라미닌

3. 구조

라미닌은 α 사슬, β 사슬, γ 사슬 각각 1개씩 결합하여 이루어진 헤테로 삼량체 구조의 거대한 당단백질이다. 전체 분자량은 약 400~900 kDa 범위에 속하며, 약 15%의 당, 약 30%의 α 나선 구조, 약 15%의 β 시트 구조를 포함한다.^[36] 전자 현미경 관찰을 통해 비대칭적인 "십자형" 구조를 가지는 것이 밝혀졌으며, 이는 긴 팔 1개와 짧은 팔 3개로 구성된다.^[36] 각 사슬은 다양한 기능을 수행하는 여러 단백질 도메인으로 이루어져 있으며, 이러한 도메인들의 조합을 통해 다양한 종류의 라미닌이 존재한다.

3. 1. 헤테로삼량체

3. 2. 십자형 모델

3. 3. 도메인 구조

4. 종류 (이소형)

사람에게는 15가지 이상의 라미닌 삼합체가 확인되었다. 라미닌은 서로 다른 알파(α), 베타(β), 감마(γ) 사슬의 조합으로 이루어진 단백질이다.^[6]

라미닌을 구성하는 사슬의 종류는 다음과 같다.

• 알파(α) 사슬 5종: LAMA1, LAMA2, LAMA3 (세 가지 스플라이스 형태 존재), LAMA4, LAMA5
• 베타(β) 사슬 4종: LAMB1, LAMB2, LAMB3, LAMB4 (단, LAMB4를 포함하는 라미닌 삼합체는 아직 발견되지 않았으며, 그 기능도 명확히 밝혀지지 않았다.)
• 감마(γ) 사슬 3종: LAMC1, LAMC2, LAMC3

5. 기능

라미닌은 세포와 세포외 기질 간의 상호작용을 매개하는 핵심적인 단백질이다. 이 단백질은 독립적인 네트워크를 형성하며, IV형 콜라겐 네트워크와 엔탁틴,^[9] 피브로넥틴,^[10] 그리고 펄레칸과 같은 다른 세포외 기질 분자들과 연결된다. 또한, 인테그린 및 디스트로글리칸 당단백질 복합체, 루터란 혈액형 당단백질과 같은 세포막 분자를 통해 세포 표면에 결합한다.^[4]

이러한 상호 작용을 통해 라미닌은 다양한 생물학적 기능 수행에 결정적인 역할을 한다. 주요 기능으로는 세포 부착 및 분화, 세포 형태 및 이동 조절, 조직 표현형 유지, 그리고 조직 생존 촉진 등이 있다.^[4][6] 라미닌의 특정 아미노산 서열이나 단편이 이러한 기능들과 연관되어 있기도 하다.^[4] 예를 들어, 라미닌 알파 사슬에 위치한 펩타이드 서열 [GTFALRGDNGDNGQ]는 내피 세포의 부착을 촉진하는 것으로 알려져 있다.^[11]

라미닌은 피브로넥틴 다음으로 발견된 주요 세포 부착 분자 중 하나이다.^[40] 초기 연구에서는 피브로넥틴이 주로 섬유아세포를 부착시키는 것과 달리, 라미닌은 상피 세포와 신경 세포를 부착시키는 특성을 보이는 것으로 관찰되었다. 하지만 이후 연구를 통해 다양한 종류의 세포가 특정 수용체 발현 여부에 따라 라미닌과 상호작용한다는 사실이 밝혀지면서, 이러한 단순한 유형화는 더 이상 유효하지 않게 되었다.

라미닌 분자 내에는 여러 곳에 세포 부착 활성을 지닌 부위가 존재한다. 단백질 분해 효소 처리, cDNA 염기 서열 분석, 유기 합성 펩타이드를 이용한 활성 검정 등의 방법을 통해 여러 세포 부착 모티프가 밝혀졌다. 주요 세포 부착 관련 아미노산 서열은 다음과 같다.

