바르비투르산계

3. 작용 기전

γ-아미노낙산(GABA)는 포유류 중추 신경계(CNS)의 주요 억제성 신경전달물질이다. 바르비투르산계는 알로스테릭 조절제의 양성 조절제 역할을 하며, 고용량에서는 GABA_A 수용체의 작동제 역할을 한다.^[24] 바르비투르산계는 GABA_A 수용체의 서브유닛 인터페이스에 위치한 여러 개의 상동 막 경계면에 결합하는데,^[25] 이 부위는 GABA 자체와 벤조디아제핀 결합 부위와는 구별된다. 벤조디아제핀과 마찬가지로 바르비투르산계는 이 수용체에서 GABA의 효과를 증폭시킨다. 바르비투르산계는 GABA_A 수용체에서 염화 이온 채널의 개방 시간을 증가시켜 약리적 효과를 나타낸다(약력학: 이는 GABA의 효능을 증가시킨다). 반면 벤조디아제핀은 GABA_A 수용체에서 염화 이온 채널 개방 빈도를 증가시킨다(약력학: 이는 GABA의 효능을 증가시킨다). 염화 이온 채널의 직접적인 게이팅 또는 개방은 과다 복용 시 벤조디아제핀에 비해 바르비투르산계의 독성이 증가하는 이유이다.^[27][28]

이러한 GABA 작용 외에도 바르비투르산계는 AMPA 및 카이네이트 수용체인 이온성 글루탐산 수용체의 하위 유형을 차단하기도 한다. 글루탐산은 포유류 CNS의 주요 흥분성 신경전달물질이다. 바르비투르산계가 억제성 GABA_A 수용체를 증폭시키고 흥분성 AMPA 수용체를 억제한다는 사실을 종합하면, 벤조디아제핀 및 퀴나졸리논과 같은 대체 GABA 증폭제에 비해 이러한 약제의 우수한 CNS 억제 효과를 설명할 수 있다. 고농도에서는 P/Q-type 전압 의존성 칼슘 통로에 영향을 미쳐 글루탐산과 같은 신경전달물질의 Ca²⁺ 의존적 방출을 억제한다.^[26]

또한 바르비투르산계는 GABA_A 수용체 채널이 여러 대표자 중 하나일 뿐인 전체 리간드 개폐 이온 채널 슈퍼패밀리에 결합하는 비교적 비선택적인 화합물이다. 이러한 Cys-루프 수용체 이온 채널 슈퍼패밀리에는 신경 nACh 수용체 채널, 5-HT₃ 수용체 채널 및 글리신 수용체 채널이 포함된다. 그러나 GABA_A 수용체 전류는 바르비투르산계(및 기타 전신 마취제)에 의해 증가하지만, 양이온에 대해 주로 투과성이 있는 리간드 개폐 이온 채널은 이러한 화합물에 의해 차단된다. 예를 들어, 신경 nAChR 채널은 임상적으로 관련된 마취 농도의 싸이오펜탈 나트륨과 펜토바르비탈에 의해 모두 차단된다.^[29] 이러한 발견은 바르비투르산계의 일부 (부작용) 효과를 매개하는 데 (비-GABA-ergic) 리간드 개폐 이온 채널, 예를 들어 신경 nAChR 채널이 관련되어 있음을 시사한다.^[30] 이것이 마취 농도에서 사용될 때 고용량의 바르비투르산계의 (경미한 ~ 보통의) 마취 효과를 담당하는 메커니즘이다.

바르비투르산계는 벤조디아제핀계와 마찬가지로 GABA 수용체에 결합하여 염소 이온 채널의 개구 횟수를 연장함으로써 GABA의 약리 효과를 증강시킨다. 그러나 바르비투르산계는 고농도가 되면 개구 시간을 연장하게 되는데, 이는 벤조디아제핀계와 다르며, 이러한 차이점이 위험성의 차이에 반영된다. 또한 마취 농도에서는 AMPA형 글루탐산 수용체 활성화를 억제하거나, 전압 의존성 나트륨 이온 채널 활성도 저하시킨다고 알려져 있다.

