 특이성을 갖는 데 더 많은 시간이 걸린다. 감염 초기(1차 감염) 단계에서 면역계는 약하게 결합하는 면역글로불린 M (IgM) 항체를 생성하여 반응한다. 비록 개별적으로 약하게 결합하지만, 각 IgM 항체는 많은 결합 부위를 가지고 있으므로 면역계의 효과적인 초기 동원을 할 수 있다.^[21] 시간이 지남에 따라, 면역글로불린 클래스 스위칭은 IgM 생성 B 세포가 더 특이적인 면역글로불린 G (IgG) 생성 B 세포로 전환되게 한다.^[23] 그런 다음 IgM의 수치는 점차 감소하여 면역 분석법으로 감지할 수 없게 되는 반면, IgG 수치는 상승하여 감지 가능하게 된다. 감염이 해결된 후, IgM 항체의 수치는 일반적으로 면역 반응이 자체 조절되면서 완전히 감지할 수 없는 수준으로 떨어지지만, 일부 형질 세포는 기억 세포로 남아 초기 감염 후 몇 달에서 몇 년 동안 자주 감지 가능한 IgG 수치를 생성한다.^[21]

재감염 시, IgM과 IgG의 수치가 모두 상승하며, IgM 항체는 더 빠르지만 더 작고 지속성이 낮은 피크를 보이고, IgG 항체는 약간 느리지만 IgM 항체에 비해 훨씬 더 크고 오랫동안 지속되는 피크를 보인다. 후속 감염은 유사한 패턴을 보여, 초기 IgM 피크와 훨씬 더 강력한 IgG 피크를 보이며, IgG 피크는 후속 감염 동안 더 빠르게 발생한다.^[22] 따라서 상승된 IgM 역가는 최근의 1차 감염 또는 급성 재감염을 나타내고, IgG의 존재는 과거 감염 또는 면역화를 시사한다.

중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 (SARS-CoV-2, 코로나19를 유발하는 바이러스)는 때때로 일반적인 패턴을 따르지 않아, IgG와 함께 또는 전혀 발생하지 않고 때때로 IgG 후에 IgM이 발생하기도 한다.^[23] 그러나 일반적으로, IgM은 증상 발현 후 중앙값 5일, IgG는 증상 발현 후 중앙값 14일에 감지된다.^[24]

5. HIV에서의 혈청전환

HIV에 감염된 대부분의 사람들은 처음 노출된 후 몇 주 안에 항체를 생성하기 시작한다.^[25] 창 기간 동안에는 항체 검사로 결합되지 않은 항-HIV 항체를 감지할 수 없어, 혈청 음성으로 나타난다. 창 기간은 개인의 면역 반응과 검사 방법에 따라 다르다. 창 기간에 있는 사람은 검사에서 음성으로 나타나더라도 바이러스를 가지고 있어 다른 사람을 감염시킬 수 있다.^[26]

p24 항원에 대한 항체가 생성되는 평균 창 기간은 약 2주이다. 그러나 검사에 사용되는 창 기간은 가능한 많은 사람들을 포착하기 위해 정해진다. 항체와 항원 모두를 검사하는 4세대 검사는 창 기간이 6주 정도로 짧아 감염의 99% 이상을 감지할 수 있다. 반면, 결합되지 않은 항체만 검사하는 3세대 검사는 8~9주로 더 길다.^[26] 4세대 검사를 할 수 있는 경우 3세대 검사는 더 이상 권장되지 않는다.^[27] 소비자가 구매할 수 있는 신속 검사는 처음 감염된 후 최소 3개월이 지나야 항체를 감지하지 못하는 경우가 많다.^[26] 정맥 혈장 샘플링에 비해 손가락 채혈이나 기타 체액에서는 항체가 충분히 높은 수준으로 축적되는 데 더 오랜 시간이 걸린다. 따라서 이러한 검체에 의존하는 현장 진단 검사는 창 기간이 더 길 수 있다. 반응성(혈청 양성) 신속 현장 진단 검사는 추가 검사를 받도록 유도할 수 있다. 비반응성(음성) 신속 현장 진단 검사는 창 기간 후 4세대 검사와 같은 면역 분석 검사로 후속 조치를 받아야 한다.^[27] 노출 전 예방 요법(PrEP)을 받는 사람들은 일반 인구에 비해 창 기간이 연장되어 검사 결과가 모호해질 수 있다.^[28] 따라서 특정 검사의 창 기간이 끝나기 전에 HIV 검사에서 음성이 나온 사람은 항체를 생성하는 데 더 오랜 시간이 걸리는 소수에 속할 수 있으므로, 일반적으로 창 기간 후에 재검사를 받아야 한다.^[26]