이 중 YIGSR 서열은 가장 널리 알려진 라미닌의 세포 부착 모티프이다. 피브로넥틴에서도 발견된 RGD 모티프 역시 라미닌 α사슬에서 발견되었으나, 일반적으로 분자 내부에 위치하여 라미닌이 변성되거나 분해되지 않는 한 세포 부착 기능에 직접 관여하지 않는 것으로 여겨진다. 노미즈 모토요시(野水基義) 등은 펩타이드 합성 연구를 통해 위 모티프들을 포함하여 총 22개의 세포 부착 활성 배열을 찾아내기도 했다.^[41]

라미닌은 기저막의 주요 구성 요소로서, 기저막 구조 형성에 필수적인 역할을 한다. 라미닌이 어떻게 기저막을 형성하는지에 대한 구체적인 메커니즘은 계속 연구되고 있다.^[54][65][66]

5. 1. 신경 발달에서의 역할

5. 2. 말초 신경 손상 후 재생

6. 라미닌 결합 분자

라미닌은 독립적인 네트워크를 형성하며, IV형 콜라겐 네트워크와 엔탁틴,^[9] 피브로넥틴,^[10] 그리고 펄레칸을 통해 연결된다. 또한, 라미닌은 인테그린 및 디스트로글리칸 당단백질 복합체, 루터란 혈액형 당단백질과 같은 다른 세포막 분자를 통해 세포막에 결합한다.^[4] 이러한 상호 작용을 통해 라미닌은 세포 부착 및 분화, 세포 형태 및 이동, 조직 표현형 유지, 그리고 조직 생존 촉진에 중요한 역할을 수행한다.^[4][6] 라미닌의 특정 아미노산 서열이나 단편은 이러한 생물학적 기능 중 일부와 관련이 있다.^[4] 예를 들어, 라미닌 알파 사슬에 있는 펩타이드 서열 [GTFALRGDNGDNGQ]는 내피 세포의 부착을 돕는다.^[11]

라미닌과 결합하는 분자는 크게 세포 외 기질을 함께 구성하는 "세포외 기질 분자"와 세포 표면에 있는 "라미닌 수용체"로 나눌 수 있다.

'''세포외 기질 분자와의 결합'''

라미닌과 결합하는 주요 세포외 기질 분자 및 라미닌 측의 결합 부위는 다음과 같다.

• '''라미닌''': 스스로 결합하여 네트워크를 형성한다. (결합 부위: β 사슬의 도메인 V, γ 사슬의 도메인 V)
• '''α디스트로글리칸'''(α-dystroglycan^eng, 크레이닌 cranin^eng): (결합 부위: α 사슬의 도메인 I의 G 도메인)
• '''헤파란 황산'''(heparan sulfates^eng), '''헤파린'''(heparin^eng)
• '''황산화 당지질'''(sulfated glycolipids^eng): (결합 부위: β 사슬의 도메인 VI, γ 사슬의 도메인 VI)
• '''IV형 콜라겐'''(type IV collagen^eng)
• '''펄리칸'''(perlecan^eng)
• '''아그린'''(agrin^eng)
• '''나이드젠'''(nidogen^eng): (결합 부위: α 사슬의 도메인 III)

• '''인테그린 수용체''': 피브로넥틴 수용체와 유사한 인테그린 계열의 단백질들이 라미닌 수용체로 밝혀졌다. 2013년 8월 기준으로 확인된 라미닌 수용체 인테그린은 다음과 같은 11종이다.
• α1β1, α2β1, α2β2, α3β1, α6β1, α6β4, α7β1, α9β1, αvβ3, αvβ5, αvβ8

• '''비인테그린 수용체''': 인테그린 외에도 여러 분자가 라미닌 수용체로 보고되었다.^[42]
• '''37/67kDa 라미닌 수용체 (LPR/LR)''': 처음에는 67kDa 크기의 라미닌 수용체(67-LR)가 발견되었으나,^[43] 이후 유전자 분석을 통해 295개 아미노산으로 구성된 37kDa 단백질(37-LRP)이 전구체임이 밝혀졌다. 현재는 37/67 kDa 라미닌 수용체로 통칭한다. 활성 부위는 아미노산 161-180번의 펩타이드(IPCNNKGAHSVGLMWWMLAR)이며, 펩타이드 G로 명명되었다.^[44]
• '''크레이닌 (α-디스트로글리칸)''': 1987년에 120kDa 크기의 라미닌 수용체가 발견되어 크레이닌(cranin^eng)으로 명명되었다.^[45] 1995년, 이전에 다른 분자로 여겨졌던 디스트로글리칸과 동일한 분자임이 확인되었다.^[46]
• '''아스파르탁틴 (칼세퀘스트린)''' (현재 부정됨): 1988년, 라미닌에 결합하는 67kDa 단백질이 발견되어 아스파르탁틴(aspartactin^eng)으로 명명되었다. 그러나 1990년, 이 단백질이 근육 세포 내 단백질인 칼세퀘스트린과 동일하며 세포 내에 존재하여 수용체 기능을 할 수 없다는 보고가 나왔다. 결국 1991년, 아스파르탁틴은 라미닌 수용체가 아닌 것으로 결론 내려졌다.^[47]
• '''기타''': 그 외에도 몇몇 분자들이 라미닌 수용체 후보로 보고된 바 있다.

