딜티아젬

3. 부작용

비교적 흔히 나타나는 부작용으로 저혈압, 서맥, 어지럼증, 안면홍조, 피로감, 두통, 부종 등이 있다.^[67] 드문 부작용에는 울혈성 심부전, 심근경색, 간독성이 있다.^[68] 드물게 심한 서맥이나 완전 방실차단이 나타난 경우 무스카린 길항제인 황산 아트로핀, 베타 작용제인 이소프로테레놀 등을 투여하거나 심박조율기를 사용한다. 아주 드물게 심정지에 이른 경우 소생술을 실시한다.^[69]

3. 1. 금기증 및 주의사항

• 울혈성 심부전 환자 중 심실 기능이 저하된 환자는 딜티아젬의 음성 변력 및 변시 효과에 대응하지 못해 기능이 더욱 저하될 수 있다.
• 동방결절이나 방실의 전기 전도에 문제가 있는 경우 (동기능부전증후군, 동방차단, 방실차단), 심박수 감소 및 전기 전도 감소 효과를 피하기 위해 딜티아젬 사용이 금기시된다.
• 수축기 혈압이 90 mmHg 아래인 저혈압 환자의 경우 투여하지 않는다.
• 울프-파킨슨-화이트 증후군 환자에서는 부전도로 때문에 오히려 심실 박동수가 역설적으로 증가할 수 있다.
• 심장 차단의 경우, 동방 결절 또는 방실 전도 장애가 있는 환자는 딜티아젬의 음성 변시 및 변속 효과로 인해 사용을 피해야 한다.
• 딜티아젬은 동기능 부전 증후군, 방실 결절 전도 장애, 서맥, 손상된 좌심실 기능, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 만성 폐쇄성 폐질환이 있는 경우 상대적으로 금기이다.

4. 상호작용

딜티아젬은 간의 사이토크롬인 CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6을 억제하므로, 여러 약물과 상호작용을 일으킨다.^[70][23]

정맥 주사용 딜티아젬을 베타 차단제와 함께 투여할 경우 심박수를 강하게 떨어뜨려, 부정맥과 방실차단이 드물게 발생할 수 있으므로 주의해야 한다.^[71][24]

항히스타민제인 테르페나딘, 아소테미졸은 함께 투여 시 심실부정맥이나 QT 간격 연장이 나타날 수 있으니 함께 투여하지 않는다. 또한 심부전과 협심증 치료제인 이바브라딘은 함께 투여 시 심박수를 지나치게 떨어뜨릴 수 있으므로 역시 함께 투여하지 않는다.^[69]

퀴니딘은 칼슘 통로 차단제와 함께 투여하지 않는다. 이는 두 약물의 청소율이 모두 감소하며 동방결절과 방실결절에 모두 강화된 효과를 일으킬 수 있기 때문이다.^[72][25]

펜타닐을 딜티아젬, 혹은 다른 CYP3A4 억제제와 함께 사용할 경우 CYP3A4 억제제로 인해 펜타닐의 분해가 느려져 효과가 강화된다.^[73][26]

5. 작용 기전

딜티아젬은 (2S,3S)-이성질체 덕분에 강력한 혈관이완제로서,^[74] 혈류량을 증가시키고 심박수를 감소시킨다. 이러한 효과는 방실결절 전도를 강하게 저해하기 때문에 발생한다. 딜티아젬 분자는 L형 칼슘 통로의 알파-1 소단위체에 결합하는데, 이는 같은 비-디히드로피리딘 칼슘 통로 차단제인 베라파밀과 다소 유사한 방식이다.^[75] 화학적으로 딜티아젬은 1,4-싸이아제핀 고리를 기반으로 하며, 이 때문에 비-디히드로피리딘계 중에서도 벤조싸이아제핀 칼슘 통로 차단제로 분류된다.

딜티아젬은 관상동맥은 강하게, 말초혈관은 약하게 이완시킨다.^[76] 이 때문에 딜티아젬은 말초저항과 후부하를 감소시키지만, 디히드로피리딘 (DHP) 계통 칼슘 통로 차단제만큼 크게 줄이지는 않는다.

딜티아젬의 심근 수축력 감소, 심박수 감소, 전기 전도 감소 효과는 심장의 산소 소비량을 줄여 협심증, 특히 불안정 협심증 증상을 완화시킨다. 또한 심장에서 뿜어져 나오는 혈액의 양이 감소하므로 혈압이 내려가는 효과도 있다.

