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글리칸

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목차

1. 개요

글리칸은 단백질이나 지질에 결합된 형태로 존재하며, 세포 외부 표면에서 주로 발견되는 당류이다. 아밀로스, 글리코겐 등은 에너지 저장의 역할을 하며, 셀룰로스나 키틴은 동식물의 몸을 구성하는 섬유로 사용된다. 글리칸은 세포 간의 상호작용, 혈액형 결정, 생리 활성 조절 등 다양한 생물학적 기능에 관여한다. 당과학은 글리칸의 구조와 기능을 연구하는 학문으로, 질량 분석법, 어레이, 대사 표지 등 다양한 분석 기술이 활용된다. 글리칸은 복잡한 구조를 가지며, 화학적 합성 및 효소 합성을 통해 생성된다.

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글리칸
정의
정의단당류로 구성된 중합체
유형단순 글리칸 (단당류만 포함)
복합 글리칸 (아미노산, 펩타이드, 핵산, 지질과 함께 존재)
구조
구성 요소단당류 (예: 글루코스, 갈락토스, 만노스, 푸코스, 자일로스, N-아세틸글루코사민, N-아세틸갈락토사민, 시알산)
연결글리코사이드 결합
형태선형 또는 분지형
생물학적 기능
세포 인식세포 간 상호작용, 병원체 인식
단백질 폴딩샤페론 단백질과 상호작용하여 단백질의 정확한 구조 형성 도움
면역 반응항원 결정기 역할, 면역 세포 활성화 조절
세포 신호 전달수용체 활성화, 신호 전달 경로 조절
글리코믹스
정의글리칸의 구조, 생합성, 생물학적 기능 연구 분야
중요성질병 진단 및 치료, 신약 개발
관련 용어
글리코프로테인단백질에 글리칸이 결합된 형태
글리코리피드지질에 글리칸이 결합된 형태
글리코실트랜스퍼라아제글리칸 생합성에 관여하는 효소
렉틴글리칸에 특이적으로 결합하는 단백질
기타
참고글리칸은 생명체의 다양한 생물학적 과정에 중요한 역할 수행
글리코믹스 연구는 질병의 이해 및 치료에 기여

2. 글리칸과 생체 분자

글리칸은 당단백질이나 프로테오글리칸처럼 단백질에 붙어있거나, 당지질처럼 지질에 붙어 있는 형태로 발견될 수 있다. 보통 세포의 바깥 표면에서 발견된다.

아밀로스, 아밀로펙틴, 글리코겐 등은 포도당이 많이 결합된 형태로, 몸 안에서 에너지원으로 쓰기 쉽도록 저장된 것이다. 셀룰로스나 키틴 등은 튼튼한 섬유가 되어 동식물의 몸을 구성하는 중요한 재료가 된다.

세포 표면에는 시알산을 포함하는 강글리오사이드 등의 당사슬이 있는데, 이들은 세포 부착, 항원-항체 반응, 바이러스 감염 등 세포 간의 소통에 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 혈액형의 차이도 당사슬 구조의 차이 때문이다. 또한, 생리 활성을 가진 작은 분자 중에도 당사슬을 가진 것이 있는데, DNA의 특정 배열을 인식하여 결합하는 등 그 작용을 돕는다.

2. 1. 글리칸과 단백질

글리칸은 당단백질 및 프로테오글리칸과 같이 단백질에 부착된 형태로 발견되며, 주로 세포의 외부 표면에 존재한다. O- 및 N-결합 글리칸은 진핵생물에서 매우 흔하지만, 원핵생물에서도 덜 흔하게 발견될 수 있다.

아밀로스, 아밀로펙틴, 글리코겐 등은 포도당을 다수 결합시켜 체내에서 에너지원으로 저장하기 쉬운 형태이며, 셀룰로스나 키틴 등은 튼튼한 섬유가 되어 동식물의 몸을 구축하는 소재로 중요하다. 당단백질의 당쇄에는 세린이나 트레오닌의 히드록시기에 α결합하는 ''O''-글리코시드 결합 당쇄와 아스파라긴의 아미노기에 β결합하는 ''N''-글리코시드 결합 당쇄가 있다. ''O''-글리코시드 결합 당쇄에는 무친형 당쇄, 프로테오글리칸, 당지질 등이 있다.

세포 표면에는 시알산을 포함하는 강글리오사이드 등의 당쇄가 존재하며, 세포 부착, 항원 항체 반응, 바이러스 감염 등 세포의 커뮤니케이션에 중요한 역할을 한다. 혈액형의 차이를 만들어내는 것도 당쇄의 구조 차이이다. 생리 활성을 가진 저분자 중에도 당쇄를 가진 것이 있으며, 이들은 DNA의 특정 배치를 인식하여 결합하는 등 그 작용을 돕는다.

