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전압 개폐 칼슘 통로

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목차

1. 개요

전압 개폐 칼슘 통로는 세포막을 가로질러 칼슘 이온의 이동을 조절하는 막 단백질 복합체이다. 이 통로는 α1, α2δ, β, γ의 여러 서브 유닛으로 구성되며, α1 서브 유닛이 이온 투과 채널을 형성한다. 고전압 활성화 칼슘 통로(HVGCC)는 N형, R형, P/Q형, L형 등 여러 유형으로 나뉘며, 각 유형은 특정 독소에 대한 민감도와 생리학적 역할이 다르다. 이들은 근육 수축, 신경 전달, 호르몬 분비, 발생 과정 등 다양한 생리적 기능에 관여하며, 람베르트-이튼 근육 무력 증후군, 악성 고열증, 티모시 증후군, 브루가다 증후군, 양극성 장애 및 정신 분열증과 같은 다양한 질병과 관련이 있다.

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전압 개폐 칼슘 통로
개요
칼슘 채널의 구조 모식도
칼슘 채널의 구조 모식도
유형이온 통로
기능세포막을 가로지르는 칼슘 이온의 흐름을 조절
활성화 조건막 전위 변화
상세 정보
하위 유형L형 칼슘 통로
N형 칼슘 통로
P/Q형 칼슘 통로
R형 칼슘 통로
T형 칼슘 통로
유전자CACNA1A
CACNA1B
CACNA1C
CACNA1D
CACNA1E
CACNA1F
CACNA1G
CACNA1H
CACNA1I
CACNA1S
CACNA2D1
CACNA2D2
CACNA2D3
CACNA2D4
CACNB1
CACNB2
CACNB3
CACNB4
위치세포막
리간드칼슘 이온
관련 질병
관련 질병고혈압
부정맥
신경병증성 통증
간질
외부 링크
MeSHCalcium Channels

2. 구조

전압 개폐 칼슘 통로는 여러 개의 서로 다른 서브유닛으로 구성된 복합체이다. 주요 서브유닛으로는 α1, α2δ, β1-4, 그리고 γ가 있다. 이 중에서 α1 서브유닛은 이온이 통과하는 실제 통로를 형성하는 핵심적인 역할을 담당한다. 다른 서브유닛들(α2δ, β, γ)은 α1 서브유닛과 결합하여 통로의 개폐를 조절하거나, 단백질이 세포막으로 올바르게 이동하도록 돕는 등 다양한 보조 기능을 수행한다. 각 서브유닛의 구체적인 구조와 기능은 하위 문단에서 더 자세히 설명된다.

2. 1. α1 서브유닛

α1 서브유닛은 전압 개폐 칼슘 통로(VGCC)에서 이온 통로를 형성하는 핵심적인 서브유닛으로, 약 190 kDa의 분자량을 가진다.[1] 이 서브유닛은 칼슘 이온(Ca2+)이 통과하는 선택적 통로를 만들고, 전압을 감지하는 장치와 약물 및 독소가 결합하는 부위를 포함한다. 전압 개폐 칼슘 통로는 α1 서브유닛 외에도 α2δ, β1-4, γ 서브유닛들과 복합체를 이루며, 이들 관련 서브유닛은 통로의 개폐 조절 등 다양한 기능을 수행한다.

α1 서브유닛은 4개의 상동 도메인(I, II, III, IV로 표시)으로 구성되며, 각 도메인은 6개의 막을 관통하는 α-나선(S1-S6)을 포함한다. 이 구조는 각 서브유닛이 6개의 막 관통 나선을 가지는 전압 개폐 칼륨 통로가 4개의 동일한 서브유닛으로 이루어진 것과 유사하다. 또한, 4개의 도메인 구조와 C-말단에 위치한 EF 핸드 및 IQ 도메인 같은 주요 조절 부위는 전압 개폐 나트륨 통로와도 공통적으로 나타나며, 이들은 진화적으로 관련이 있는 것으로 여겨진다.[8][34] 4개 도메인의 막 관통 나선들이 모여 통로 자체를 형성하는데, S5와 S6 나선은 통로의 안쪽 벽을 구성하고, S1-S4 나선은 통로의 개폐 및 전압 감지(특히 S4 나선)에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다.[9][35]

인간에게는 총 10종류의 α1 서브유닛이 확인되었으며[1], 각 서브유닛은 서로 다른 유형의 칼슘 통로를 형성한다. 주요 α1 서브유닛과 해당 칼슘 통로 유형은 다음과 같다.