딜티아젬은 음성 변력 작용, 변시 작용, 전도 작용을 나타낸다. 즉, 딜티아젬은 심근 수축력 감소(박동 강도 감소), 동방 결절의 둔화로 인한 심박수 감소, 방실 결절을 통한 전도 둔화(각 박동에 필요한 시간 증가)를 유발한다.

구조상 벤조티아제핀 유도체이며, 디히드로피리딘 유도체인 니페디핀・암로디핀이나 페닐알킬아민 유도체인 베라파밀과 기본 골격이 다르지만, 전위 의존성 L형 칼슘 채널의 α1 서브유닛에 결합하여 칼슘 채널의 개구를 억제하는 것은 같다.^[45]

혈관 확장(관상 동맥, 말초 동맥)과 함께 심장 자극 생성·전도계의 억제 작용을 한다. 자극 전도 억제/혈관 확장 비율은 페닐알킬아민 유도체>벤조티아제핀 유도체>디히드로피리딘 유도체 순이다.^[46]

딜티아젬의 작용 기전은 다음과 같다.

• 혈관 확장 작용: 혈관 평활근으로의 칼슘 유입 억제에 의한 혈관 확장 작용. 혈관 평활근의 수축은 세포 외부에서 혈관 평활근 세포로의 칼슘 이온 유입에 의해 일어난다. 칼슘 채널 차단제는 혈관 평활근 세포로의 Ca 이온 유입을 억제함으로써 혈관 평활근의 수축을 억제하고 동맥(혈관 평활근은 주로 동맥에 존재)을 확장시킨다.
• 항협심증 작용: 관상 동맥 확장 작용, 관상 동맥 연축 억제 작용 및 심박수 감소 작용에 따른 심근 산소 소비량 억제 작용.
• 심박수 감소 작용: 심장의 자극 생성·전도계(동결절 및 방실결절)에서의 칼슘 유입 억제. 주로 동결절에서의 심박수 생성 억제 작용.
• 항부정맥 작용: 베라파밀과 마찬가지로 심장의 자극 생성·전도계(동결절 및 방실결절)에서의 칼슘 유입 억제에 의한 동결절에서의 자극 생성 저하, 방실결절에서의 재진입 억제 작용으로 부정맥을 억제한다.

6. 역사 및 개발

합성 시 원료 중 하나로 아니스알데히드를 사용한다.^[44]

벤조티아제핀 유도체이며, 니페디핀, 암로디핀과 같은 디히드로피리딘 유도체나 베라파밀과 같은 페닐알킬아민 유도체와는 기본 골격이 다르다. 그러나 전위 의존성 L형 칼슘 채널의 α1 서브유닛에 결합하여 칼슘 채널이 열리는 것을 억제하는 작용 기전은 같다.^[45]

혈관 확장(관상 동맥, 말초 동맥)과 함께 심장 자극 생성·전도계의 억제 작용을 한다. 자극 전도 억제/혈관 확장 비율은 페닐알킬아민 유도체 > 벤조티아제핀 유도체 > 디히드로피리딘 유도체 순이다.^[46]

일본에서 개발되어 해외로 진출한 선구적인 의약품이다.

7. 연구

딜티아젬은 미국 의사들이 군발 두통의 예방 요법으로 허가 외 처방을 내리고 있다. 편두통 치료 및 예방에 딜티아젬 및 기타 칼슘 채널 길항제에 대한 연구가 진행 중이다.^{[15][30][31][32][33][34][35]}

최근 연구에 따르면 딜티아젬은 약물 중독된 동물 실험 쥐의 코카인 갈망을 줄일 수 있다.^[36] 이는 뇌의 도파민성 및 글루탐산성 신호 전달에 대한 칼슘 차단제의 효과 때문인 것으로 여겨진다.^[37] 딜티아젬은 또한 동물 실험에서 모르핀의 진통 효과를 향상시키고,^[38] 호흡 억제를 증가시키지 않으면서 내성 발달을 감소시킨다.^[39]

딜티아젬은 항문 열상 치료에도 사용되고 있다. 경구 투여하거나 국소 도포하여 효능을 높일 수 있다.^[40] 국소 도포 시에는 바셀린 또는 플로젤을 사용하여 크림 형태로 만든다. 플로젤은 바셀린 기저제보다 딜티아젬을 문제 부위에 더 잘 흡수시킨다. 단기 성공률이 좋다.^[41][42]