현재 질병통제예방센터(CDC)의 권장 사항은 항원과 항체를 모두 검사하는 검사로 시작한 다음, HIV-1과 HIV-2 항체를 구별하기 위해 면역 분석을 수행하는 것이다. 비반응성(음성) 검사는 바이러스 RNA에 대한 핵산 증폭 검사로 후속 조치를 받는다.^[27]

HIV에 감염된 사람의 약 70~80%는 혈청전환 기간 동안 약 2~4주 이내에 증상을 경험하며, 이는 주로 높은 바이러스 부하와 감염에 대한 면역 체계의 급성 반응과 관련이 있다.^[25] 증상은 며칠에서 몇 주까지 지속될 수 있다. 어떤 사람들은 전혀 증상이 없다. 혈청전환 증상은 비특이적이어서 독감과 같은 가벼운 질병으로 오인되는 경우가 많다. 증상에는 림프절병증(림프선 부종), 피로, 권태감, 오한, 미열, 인후통, 몸살, 야간 발한, 입안 궤양, 관절 및 근육 통증, 식욕 부진, 두통, 몸통의 반점 구진성 발진 등이 포함될 수 있다.^[29] 모든 사람이 혈청전환 증상을 경험하는 것은 아니고 비특이적이기 때문에, 고위험군이거나 HIV에 노출되었을 가능성이 있는 사람은 HIV 검사를 받아야 한다. HIV 노출을 의심하는 경우 증상이 없다고 해서 혈청전환이 일어나지 않았다는 것을 의미하지는 않는다. HIV 혈청전환을 겪는 사람의 20~30%는 증상이 전혀 없거나 경미한 증상을 보인다.^[25]

면역 체계는 혈청전환 기간 동안 HIV 감염을 해결하기 위해 급성으로 노력한다. 이 기간이 지나면 면역 체계는 일시적으로 감염을 억제한다. 대부분의 사람들에게서 혈청전환 증상은 감소하고 사라지며, HIV는 잠복기 단계에 들어간다. 이 단계에서 감염은 증상을 유발하지 않고 몸 안에 남아 있으며, 바이러스 부하는 점차 증가한다. 신체는 임상적 잠복기 동안 계속해서 항-HIV 항체를 생성하며, HIV 감염은 계속 감지할 수 있다.^[25]

HIV 혈청 양성이 된 개인은 감염되기 쉬운 동반 감염에 대한 혈청전환 검사로부터 혜택을 받을 수 있다. 예를 들어, 인간 헤르페스 바이러스 8형의 양성 혈청전환은 카포시 육종의 후기 발병을 예측하여, 혈청 양성인 개인이 카포시 육종 발병 위험을 인식하고 적절한 모니터링을 받을 수 있도록 한다.^[30][31]

6. COVID-19에서의 혈청전환

다른 바이러스와 마찬가지로, COVID-19에서의 혈청전환은 COVID-19 항원에 대한 항체가 혈액 혈청 내에 발생하는 것을 의미한다.^[32] 혈액 내 COVID-19 항체를 표준 기술로 감지할 수 있게 되면 COVID-19에 대해 혈청 양성 또는 혈청전환되었다고 한다. 혈청전환 검사는 주로 과거 COVID-19 감염에서 회복된 개인을 감지하는 데 사용된다. 바이러스 부하량과 비교했을 때 혈청전환의 시간 지연으로 인해, 혈청전환은 현재 COVID-19 사례를 진단하기에는 시기적절하지 않다. 그러나 혈청전환은 RT-PCR을 이용한 바이러스 부하량 검사에서 음성인 감염 의심 환자에게 도움이 될 수 있다.^[32]

SARS-CoV-2에 감염된 모든 사람이 혈청 양성이 되는 것은 아니다.^[33] 어떤 개인은 COVID-19 증상을 경험하지 않거나, COVID-19에 노출되었는지 알지 못하고도 혈청 양성이 될 수 있다.^[34][35][36] 일부 무증상 개인도 다른 사람에게 COVID-19를 전파할 수 있다. 그러나 COVID-19로 혈청전환된 모든 무증상 개인이 전염성을 가졌는지, 또는 개인이 다른 사람을 감염시킬 수 있는 기간을 거치지 않고 COVID-19로 혈청전환될 수 있는지 여부는 불분명하다.^[34][35]