2. 1. 1. N-연결 글리칸

N-연결 글리칸은 소포체 내에서 아스파라긴(Asn)의 측쇄에 있는 질소(N)에 부착되며, 이때 아스파라긴은 세컨에 존재한다. 세컨은 Asn-X-Ser 또는 Asn-X-Thr 서열이며, 여기서 X는 프롤린을 제외한 모든 아미노산을 나타내고, 글리칸은 ''N''-아세틸갈락토사민, 갈락토스, 뉴라민산, ''N''-아세틸글루코사민, 푸코스, 만노스 및 기타 단당류로 구성될 수 있다.[1]

진핵생물에서 N-연결 글리칸은 세포질과 소포체에서 조립된 14개의 당으로 구성된 핵심 단위에서 유래한다. 먼저, 두 개의 N-아세틸글루코사민 잔기가 소포체 막의 외부 측면에 있는 지질인 돌리콜 모노포스페이트에 부착된다. 그 후, 다섯 개의 만노스 잔기가 이 구조에 추가된다. 이 시점에서, 부분적으로 완성된 핵심 글리칸은 소포체 막을 가로질러 뒤집혀, 이제 망상 내강 내에 위치하게 된다. 그 다음, 네 개의 만노스 잔기가 더 추가되면서 소포체 내에서 조립이 계속된다. 마지막으로, 세 개의 포도당 잔기가 이 구조에 추가된다. 완전한 조립 후, 글리칸은 당전이효소인 올리고당전이효소에 의해 망상 내강 내에서 새로 생성된 펩타이드 사슬로 한꺼번에 전달된다. 따라서, N-연결 글리칸의 이 핵심 구조는 14개의 잔기(3개의 포도당, 9개의 만노스, 2개의 ''N''-아세틸글루코사민)로 구성된다.

N-연결 글리칸은 진핵 세포에서 적절한 단백질 접힘에 매우 중요하다. 샤페론 단백질은 소포체 내에서 칼넥신과 칼레티큘린과 같이 코어 N-연결 글리칸에 존재하는 세 개의 포도당 잔기에 결합한다. 이 샤페론 단백질은 글리칸이 부착된 단백질의 접힘을 돕는 역할을 한다. 적절한 접힘이 완료되면 세 개의 포도당 잔기가 제거되고 글리칸은 추가적인 처리 반응으로 이동한다. 단백질이 제대로 접히지 않으면 세 개의 포도당 잔기가 다시 부착되어 단백질이 샤페론과 다시 결합할 수 있게 된다. 이 주기는 단백질이 적절한 구조에 도달할 때까지 여러 번 반복될 수 있다. 단백질이 반복적으로 제대로 접히지 않으면 소포체에서 배출되어 세포질 프로테아제에 의해 분해된다.

N-연결 글리칸은 입체 효과를 통해 단백질 접힘에도 기여한다. 예를 들어, 펩타이드 내의 시스테인 잔기는 근처 글리칸의 크기로 인해 다른 시스테인 잔기와 일시적으로 이황화 결합을 형성하는 것이 차단될 수 있다. 따라서 N-연결 글리칸의 존재는 세포가 어떤 시스테인 잔기가 이황화 결합을 형성할지 제어할 수 있게 한다.

N-연결 글리칸은 또한 세포 간 상호 작용에서 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 종양 세포는 비정상적인 N-연결 글리칸을 만듭니다. 이는 자연 살해 세포의 CD337 수용체에 의해 해당 세포가 암세포라는 신호로 인식된다.

면역 체계 내에서 면역 세포 표면의 N-연결 글리칸은 세포의 이동 패턴을 결정하는 데 도움이 된다. 예를 들어, 피부로 이동하는 면역 세포는 해당 부위로의 호밍을 선호하는 특정 당화 반응을 보입니다.[1] IgE, IgM, IgD, IgE, IgA, IgG를 포함한 다양한 면역글로불린의 당화 패턴은 Fc 및 기타 면역 수용체에 대한 친화성을 변경하여 고유한 이펙터 기능을 부여한다.[1] 글리칸은 또한 "자신"과 "비자신" 구별에 관여할 수 있으며, 이는 류마티스 관절염[3] 및 1형 당뇨병[4]을 포함한 다양한 자가면역질환의 병태생리학과 관련이 있을 수 있다.[1]

분해성 리소좀 효소의 표적화 또한 N-연결 글리칸에 의해 수행된다. N-연결 글리칸을 만노스-6-인산 잔기로 변형하는 것은 이 글리칸이 부착된 단백질이 리소좀으로 이동해야 함을 나타내는 신호 역할을 한다. 만노스-6-인산의 존재에 의한 리소좀 효소의 인식 및 이동은 CI-MPR(만노스-6-인산 수용체) 및 CD-MPR(양이온 의존성 만노스-6-인산 수용체)의 두 단백질에 의해 수행된다.

