메틸말론산증

3. 병태 생리

• 메틸말로닐-CoA 뮤테이스 (MUT)
• 아실-CoA 합성효소 계열 구성원 3 (ACSF3)
• 메틸말로닐-CoA 에피머라아제 (MCEE)
• 아데노실코발라민 합성에 관련된 효소

4. 증상

메틸말론산증의 증상은 영향을 받는 유전자와 돌연변이에 따라 경미한 수준부터 생명을 위협하는 수준까지 다양하게 나타날 수 있다. 일반적으로 출생 시에는 증상이 나타나지 않으며, 유아의 식단에 단백질이 추가되는 생후 1년 이내에 증상이 발현된다.^[11][9] 그러나 성인이 되어서야 증상이 나타나는 경우도 있다.^[4]

흔하게 나타나는 증상은 다음과 같다:

• 산증^[6]
• 심근병증^[7][8]
• 혼수^[20]
• 탈수증^[9][6][10]
• 발달 지연^[9][6][10]
• 기형^[7][8]
• 진행성 뇌병증^[9]
• 성장 부진^[9][6][10]
• 위장 질환^[7][8]
• 간 비대^[6][10]
• 고암모니아혈증^[6]
• 고글리신혈증^[6]/ 고글리신뇨증^[6]
• 저혈당증^[6]
• 근력 저하^[6][10]
• 재발성 감염^[9]
• 케톤혈증^[6]/ 케톤뇨증^[6]
• 신부전^[9][10]
• 무기력증^[9][6][10]
• 적혈구, 백혈구 및 혈소판의 낮은 농도^[6]
• 기억 문제^[20]
• 췌장염^[10]
• 호흡 곤란^[6]
• 언어 지연^[20]
• 발작^[9][6]
• 뇌졸중^[9]
• 구토^[9][6][10]

5. 진단

CT 또는 MRI 스캔을 통해 메틸말론산혈증을 의심할 수도 있지만, 이러한 검사는 특이적이지 않으며 임상적 및 대사적 상관관계가 필요하다.^[9]

== 신생아 선별 검사 ==

신생아 선별검사에 메틸말론산혈증 검사가 포함된다.^[9][45] 건조 혈액 반점 검사로 프로피오닐카르니틴 (C3) 지표를 생후 24~48시간에 수행하여 고립성 메틸말론산혈증을 감지한다.^[12][46]

정상적인 프로피오닐카르니틴 수치와 검사 당시 무증상 증상으로 인해, 메틸말론산혈증의 가장 흔한 형태인 CMAMMA는 신생아 선별검사에서 걸러진다.^[20][12] 상염색체 열성 지적 발달 장애 69 또한 정상적인 프로피오닐카르니틴 수치를 보인다.^[12] 메틸말론산혈증과 호모시스틴뇨증, cblC 유형은 경미하고 발병이 늦은 경우에도 걸러질 수 있다.^[47]

== 생화학적 검사 ==

일반적으로 프로피오닐카르니틴 수치가 이전에 상승한 경우에만 메틸말론산 파라미터를 검사한다.^[48]

아미노산을 제대로 분해하지 못하기 때문에, 단백질 소화의 부산물인 메틸말론산 화합물이 질병을 앓는 사람들의 혈액과 소변에서 불균형적으로 높은 농도로 발견된다. 이러한 비정상적인 수치는 이 질환을 진단하는 주요 진단 기준으로 사용된다. 이 질환은 일반적으로 소변 검사 또는 혈액 검사를 통해 확인된다.^[11] 암모니아, 글리신, 케톤체의 수치도 혈액과 소변에서 상승할 수 있다.^[6]

말론산 파라미터를 포함하면, 혈장 수치를 통해서만 말론산 대 메틸말론산의 비율을 계산하여 CMAMMA를 고전적인 메틸말론산혈증과 빠르게 구별할 수 있으며, 소변 수치로는 불가능하다.^[49] 이 비율을 사용하여 CMAMMA (MAMMA)인지 결정할 수도 있다.^[49][7][50]

== 비타민 B12 반응성 검사 ==

비타민 B₁₂ 반응성 검사는 추가적인 감별 진단 및 비타민 B₁₂ 치료 효과 확인에 사용된다. 이 검사를 통해 아이들에게 불필요한 비타민 B₁₂ 주사를 예방할 수 있다.^[51] Fowler et al.은 환자 보고서의 더 나은 비교 및 해석을 위해 표준화된 비타민 B₁₂ 반응성 검사(''생체 내'') 프로토콜을 개발했다.^[51]

• 대사적으로 안정적이고 최소 한 달 동안 동일한 치료를 받고 있어야 하며, 에너지 및 단백질 섭취량을 명시해야 한다.
• 최소 한 달 전에 비타민 B₁₂ 투여를 중단한다. 증상이 악화되면 중단하고 비타민 B₁₂ 투여를 재개한다.
• 기준선 설정을 위해 3일 동안 소변을 수집한다. 검사가 충분히 민감하다면 혈장 농도도 사용할 수 있다.
• 3일 연속 1mg의 수산코발라민을 근육 주사한다.
• 주사 후 10일 동안 격일로 소변 또는 혈장 샘플을 수집한다.
• 소변 또는 혈장 샘플은 GCMS로 동일한 실행에서 분석해야 한다.
• 메틸말론산의 평균 소변 또는 혈장 농도가 50% 이상 감소하면 비타민 B₁₂에 반응하는 것으로 간주한다.

5. 1. 신생아 선별 검사

5. 2. 생화학적 검사

6. 치료

의사의 진단이 확정될 때까지 필요에 따라 포도당 수액을 실시한다. 진단 확정 후의 치료는 다음과 같다.