유형전압α1 서브유닛 (유전자명)관련 서브유닛주요 발견 위치
L-형 칼슘 채널
("장기 지속형" 또는 "DHP 수용체")		고전압 활성화(HVA)Cav1.1 (CACNA1S)
Cav1.2 (CACNA1C)
Cav1.3 (CACNA1D)
Cav1.4 (CACNA1F)		α2δ, β, γ골격근, 평활근, 뼈(골아세포), 심실 근세포(심장 세포 활동 전위 연장 담당, DHP 수용체라고도 함), 피질 뉴런의 수상 돌기 및 수상 돌기 가시
P-형 칼슘 채널 ("푸르키녜") / Q-형 칼슘 채널고전압 활성화(HVA)Cav2.1 (CACNA1A)α2δ, β, (γ 가능성 있음)소뇌의 푸르키녜 세포 / 소뇌 과립 세포
N-형 칼슘 채널
("신경형" / "비-L형")		고전압 활성화(HVA)Cav2.2 (CACNA1B)α2δ/β1, β3, β4, (γ 가능성 있음)뇌 전체와 말초 신경계
R-형 칼슘 채널
("잔류형")		중간 전압 활성화Cav2.3 (CACNA1E)α2δ, β, (γ 가능성 있음)소뇌 과립 세포, 기타 뉴런
T-형 칼슘 채널
("일과성")		저전압 활성화Cav3.1 (CACNA1G)
Cav3.2 (CACNA1H)
Cav3.3 (CACNA1I)		뉴런, 심장 박동 조율기 활동 세포, 뼈(골세포)



전압 개폐 칼슘 통로는 활성화된 후 빠르게 불활성화되는 특징이 있다. 이 불활성화 과정은 전압 변화에 의존하는 불활성화(Voltage-Dependent Inactivation, VDI)와 세포 내 칼슘 농도 증가에 의존하는 불활성화(Calcium-Dependent Inactivation, CDI)의 두 가지 요소로 구성된다고 여겨진다.[10][36] 실험적으로는 외부 용액의 전하 운반체로 바륨(Ba2+)이나 칼슘(Ca2+)을 사용하여 이 두 과정을 구별할 수 있다. 특히 칼슘 의존적 불활성화(CDI)는 칼슘 이온과 결합하는 신호 전달 단백질인 칼모듈린(Calmodulin, CaM)이 통로의 특정 부위에 결합함으로써 일어나는 것으로 생각된다. 실제로 L-형 칼슘 채널에서 칼모듈린 결합 능력이 없는 돌연변이는 CDI 현상을 보이지 않는다. 그러나 모든 종류의 칼슘 통로가 동일한 조절 특성을 나타내는 것은 아니며, 이러한 불활성화 메커니즘의 구체적인 세부 사항은 아직 연구가 진행 중이다.

2. 2. α2δ 서브유닛

α2δ 유전자는 α2와 δ라는 두 개의 서브유닛을 만들며, 이 둘은 동일한 유전자의 산물이다. α2와 δ 서브유닛은 이황화 결합으로 서로 연결되어 있고, 합쳐진 분자량은 약 170 kDa이다. α2 서브유닛은 당화된 세포 외부 서브유닛으로, 주로 α1 서브유닛과 상호작용한다. δ 서브유닛은 짧은 세포 내부 부분을 가진 막 관통 영역 하나를 가지고 있으며, 단백질을 세포막에 고정시키는 역할을 한다. α2와 δ를 암호화하는 유전자는 다음과 같이 4개가 존재한다.

  • CACNA2D1
  • CACNA2D2
  • CACNA2D3
  • CACNA2D4


α2δ 서브유닛이 함께 발현되면 α1 서브유닛의 발현 수준이 높아지고, 전류 진폭이 증가하며, 활성화 및 불활성화 속도가 빨라진다. 또한 불활성화의 전압 의존성이 과분극 쪽으로 이동하는 현상이 나타난다. 이러한 효과 중 일부는 β 서브유닛이 없어도 관찰되지만, 다른 효과들은 β 서브유닛이 함께 발현되어야 나타난다.

α2δ-1 및 α2δ-2 서브유닛은 가바펜티노이드의 결합 부위이다. 이 약물군에는 만성 신경병성 통증 치료에도 사용되는 항경련제인 가바펜틴(Neurontin)과 프레가발린(Lyrica)이 포함된다. 또한, 중추 신경 억제제이자 항불안제인 페니부트도 다른 표적 외에 α2δ 서브유닛에 결합하는 부위를 가지고 있다.[11][37]

2. 3. β 서브유닛

세포 내부에 존재하는 β 서브유닛은 약 55 kDa 크기의 단백질로, 구아닐산 키나아제(GK) 도메인과 SH3 도메인을 포함하는 막 관련 구아닐산 키나아제(MAGUK) 유사 단백질이다. β 서브유닛의 GK 도메인은 α1 서브유닛의 I-II 세포질 루프에 결합하여 고전압 개폐 칼슘 통로(HVGCC)의 활성을 조절한다. β 서브유닛에는 다음과 같은 4개의 유전자가 알려져 있다.