2. 1. 2. O-연결 글리칸

진핵생물에서 ''O''-연결 글리칸은 골지체에서 펩타이드 사슬의 세린 또는 트레오닌 잔기에 당이 하나씩 조립된다. ''N''-연결 글리칸과 달리, 아직 알려진 합의 서열은 없다. 그러나 세린 또는 트레오닌에 대해 -1 또는 +3 위치에 프롤린 잔기가 있으면 O-연결 당화에 유리하다.

2. 2. 글리코사미노글리칸 (GAG)

글리코사미노글리칸(GAG)은 세포 내 글리칸의 한 유형이다. 이들은 우론산과 2-아미노당이 교대로 연결된 중합체로, 헤파린, 헤파란 설페이트, 콘드로이틴, 케라탄, 데르마탄 등이 있다. 일부 글리코사미노글리칸(예: 헤파란 설페이트)은 세포 표면에 부착되어 자일로실 잔기를 통해 단백질에 사당류 링커로 연결, 당단백질 또는 프로테오글리칸을 형성한다.

2. 3. 글리칸과 지질

글리칸은 지질과 결합하여 당지질을 형성하며, 세포막의 구성 성분으로 존재한다. 세포 표면에는 시알산을 포함하는 강글리오사이드 등의 당쇄가 존재하며, 세포 부착, 항원 항체 반응, 바이러스 감염 등 세포 간 상호작용에 중요한 역할을 한다.[1] 혈액형의 차이를 만들어내는 것도 당쇄의 구조 차이이다.[1]

2. 3. 1. 글리코실포스파티딜이노시톨 (GPI) 앵커

글리코실포스파티딜이노시톨(GPI) 앵커는 단백질을 세포막에 고정하는 역할을 한다.

3. 당과학 (Glycoscience)

2012년 미국 국립 연구 위원회는 보고서를 통해 글리칸의 구조와 기능을 연구하고, 의학, 에너지 생산, 재료 과학 등 다양한 분야에서 획기적인 발전을 가져올 수 있는 당과학에 새롭게 집중해야 한다고 강조했다.[5] 이전까지 글리칸은 복잡한 구조와 특성을 분석할 도구가 부족하여 연구자들 사이에서 큰 주목을 받지 못했다.[6] 이 보고서는 당과학을 소수 전문가 중심의 분야에서 벗어나, 널리 연구되고 통합되는 학문으로 만들기 위한 로드맵을 제시하고 있다.

4. 글리칸 연구 방법

글리칸 분석에는 다양한 기술들이 사용된다.[7][8] 이러한 기술들은 글리칸의 복잡한 구조와 특성을 분석하고 이해하는 데 중요한 역할을 한다.

4. 1. 고해상도 질량 분석법 (MS) 및 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)

가장 일반적으로 사용되는 방법은 MS와 HPLC이며, 여기서 글리칸 부분은 효소 또는 화학적으로 표적에서 절단되어 분석을 받는다.[9] 당지질의 경우, 지질 성분을 분리하지 않고 직접 분석할 수 있다.

당단백질에서 유래된 N-글리칸은 환원성 말단을 형광 화합물로 표지한 후 (환원적 표지) 고성능 액체 크로마토그래피 (역상, 정상상 및 이온 교환 HPLC)로 일상적으로 분석된다.[10] 최근 몇 년 동안 2-아미노벤즈아미드(AB), 안트라닐산(AA), 2-아미노피리딘(PA), 2-아미노아크리돈(AMAC) 및 3-(아세틸아미노)-6-아미노아크리딘(AA-Ac)과 같은 다양한 표지가 도입되었다.[11] 서로 다른 ESI 모드와 MS 시스템에 따라 서로 다른 표지를 사용해야 한다. [12]

O-글리칸은 화학적 방출 조건으로 인해 표지될 수 없으므로 일반적으로 표지 없이 분석된다.