참조

_[1] 웹사이트 Diltiazem Use During Pregnancy https://www.drugs.co[...] 2020-05-04
_[2] 웹사이트 Dilcardia SR 120 mg Prolonged-release hard capsules – Summary of Product Characteristics (SmPC) https://www.medicine[...] 2018-03-22
_[3] 웹사이트 Angitil SR/XL Capsules – Summary of Product Characteristics (SmPC) https://www.medicine[...] 2019-05-07
_[4] 웹사이트 Cardizem–diltiazem hydrochloride tablet, coated https://dailymed.nlm[...] 2020-06-02
_[5] 웹사이트 Cardizem CD–diltiazem hydrochloride capsule, coated, extended release https://dailymed.nlm[...] 2020-04-30
_[6] 웹사이트 Cardizem LA–diltiazem hydrochloride tablet, extended release https://dailymed.nlm[...] 2019-05-02
_[7] 웹사이트 Cartia XT- diltiazem hydrochloride capsule, extended release https://dailymed.nlm[...] 2020-10-26
_[8] 웹사이트 Active substance(s): diltiazem https://www.ema.euro[...] European Medicines Agency 2018-01-11
_[9] 웹사이트 Diltiazem Hydrochloride Monograph for Professionals https://www.drugs.co[...] AHFS 2018-12-28
_[10] 서적 Cardiovascular Pharmacotherapeutics https://books.google[...] Cardiotext Publishing 2011
_[11] 서적 Nurse's Drug Handbook https://archive.org/[...] Jones & Bartlett Learning 2010
_[12] 서적 Gardner's Commercially Important Chemicals: Synonyms, Trade Names, and Properties https://books.google[...] John Wiley & Sons 2005
_[13] 웹사이트 The Top 300 of 2022 https://clincalc.com[...]
_[14] 웹사이트 Diltiazem Drug Usage Statistics, United States, 2013 - 2022 https://clincalc.com[...]
_[15] 논문 Calcium antagonists
_[16] 논문 Long-acting diltiazem HCl for the chronotherapeutic treatment of hypertension and chronic stable angina pectoris 2005-05
_[17] 논문 Diltiazem to treat sinus tachycardia in critically ill patients: a four-year experience 2001-10
_[18] 논문 Acute ventricular rate control in atrial fibrillation: IV combination of diltiazem and digoxin vs. IV diltiazem alone 2001-02
_[19] 논문 The role of existing and newer calcium channel blockers in the treatment of hypertension 2004-11
_[20] 논문 The role of topical diltiazem in the treatment of chronic anal fissures that have failed glyceryl trinitrate therapy 2002-10
_[21] 논문 A one-year evaluation of calcium channel blocker overdoses: toxicity and treatment 1993-02
_[22] 서적 StatPearls StatPearls Publishing 2019
_[23] 논문 General framework for the quantitative prediction of CYP3A4-mediated oral drug interactions based on the AUC increase by coadministration of standard drugs
_[24] 논문 Cardiovascular adverse drug reaction associated with combined beta-adrenergic and calcium entry-blocking agents 2000-04
_[25] 논문 Effects of atrio-ventricular conduction of calcium-antagonistic coronary vasodilators, local anaesthetics and quinidine injected into the posterior and the anterior septal artery of the atrio-ventricular node preparation of the dog 1976-08
_[26] 웹사이트 Drug interactions: Interactions between fentanyl and drugs that inhibit CYP3A4 https://www.pharmace[...]
_[27] 서적 Encyclopedia of Industrial Biotechnology
_[28] 논문 The pharmacological basis and pathophysiological significance of the heart rate-lowering property of diltiazem
_[29] 서적 Small Animal Clinical Pharmacology Elsevier
_[30] 논문 "[Calcium channel blockers and prevention of migraine]" 1992-04
_[31] 논문 Comparative clinical pharmacology of calcium channel blockers 1991-02
_[32] 논문 Beta-adrenoceptor blockers and calcium antagonists in the prophylaxis and treatment of migraine 1990-03
_[33] 논문 "[Evaluation of the effects of verapamil, flunarizine, diltiazem, nimodipine and placebo in the prevention of hemicrania. A double-blind randomized cross-over study]" 1990-07
_[34] 논문 Diltiazem prophylaxis in refractory migraine 1984-05
_[35] 논문 The pharmacology of calcium channel antagonists: a novel class of anti-migraine agents? 1983-11
_[36] 뉴스 Common Heart Drug May Reduce Cocaine Cravings https://www.scienced[...] 2008-02-28
_[37] 논문 Augmented behavioral response and enhanced synaptosomal calcium transport induced by repeated cocaine administration are decreased by calcium channel blockers 2007-07