7. 임상적 의의

라미닌은 다양한 질병의 발병 기전과 밀접하게 연관되어 있으며, 암 연구 및 진단, 치료제 개발, 재생 의학 등 여러 의학 분야에서 중요한 연구 대상이자 응용 가능성을 지닌 단백질이다. 라미닌의 기능 이상은 특정 유전 질환이나 자가면역 질환을 유발할 수 있으며, 암세포의 성장 및 전이에도 관여하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 세포 배양, 특히 줄기 세포 배양 기술의 발전에 기여하며, 새로운 항암제나 항균제 개발의 표적으로도 연구되고 있다.

7. 1. 질병과의 관련성

• 라미닌-211: α2, β1, γ1 사슬로 구성된 라미닌-211의 기능 부전은 선천성 근육병의 한 형태를 유발한다.^[15] 이 라미닌은 뇌와 근육 섬유에 분포하며, 근육에서는 알파-디스트로글리칸 및 인테그린 알파7—베타1과 결합하고 다른 쪽 끝은 세포외 기질에 연결된다.
• 라미닌-332: 기저막에 대한 상피 세포 부착에 필수적인 라미닌-332의 이상은 전신적인 물집, 피부 및 점막의 과도한 육아 조직, 치아 반점 등을 특징으로 하는 연접부 수포성 표피박리증을 일으킨다.
• 라미닌-521: 신장 여과기 내 라미닌-521의 기능 부전은 소변으로 단백질이 누출되는 신증후군을 유발한다.^[5]

• 라미닌 α2 사슬의 결실이나 넌센스 변이는 일부 선천성 근이영양증의 원인이 된다.
• 라미닌 α3 사슬의 결실은 연접부 수포성 표피박리증을 유발한다.
• 라미닌 α4 사슬의 결실은 모세 혈관 형성 부전을 초래한다.^[68]
• 라미닌 β2 사슬의 결실은 선천성 신증후군과 소동공증 등을 특징으로 하는 피어슨 증후군(Pierson syndrome)^[69]을 유발한다.^[70][71]

• 자가면역 질환인 유천포창의 일부 환자에게서 라미닌 γ1 사슬^[72] 또는 라미닌-332^[73]를 표적 항원으로 하는 자가항체가 검출되어 질병과의 관련성이 연구되고 있다.

7. 2. 암과의 관련성

7. 3. 의학적 응용

• 항암제 개발:
• 라미닌의 특정 서열인 YIGSR 모티프 펩타이드는 암세포의 부착과 이동을 억제하는 효과가 있어, 이를 이용한 암 전이 방지 치료제 개발 연구가 진행 중이다. (자세한 내용은 YIGSR 모티프 참조)
• 악성도가 높은 암세포에서 67kDa 라미닌 수용체(67LR)가 과발현되는 경향이 있는데, 이를 표적으로 하는 항암제 개발 연구도 이루어지고 있다.^[78]
• 항균 펩타이드 및 바이오 소재 개발:
• 많은 종류의 세균은 사람 세포 표면의 라미닌 수용체에 결합하여 감염을 일으킨다. 이러한 상호작용을 차단하기 위해 라미닌 자체 또는 라미닌의 구조를 모방한 유사체(미메틱스)를 이용하여 항균 작용을 가지는 바이오 소재를 설계하려는 연구가 진행되고 있다.^[79][80]

참조

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