고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 기기에서 분획된 글리칸은 MALDI-TOF-MS(MS)로 추가 분석하여 구조 및 순도에 대한 추가 정보를 얻을 수 있다. 때로는 글리칸 풀을 사전 분획 없이 질량 분석법으로 직접 분석하기도 하지만, 등압 글리칸 구조 간의 구별은 더 어렵거나 항상 가능하지 않다. 어쨌든, 직접적인 MALDI-TOF-MS 분석은 글리칸 풀을 빠르고 간단하게 보여줄 수 있다.[13]

최근 몇 년 동안 질량 분석법과 온라인으로 연결된 고성능 액체 크로마토그래피가 매우 인기를 얻었다. 액체 크로마토그래피의 고정상으로 다공성 흑연 탄소를 선택하면 유도체화되지 않은 글리칸도 분석할 수 있다. 여기서 검출은 질량 분석법으로 수행되지만, MALDI-MS 대신 전기분무 이온화(ESI)가 더 자주 사용된다.[14][15][16]

4. 2. 다중 반응 모니터링 (MRM)

다중 반응 모니터링(MRM)은 대사체학과 단백체학에서 광범위하게 사용되어 왔지만, 높은 감도와 넓은 동적 범위에서 선형적인 응답을 보인다는 장점 때문에 특히 글리칸 생체 지표 연구 및 발굴에 적합하다.[1][17] MRM은 삼중 사중극자 (QqQ) 기기에서 수행되며, 첫 번째 사중극자에서 미리 결정된 전구 이온을 감지하고, 충돌 사중극자에서 조각화되며, 세 번째 사중극자에서 미리 결정된 단편 이온을 감지하도록 설정된다. 이는 비주사 기술로, 각 전이는 개별적으로 감지되며, 여러 전이의 감지는 듀티 사이클에서 동시에 발생한다. 이 기술은 면역 글리코믹스를 특징짓는 데 사용되고 있다.[1][17]

4. 3. 어레이

렉틴 및 항체 어레이는 글리칸을 포함하는 많은 샘플을 빠르게 스크리닝하는 방법이다. 이 방법은 자연적으로 존재하는 렉틴 또는 인공적인 단일클론 항체를 사용하며, 이 두 가지 모두 특정 칩에 고정되어 형광 당단백질 샘플과 함께 배양된다.

기능적 당질체학 컨소시엄에서 제공하는 글리칸 어레이와 [http://www.zbiotech.com/ Z Biotech LLC]는 탄수화물 특이성을 정의하고 리간드를 식별하기 위해 렉틴 또는 항체로 스크리닝할 수 있는 탄수화물 화합물을 포함한다.

4. 4. 글리칸의 대사 및 공유 표지

아자이드 표지된 당을 이용하는 것은 당질 구조를 감지하는 방법으로 잘 알려져 있으며, 슈타우딩거 반응을 사용하여 반응할 수 있다. 이 방법은 당질의 생체 외 및 생체 내 이미징에 사용되었다.[1]

4. 5. 당단백질 연구 도구

X선 결정학 및 핵자기 공명 (NMR) 분광법은 복잡한 글리칸의 완전한 구조 분석에 있어 어렵고 복잡한 분야이다. 그러나 수많은 렉틴, 효소 및 기타 탄수화물 결합 단백질의 결합 부위 구조는 글리콤 기능의 다양한 구조적 기반을 밝혀냈다. 검사 시료의 순도는 크로마토그래피 (친화성 크로마토그래피 등) 및 분석 전기영동법 (PAGE (폴리아크릴아마이드 겔 전기영동), 모세관 전기영동법, 친화성 전기영동법 등)을 통해 얻었다.

5. 구조의 다양성

당사슬은 단백질, DNA에 이은 제3의 바이오 폴리머라고 불리지만, 그 중요한 특성은 구조의 다양성에 있다. 단백질·DNA의 소재인 아미노산이나 핵산 염기는 일렬로 늘어설 수밖에 없는 반면, 당은 다수의 히드록시기가 모두 결합에 활용될 수 있기 때문에, 가지를 쳐 복잡한 구조를 만들어낼 수 있다. 또한 글리코시드 결합의 α·β 이성질체도 고려하면, 생각할 수 있는 당사슬의 수는 더욱 늘어난다. 당의 종류 자체도 펜토스, 헥소스, 아미노당, 우론산류, 데옥시당 등 종류가 많기 때문에, 당사슬의 종류는 실로 방대한 것이 된다. 당사슬이 정보를 짊어지는 분자인 것은, 이러한 조건에 기인한다고 할 수 있다.