• 비타민 B12의 일종인 히드록소코발라민 또는 시아노코발라민을 복용한다.
• 단백질 섭취 제한을 한다.

6. 1. 식이 요법

• 비타민 B12의 일종인 히드록소코발라민 또는 시아노코발라민을 복용한다.
• 단백질 섭취 제한을 한다.

6. 2. 보조제 투여

6. 3. 기타 치료

7. 예후

메틸말론산증은 뚜렷한 단계는 없지만 진행성 질환이다. 메틸말론산 농도가 증가하면 증상이 악화된다. 유발 단백질과 지방을 식단에서 제거하지 않으면, 축적은 돌이킬 수 없는 신장 또는 간 손상으로 이어져 사망할 수 있다.^[9]

예후는 질환의 심각성과 치료 반응에 따라 다르다. 코발라민 반응성 변이형 환자의 예후는 일반적으로 더 좋으며, 코발라민 비반응성 변이형 환자의 예후는 좋지 않다.^[40] 가벼운 변이형은 심각한 변이형보다 더 흔하다.^[11] 식이 요법 변경 및 지속적인 의료 관리를 통해서도 비반응성 산혈증 환자의 신경학적 손상을 예방하지 못할 수 있다.^[40] 적절한 치료나 진단 없이 첫 번째 산혈증 발작이 치명적인 경우는 드물지 않다.^[9]

이러한 어려움에도 불구하고, 1967년에 처음 확인된 이후 질환에 대한 치료 및 이해가 개선되어 비반응성 메틸말론산증 환자도 성인기에 도달하고 심지어 안전하게 아이를 낳을 수 있게 되었다.^[63]

8. 연구 동향

전임상 개념 증명 연구에서 mRNA 치료법이 고립된 메틸말론산혈증을 포함한 희귀 대사 질환에도 적합하다는 것이 밝혀졌다.^[54][55] 모더나(Moderna)의 mut 메틸말론산혈증 치료 후보 물질 ''mRNA-3705''는 1/2상 임상 시험 중에 있다.^[56]

HemoShear Therapeutics에서 개발 중인 메틸말론산혈증 및 프로피온산혈증 치료를 위한 시험용 저분자 치료제 ''HST5040''은 현재 2상 임상시험 중에 있다.^[57][58] 이 치료제는 매일 경구 투여하거나 위관을 통해 투여하며, 프로피오닐-CoA 경로에서 CoA를 우회시켜 프로피오닐-CoA와 메틸말로닐-CoA 또는 그 유도체의 독성 축적을 방지하도록 설계되어 이러한 대사 물질의 수치를 정상 또는 거의 정상 수준으로 유지하고 대사 상태 및 에너지 생성 경로를 개선할 수 있다.^[59][58]

판토텐산 키나아제 연관 신경변성증 (PKAN), 프로피온산혈증 및 메틸말론산혈증 치료를 위한 BridgeBio Pharma의 ''BBP-671''은 현재 1상 임상시험 중에 있다.^[60] ''BBP-671''은 판토텐산 키나아제를 알로스테릭하게 활성화시켜 비타민 B5에서 CoA의 생성을 증가시켜 대사 과정을 정상화할 것으로 예상된다.^[61]

1967년, 오버홀저 등은 최초의 메틸말론산혈증을 특징지었다.^[62][63] 메틸말론산이 신경계에 치명적인 영향을 미칠 수 있다는 것은 오래전부터 보고되었지만, 이러한 현상이 발생하는 기전은 밝혀진 적이 없었다. 2015년에 발표된 연구에서는 시험관 내 환경에서 태아 쥐로부터 분리된 신경세포에 대한 메틸말론산의 효과를 연구했다.^[64] 이 실험 결과, 메틸말론산은 세포 크기를 감소시키고 세포 아폽토시스의 속도를 증가시키는 것으로 나타났으며, 농도가 높을수록 더 심각한 영향을 미쳤다.^[64] 또한, 메틸말론산이 후성유전학 수준에서 564개의 유전자, 특히 아폽토시스, p53, MAPK 신호 전달 경로와 관련된 유전자들의 전사 속도를 변화시키는 것으로 나타났다.^[64]

미토콘드리아 내부에서 메틸말론산-CoA가 석시닐-CoA로 전환되는 과정이 이루어지기 때문에, 전자 전달계 기능 저하로 인한 미토콘드리아 기능 장애는 오랫동안 메틸말론산 혈증의 특징으로 의심되어 왔다. 최근 연구에 따르면, 질병에 걸린 쥐 모델에서 미토콘드리아가 비정상적으로 커져 거대 미토콘드리아라고 불리는 현상이 나타났다. 이러한 거대 미토콘드리아는 내부 구조가 변형되고 기질의 전자 밀도가 감소하는 것으로 나타났다. 또한, 호흡 사슬 기능의 감소, 특히 약 50%의 효율로만 기능하는 호흡 복합체 IV의 감소 징후를 보였다. 유사한 변화가 메틸말론산 혈증 mut 유형을 앓고 있는 5세 소년의 이식 중 제거된 간 샘플의 미토콘드리아에서 확인되었다.^[65]

여러 환자에서 코발라민에 반응하지 않는 mut0 메틸말론산혈증을 나타내는 p.P86L로 지정된 특정 돌연변이를 가진 사례 연구는 mut 유형 메틸말론산혈증의 추가 세분화가 존재할 가능성을 시사했다.^[66] 코발라민 보충제에 대한 완전한 무반응에도 불구하고, 이들은 대체로 양성이고 거의 완전히 무증상인 메틸말론산혈증을 보이는 것으로 나타났다.^[66]

8. 1. 대한민국 관련 연구 현황

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