COVID-19 혈청전환에 대한 대부분의 표준 검사는 스파이크 단백질(S)과 뉴클레오캡시드 단백질(N)에 대한 항체를 검사한다.^[37] 항체 농도는 며칠 후에 생성되어 감염 후 약 2~3주 후에 최대값을 기록한다.^[38][39] 일부 개인은 증상이 시작된 지 첫 주 이내에 IgG와 IgM 모두 감지 가능한 수준을 보인다.^[37] 바이러스 감염은 일반적으로 IgM의 증가가 IgG의 증가보다 먼저 나타나지만, COVID-19에 감염된 일부 개인은 IgM과 IgG 반응이 거의 동시에 나타난다. IgM 또는 IgG 및 IgM 모두에 대한 초기 혈청전환 후 농도는 계속 상승하여 항체가 처음 감지된 후 1주 이내에 최고조에 달한다.^[39] IgM의 농도는 COVID-19 감염이 해결되었는지 여부에 관계없이 증상이 처음 시작된 후 3주 이내에 감소하는 경향이 있다. IgG 수준은 정체되어 대부분의 개인에서 감염이 해결된 후 최소 6~7개월 동안 높게 유지된다.^[37][40] 항스파이크 IgG가 높게 유지되는 기간은 개인마다 크게 다르고, 노년층과 면역 체계가 약한 개인은 더 짧은 기간 내에 혈청 반전되는 경향이 있다.^{[37][40][36][41][42]}

COVID-19 항체에 대해 혈청 양성이 되는 것은 COVID-19 자체에 감염되거나 COVID-19 백신 접종으로 인해 발생할 수 있다.^[33] COVID-19에 대해 혈청 양성이라고 해서 본질적으로 면역이나 저항성을 부여하는 것은 아니다. 그러나 높은 혈청전환률은 백신의 더 큰 임상 효능과 관련이 있다. 이는 대부분의 개인에게 혈청전환이 저항성을 유발한다는 것을 시사한다.^[38] 백신 접종은 자연적인 COVID-19 감염으로 인한 혈청전환에 비해 IgG 항체의 더 높은 최고 농도와 더 긴 저항성 정체를 보이는 더 강력한 혈청전환을 유발한다.^{[43][44][45][46][33]} 혈청전환의 시간 경과는 감염으로 인한 혈청전환과 백신으로 인한 혈청전환 간에 유사하며, 항체는 약 2~3주 이내에 처음 감지된다.^[47] 젊은 개인은 노년층에 비해 백신 접종에 대해 더 강력한 반응을 보이는 경향이 있다. 반응의 강도 차이는 2차 접종과 함께 증가한다. 젊은 개인은 2차 접종 후 항스파이크 IgG 항체의 훨씬 더 높고 지속적인 최고치를 보이는 경향이 있다.^[51] 만성 간 질환과 같은 질병이 있는 많은 개인도 일반 인구와 유사한 혈청전환율을 보인다.^[48][49] 반면, 면역억제제 또는 백혈병으로 인해 면역억제된 것과 같은 면역억제가 있는 개인은 현재 사용 가능한 백신에 대해 감소된 혈청전환율을 보일 수 있다.^[50] 현재 사용되는 다른 백신은 유사한 인구 집단에서 비교했을 때 혈청전환율에 유의미한 차이를 보이지 않는 것으로 보인다.^[51]

혈청전환은 모든 COVID-19 항원에 대해 동일한 속도로 발생하지는 않는다. 항뉴클레오캡시드 항체보다는 주로 항스파이크 항체를 생성한 COVID-19 감염 개인은 심각한 질병 경과를 보일 가능성이 적다. 연구에 따르면 항스파이크 항체가 항뉴클레오캡시드 항체보다 COVID-19에 대한 더 큰 저항성을 부여한다.^[37][52][53] 따라서 항스파이크 항체와 항뉴클레오캡시드 항체의 높은 비율은 질병 경과와 환자 사망률의 예측 인자로 작용한다.^[37] 현재 사용 가능한 백신은 항뉴클레오캡시드 항체가 아닌 항스파이크 항체의 생성을 목표로 한다.^[43][44][33]