6. 글리칸 합성

유전자 공학의 발전에 따라 단백질 합성은 쉬워진 반면, 글리칸 합성은 순수한 화학 합성에 의존해야 하므로, 이것이 글리칸의 기능 해명을 가로막는 큰 요인이 되고 있다. 화학적 합성 방법도, 앞서 언급했듯이 글리칸의 구조가 복잡하기 때문에 충분히 발전했다고 말하기 어렵다.

우선 글리칸의 특정 하이드록시기만을 반응시키기 위해, 다른 하이드록시기와의 반응성 차이를 이용하여 보호기를 씌울 필요가 있다. 다양한 조건에서 보호기를 제거할 수 있는 보호기가 개발되었으며, 글루코스 등 일반적인 당에는 선택적인 보호를 위한 방법이 확립되어 있다. 다만 이 보호만으로도 다단계 과정을 거쳐야 하며, 높은 기술이 필요하다.

글리코실화 반응도 브로민화당, 플루오린화당, 아세토이미데이트, 티오글리코시드 등 다양한 유도체를 사용하여 입체 제어를 하면서 당끼리 결합시키는 반응이 많이 개발되어 있다. 다만 이 방법들로도 아직 수율, 선택성 등이 충분하다고 말하기 어렵고, 자유롭게 필요한 글리칸을 만들어낼 수 있는 단계에는 아직 멀어져 있는 것이 현 상황이다. 고상 합성에 의해 효율적으로 합성을 수행하는 방법도 검토되고 있다.

또한, 최근 당 전이 효소를 이용한 효소 합성도 활발하게 이루어지고 있다. 시알산 전이 효소, 갈락토스 전이 효소, 푸코스 전이 효소 등의 일부는 당 뉴클레오타이드를 공여체로 하여, 적절한 기질을 선택함으로써 높은 수율, 높은 선택성으로 목적하는 당을 도입할 수 있다.

화학 합성 및 효소 합성을 병용한 화학-효소적 방법은 생리 활성 글리칸을 합성하는 유력한 방법 중 하나가 되고 있다.

7. 관련 자료

참조

[1] 서적 IUPAC Gold Book - Glycans
[2] 논문 Glycobiology: Toward Understanding the Function of Sugars
[3] 논문 Detection of altered N-glycan profiles in whole serum from rheumatoid arthritis patients
[4] 논문 N-Glycan Profile and Kidney Disease in Type 1 Diabetes
[5] 웹사이트 U.S. National Research Council Report, ''Transforming Glycoscience: A Roadmap for the Future'' http://dels.nas.edu/[...] 2012-10-03
[6] 웹사이트 U.S. National Research Council Report-in-Brief, ''Transforming Glycoscience: A Roadmap for the Future'' http://dels.nas.edu/[...] 2012-10-03
[7] 서적 Essentials of Glycobiology http://www.cshlpress[...] Cold Spring Harbor Laboratory Press
[8] 논문 Mass spectrometry for glycan biomarker discovery
[9] 논문 Comparison of the methods for profiling glycoprotein glycans—HUPO Human Disease Glycomics/Proteome Initiative multi-institutional study 2007-04
[10] 논문 Structure analyses of oligosaccharides by tagging of the reducing end sugars with a fluorescent compound 1978-11
[11] 논문 Comparison of fluorescent labels for oligosaccharides and introduction of a new postlabeling purification method 2009-01
[12] 논문 In a pursuit of optimal glycan fluorescent label for negative MS mode for high-throughput N-glycan analysis 2022
[13] 논문 Ionisation and fragmentation of complex glycans with a quadrupole time-of-flight mass spectrometer fitted with a matrix-assisted laser desorption/ionisation ion source
[14] 논문 Small-scale analysis of O-linked oligosaccharides from glycoproteins and mucins separated by gel electrophoresis. 2002-12
[15] 논문 Mass plus retention time equals structure: a strategy for the analysis of N-glycans by carbon LC-ESI-MS and its application to fibrin N-glycans 2007-07
[16] 논문 Oligosaccharide analysis by graphitized carbon liquid chromatography-mass spectrometry 2009-05
[17] 논문 Selected reaction monitoring to differentiate and relatively quantitate isomers of sulfated and unsulfated core 1 O-glycans from salivary MUC7 protein in rheumatoid arthritis 2013-04-01
[18] 뉴스 細胞覆う「糖鎖」分析へ 東海国立大学機構など321億円 病気治療や創薬にも応用 https://www.nikkei.c[...] 日本経済新聞 2023-05-26
[19] 서적 IUPAC Gold Book - Glycans''
[20] 논문 Glycobiology: Toward Understanding the Function of Sugars


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