4. 용도

바르비투르산염은 과거에 항불안제 및 수면제로 널리 사용되었으나, 벤조디아제핀 계열 약물이 개발되면서 대체되었다.^[4][5][6] 하지만 여전히 항경련제 (예: 페노바르비탈, 프리미돈) 및 전신 마취제 (예: 티오펜탈 나트륨)로는 사용되고 있다.^[6]

바르비투르산염은 고용량으로 조력 자살에 사용되기도 하며, 근이완제와 함께 안락사 및 사형 시 약물 주사에도 사용된다.^[7][8] 수의학에서는 소동물 안락사에 사용되기도 한다.

바르비투르산염은 뇌 기능을 억제하여 진정, 최면, 마취 효과를 나타내며, 호흡 억제 및 항경련 작용도 있다.^[68] 뇌혈류량과 뇌척수액압을 감소시켜 뇌 손상 치료에 도움을 줄 수 있다. 그러나 혈압 저하, 심박출량 감소 등의 부작용이 있을 수 있으며, 특히 심부전 환자나 저혈량성 쇼크 환자에게는 주의해서 사용해야 한다.^[68]

얕은 마취 상태에서는 자극에 민감하게 반응하여 후두 경련 등이 발생할 수 있으며, 깊은 마취 상태에서는 동공 반응, 각막 반응 등이 사라진다.^[68]

바르비투르산염의 사용 적응증은 다음과 같다:^[17]

• 발작
• 신생아 금단 증후군
• 불면증
• 불안
• 마취 유도

약제별로 진정 마취 작용이나 항간질 작용의 강도에 차이가 있어, 적응증에 따라 적절한 약물을 선택한다. 예를 들어, 펜토바르비탈은 강한 진정 작용으로 인해 마취에 주로 사용되고, 페노바르비탈은 항간질 작용이 강해 간질 치료에 사용된다.

최근에는 바르비투르산계 약물의 부작용과 의존성 위험 때문에 사용이 제한되고 있다. 2010년 간질 치료 가이드라인에서는 페노바르비탈을 1차 선택 약물로 권장하지 않으며,^[61] 중단 시에는 점진적인 감량이 필요하다.^[62] 일본의 우울증 및 수면 관련 학회에서도 바르비투르산계 약물의 사용을 권장하지 않는다.^[63][64]

5. 부작용 및 위험성

바르비투르산계 약물은 투여량과 속도에 따라 진정, 최면, 마취 작용을 하며, 호흡 억제 및 항경련 작용도 나타낸다.^[68] 중추신경계를 억제하여 뇌혈류량과 뇌척수액압을 낮추고, 뇌의 산소 소모량 및 대사를 감소시켜 저산소혈증으로 인한 뇌 손상 치료에 도움을 줄 수 있다.

그러나 바르비투르산계 약물은 혈관운동중추를 억제하고 심장 수축력을 약화시켜 심박출량 감소, 말초혈관 확장 등을 유발할 수 있다.^[68] 정상 심장 기능을 가진 환자에게는 큰 문제가 되지 않지만, 울혈성 심부전 환자, 저혈량성 쇼크 환자, 베타차단제나 항고혈압제를 복용하는 환자는 심근 억제가 심하게 나타날 수 있으므로 주의해야 한다.^[68]

얕은 마취 상태에서는 자극에 예민하게 반응하여 후두 경련 등이 발생할 수 있으며, 동공은 처음에는 산대되었다가 곧 수축한다. 깊은 마취 상태에서는 대광반사가 남아있고, 더 깊어지면 각막 반응, 결막 반응, 속눈썹 반응, 안검 반응 등이 사라지며 안압이 떨어진다.^[68]

싸이오펜탈 나트륨은 초단시간 작용 바르비투르산염으로, "진실 혈청"으로 오용되기도 한다. 이는 억제를 감소시키고 창의적 사고를 늦춰 질문에 대한 방심을 유도하는 것으로 알려져 있지만, 허위 기억 형성 가능성 때문에 법정에서는 더 이상 사용되지 않는다.^[9][10][11]

바르비투르산계 약물의 사용 적응증은 발작, 신생아 금단 증후군, 불면증, 불안, 마취 유도 등이다.^[17]
주요 부작용 및 위험성:

• 중추신경계 억제: 졸음, 어지러움, 운동실조, 혼란, 기억력 장애, 호흡 억제^[21]
• 심혈관계 억제: 혈압 저하, 심박출량 감소, 반사성 빈맥 (특히 울혈성 심부전, 저혈량성 쇼크 환자, 베타차단제 복용 환자에서 주의)^[68]
• 의존성 및 내성: 장기간 사용 시 신체적, 정신적 의존성이 발생하며, 내성이 빠르게 형성되어 효과가 감소한다.
• 금단 증상: 갑작스러운 중단 시 불안, 초조, 불면, 경련, 진전 섬망 등 심각한 금단 증상이 나타날 수 있으며, 사망에 이를 수도 있다.
• 과량 복용: 작용량과 치사량이 가까워 과량 복용 시 호흡 억제, 혼수, 사망 등의 위험이 높다.
• 약물 상호작용: 다른 중추신경계 억제제(알코올, 오피오이드, 벤조디아제핀 등)와 병용 시 중추신경계 억제 효과가 증강되어 위험하다.^[21]
• 기타 부작용: 피부 발진, 알레르기 반응, 간 손상, 스티븐스-존슨 증후군, 무과립구증, 거대적아구성 빈혈^[21]
• 임산부 및 노인: 특히 위험하므로 주의가 필요하다.^[19][20]
• 간 효소 유도: CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 등 간 효소를 유도하여 다른 약물의 대사에 영향을 줄 수 있다.^[22]

6. 종류 및 분류

바르비투르산염은 작용 시간에 따라 다음과 같이 분류된다.^[16]

• 초단시간형 (30분): 티오펜탈, 메토헥시탈
• 단시간형 (2시간): 헥소바르비톤, 시클로바르비톤, 펜토바르비톤, 세코바르비탈
• 중간형 (3~6시간): 아모바르비탈, 부타바르비탈
• 장시간형 (6시간 이상): 페노바르비탈

7. 규제

바르비투르산염은 의존성 및 남용 위험이 있어 대부분의 국가에서 엄격하게 규제된다. 국제적으로는 1971년에 체결된 향정신성 의약품에 관한 조약에 따라 규제된다.^[66]

향정신성 의약품에 관한 조약에 따라 관리되는 바르비투르산계 약물은 다음과 같다.^[66]

8. 사회문화적 측면

바르비투르산염은 과거 "구프볼"이라는 이름으로 제2차 세계 대전 중 군인들에게 지급되었으나, 전후 중독 문제와 의존성 증가를 야기했다.^[40] 1950년대 후반과 1960년대에 바르비투르산염 과다 복용과 의존성 문제가 증가하면서 의사들은 처방을 줄였고, 규제 약물로 분류되었다.^[34] 마릴린 먼로 등 유명인들의 사망 원인이 바르비투르산염 과다 복용으로 언급되기도 했다.^[48]

1961년 10월 일본에서 "수면제 단속에 관한 통달"을 통해 바르비투르산계 약물인 이소미탈과 라보나르 등이 "수면제 놀이" 등 비행 청소년에게 악용되는 주요 수면제로 언급되어 판매 자제를 요청했다.^[53] 1971년에는 정신성 의약품에 관한 조약이 제정되어 바르비투르산계 약물 등 남용 위험이 있는 약물을 제한하기 시작했다.

현재 미국에서는 사형 집행에 바르비투르산염이 사용되기도 하지만, 유럽 연합(EU)의 수출 중단으로 인해 입수가 어려워지고 있다.^[54] 유럽 위원회는 사형이나 비인도적인 형벌을 위해 규제되는 약물 목록에 8종의 바르비투르산계를 추가했으며,^[55] 미국의 사형 제도는 펜토바르비탈과 티오펜탈에 의존하고 있다.^[55] 2010년 오클라호마 주에서는 펜토바르비탈이 사형 집행에 사용되었는데,^[57] 집행된 사형수는 "온몸이 불타는 것 같다"는 마지막 말을 남겼다.^[58]

바르비투르산계 약물은 향락적 목적으로 사용되기도 하며, "barbs", "barbies", "bluebirds", "dolls", "wallbangers" 등의 속어로 불린다.^[45] 반복적인 사용은 신체적, 정신적 의존성을 유발할 수 있으며,^[40] 만성적인 오남용은 심각한 질병으로 이어질 수 있다.^[41]

향정신성 의약품에 관한 조약에 따라 12종류의 바르비투르산계가 관리되고 있다.^[66]

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