_[38] 논문 Diltiazem enhances the analgesic but not the respiratory depressant effects of morphine in rhesus monkeys 2000-05
_[39] 논문 Potentiation of analgesia and reversal of tolerance to morphine by calcium channel blockers 2001-07
_[40] 논문 A randomized trial of oral vs. topical diltiazem for chronic anal fissures 2001-08
_[41] 논문 The long-term results of diltiazem treatment for anal fissure 2006-11
_[42] 논문 The efficacy of diltiazem and glyceryltrinitrate for the medical management of chronic anal fissure: a meta-analysis 2008-01
_[43] 저널 塩酸ジルチアゼムの開発研究 1988
_[44] 간행물 アニスアルデヒド https://www.cmcbooks[...] ファインケミカル 2009-11
_[45] 서적 循環器病の薬物療法 メジカルビュー社 1998
_[46] 서적 カルシウム拮抗薬‐基礎と臨床‐全面改訂 医薬ジャーナル社 1986
_[47] 웹인용 Diltiazem Use During Pregnancy https://www.drugs.co[...] 2020-05-04
_[48] 웹인용 Dilcardia SR 120 mg Prolonged-release hard capsules – Summary of Product Characteristics (SmPC) https://www.medicine[...] 2018-03-22
_[49] 웹인용 Angitil SR/XL Capsules – Summary of Product Characteristics (SmPC) https://www.medicine[...] 2019-05-07
_[50] 웹인용 Cardizem- diltiazem hydrochloride tablet, coated https://dailymed.nlm[...] 2020-06-02
_[51] 웹인용 Cardizem CD- diltiazem hydrochloride capsule, coated, extended release https://dailymed.nlm[...] 2020-04-30
_[52] 웹인용 Cardizem LA- diltiazem hydrochloride tablet, extended release https://dailymed.nlm[...] 2019-05-02
_[53] 웹인용 Active substance(s): diltiazem https://www.ema.euro[...] European Medicines Agency 2018-01-11
_[54] 웹인용 Diltiazem Hydrochloride Monograph for Professionals https://www.drugs.co[...] AHFS 2018-12-28
_[55] 서적 Cardiovascular Pharmacotherapeutics https://books.google[...] Cardiotext Publishing 2018-12-28
_[56] 서적 2010 Nurse's Drug Handbook https://archive.org/[...] Jones & Bartlett Learning 2010
_[57] 서적 Gardner's Commercially Important Chemicals: Synonyms, Trade Names, and Properties https://books.google[...] John Wiley & Sons 2018-12-28
_[58] 웹인용 The Top 300 of 2021 https://clincalc.com[...] 2024-01-14
_[59] 웹인용 Diltiazem - Drug Usage Statistics https://clincalc.com[...] 2024-01-14
_[60] 웹인용 Diltiazem hydrochloride – diltiazem hydrochloride extended-release tablets tablet, extended release https://dailymed.nlm[...] 2019-04-01
_[61] 저널 Calcium antagonists
_[62] 저널 Long-acting diltiazem HCl for the chronotherapeutic treatment of hypertension and chronic stable angina pectoris 2005-05
_[63] 저널 Diltiazem to treat sinus tachycardia in critically ill patients: a four-year experience 2001-10
_[64] 저널 Acute ventricular rate control in atrial fibrillation: IV combination of diltiazem and digoxin vs. IV diltiazem alone 2001-02
_[65] 저널 The role of existing and newer calcium channel blockers in the treatment of hypertension 2004-11
_[66] 저널 The role of topical diltiazem in the treatment of chronic anal fissures that have failed glyceryl trinitrate therapy 2002-10
_[67] 저널 A one-year evaluation of calcium channel blocker overdoses: toxicity and treatment 1993-02
_[68] 서적 StatPearls StatPearls Publishing 2019
_[69] 웹인용 헤르벤주50mg https://www.health.k[...] 2024-05-15
_[70] 저널 General framework for the quantitative prediction of CYP3A4-mediated oral drug interactions based on the AUC increase by coadministration of standard drugs
_[71] 논문 Cardiovascular adverse drug reaction associated with combined beta-adrenergic and calcium entry-blocking agents 2000-04-01
_[72] 논문 Effects of atrio-ventricular conduction of calcium-antagonistic coronary vasodilators, local anaesthetics and quinidine injected into the posterior and the anterior septal artery of the atrio-ventricular node preparation of the dog 1976-08-01
_[73] 웹인용 Drug interactions: Interactions between fentanyl and drugs that inhibit CYP3A4 https://www.pharmace[...] 2019-06-26
_[74] 서적 Encyclopedia of Industrial Biotechnology
_[75] 논문 The pharmacological basis and pathophysiological significance of the heart rate-lowering property of diltiazem
_[76] 서적 Small Animal Clinical Pharmacology https://archive.org/[...] Elsevier