COVID-19에 감염된 모든 개인이 혈청전환되는 것은 아니며, COVID-19에서 완전히 회복된 개인도 포함된다. 이는 개인이 표준 기술로 다루지 않는 항체를 생성하고 있거나, 표준 기술로 감지할 수 없는 극히 낮은 수준의 항체로 회복할 수 있거나, COVID-19에 대한 항체가 필요하지 않아 회복할 수 있음을 시사할 수 있다.^[37] COVID-19에서 회복되었지만 혈청전환되지 않은 개인은 혈청전환된 개인보다 바이러스 부하량이 낮고 나이가 더 젊은 경향이 있다. 이는 덜 심각한 COVID-19 감염을 경험한 개인이 면역 체계로부터 완전한 반응을 유발할 가능성이 적고, 이러한 개인은 충분한 양의 항체나 COVID-19에 대한 특정 항체를 전혀 생성하지 못했음에도 불구하고 감염을 제거하는 데 성공할 수 있음을 나타낼 수 있다.^[54] 80세 이상의 고령 환자는 감염 당시 젊은 환자에 비해 더 많은 양의 IgG 항체를 가질 가능성이 높다.^[55] 이는 노년 환자가 젊은 환자에 비해 더 심각한 COVID-19 감염을 겪고 따라서 더 높은 바이러스 부하량을 갖는 경향이 있다는 사실과 일치한다.^[54] 그러나 이러한 증가된 항체 부하는 젊은 환자에 비해 회복 후 약 3개월 후에 감소하는 경향이 있다.^[55] 일반 인구에서 관찰되는 6~7개월에 비해^[37] 이는 노년층의 저항성이 장기간 지속되지 않아 후속 COVID-19 감염에 취약해질 수 있음을 의미한다.^[55]

몇몇 연구에서는 COVID-19 감염에서 회복되어 백신 접종 시 COVID-19에 대해 혈청 양성인 개인이 COVID-19에 대해 혈청 양성이 아닌 개인보다 백신 접종에 대한 반응으로 항스파이크 IgG 항체를 유의미하게 더 많이 생성하는 반면, COVID-19 감염에서 회복되었지만 혈청전환되지 않고 혈청 음성인 개인은 COVID-19에 노출된 적이 없는 개인과 유사하게 반응한다는 것을 보여주었다.^[51][57] 구체적으로, 백신 접종의 첫 번째 접종 시점에 COVID-19에 대해 혈청 양성인 개인은 IgG 항체의 농도 증가로 인해 일반 인구의 두 번째 접종에 대한 반응과 유사한 반응을 보인다.^[58][57] COVID-19에서 회복된 일부 개인은 감염으로부터 회복되어 보호 효과가 있다고 믿기 때문에 백신 접종을 거부할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 모든 이전 감염자에 대한 혈청전환의 부족은 감염으로부터의 회복만으로는 COVID-19에 대한 저항성을 보장하지 않는다는 것을 나타낸다.^[54] 혈청전환된 개인조차도 혈청 양성은 백신 두 번 접종과 후속 부스터 접종의 더 강력한 보호와는 반대로, 기껏해야 백신 1회 접종과 동일한 보호 효과를 보인다.^[58] 따라서, COVID-19에서 회복된 사람은 혈청 양성 여부에 관계없이, 미래의 재감염을 예방하고 미래의 COVID-19 확산을 제한하기 위해 백신 접종을 받는 것이 권장된다.^[59]

7. B형 간염에서의 혈청전환

B형 간염 감염의 진단 및 치료에서 혈청전환은 중요한 역할을 한다.^[60] 다른 바이러스 감염과 마찬가지로, 혈청 양성은 항체나 항원이 혈액 내에 충분히 높은 농도로 존재함을 의미한다. COVID-19, HIV 등 다른 감염 검사는 주로 항원에 대한 항체를 검사하지만, HBV 검사는 항원도 함께 검사한다. 표준 혈청 검사 패널에는 B형 간염 표면 항원(HBsAg), IgM 및 IgG에 대한 B형 간염 표면 항체(anti-HBs), IgM 및 IgG에 대한 B형 간염 코어 항체(anti-HBc), B형 간염 e-항원(HBeAg)이 포함된다.^[61]

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