  • CACNB1
  • CACNB2
  • CACNB3
  • CACNB4


세포질에 위치한 β 서브유닛은 α1 서브유닛의 소포체 유지 신호를 가리는 역할을 한다. 이를 통해 α1 서브유닛의 최종 구조를 안정화시키고 세포막으로의 이동을 촉진하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 소포체 유지 신호는 α1 서브유닛의 I-II 루프에 포함되어 있으며, β 서브유닛이 결합하면 이 신호가 가려진다.[12] 결과적으로 β 서브유닛은 세포막에 발현되는 α1 서브유닛의 양을 조절하여 전류 밀도를 제어하는 기능을 한다.

이러한 이동 촉진 역할 외에도, β 서브유닛은 채널의 활성화 및 비활성화 속도를 조절하는 중요한 기능을 수행한다. 또한 α1 서브유닛 채널의 활성화에 필요한 전압 의존성을 과분극 방향으로 이동시켜, 더 작은 탈분극에도 더 많은 전류가 흐르도록 만든다.

과거에는 도메인 I과 II 사이의 α1 서브유닛 세포 내 링커에 존재하는 고도로 보존된 18-아미노산 영역(알파 상호작용 도메인, AID)과 β 서브유닛의 GK 도메인 영역(알파 상호작용 도메인 결합 포켓) 사이의 상호작용만이 β 서브유닛에 의한 조절 효과의 원인으로 생각되었다. 그러나 최근 연구에 따르면 β 서브유닛의 SH3 도메인 역시 채널 기능에 추가적인 조절 효과를 부여하는 것으로 밝혀졌다. 이는 β 서브유닛이 α1 서브유닛 채널과 여러 지점에서 조절 상호작용을 할 가능성을 시사한다. 또한, AID 서열 자체에는 소포체 유지 신호가 포함되어 있지 않을 수 있으며, 이 신호는 I-II 링커의 다른 영역에 위치할 가능성이 제기되었다.

2. 4. γ 서브유닛

γ 서브유닛은 4개의 막관통 나선을 가지는 33 kDa 크기의 당단백질이다. γ1 서브유닛은 주로 골격근의 전압 개폐 칼슘 통로(VGCC) 복합체와 관련이 있는 것으로 알려져 있지만, 다른 유형의 칼슘 통로에서의 역할은 아직 명확하지 않다. γ1 서브유닛은 이온 이동에 영향을 주지 않으며, 대부분의 경우 통로 복합체의 조절에도 필요하지 않다.

그러나 γ2, γ3, γ4, γ8 서브유닛은 AMPA 수용체와도 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.

γ 서브유닛을 암호화하는 유전자는 총 8개가 존재한다.

  • γ1 (CACNG1)
  • γ2 (CACNG2)
  • γ3 (CACNG3)
  • γ4 (CACNG4)
  • CACNG5
  • CACNG6
  • CACNG7
  • CACNG8

3. 유형

전압 개폐 칼슘 통로는 활성화되는 전압 수준, 특정 약물 및 독소에 대한 민감성 등 여러 기준에 따라 다양한 유형으로 분류된다. 크게 고전압 개폐 칼슘 통로(High-Voltage Gated Calcium Channels, HVGCCs)와 저전압 개폐 칼슘 통로(Low-Voltage Gated Calcium Channels, LVGCCs)로 나눌 수 있으며, 대표적인 LVGCC로는 T형 칼슘 통로가 있다.

고전압 개폐 칼슘 통로(HVGCCs)는 여러 종류가 존재하며, 구조적으로 상동 관계에 있어 서로 유사하지만 완전히 동일하지는 않다.[33] 실험실에서는 각 통로의 생리학적 역할이나 특정 독소에 의한 억제 반응을 연구하여 이들을 구별한다.[33] 주요 HVGCC 유형은 다음과 같다.


  • '''L형''': 1,4-디히드로피리딘(DHP)에 민감하다.[33]
  • '''N형''': ω-코노톡신 GVIA에 의해 차단된다.[33]
  • '''P/Q형''': ω-아가톡신에 의해 차단된다.[33]
  • '''R형''': 다른 주요 차단제나 독소에 저항성이 있으며(Resistant), SNX-482 독소에는 민감하다.[33]


이들 고전압 개폐 칼슘 통로의 주요 약물 및 독소에 대한 민감성은 다음 표와 같이 요약할 수 있다.[33][7]

유형1,4-디히드로피리딘(DHP)ω-코노톡신(ω-CTX)ω-아가톡신(ω-AGA)
L형차단저항성저항성
N형저항성차단저항성
P/Q형저항성저항성차단
R형저항성저항성저항성


3. 1. L형 칼슘 통로

L형 칼슘 통로는 전압 개폐 칼슘 통로(HVGCCs)의 한 종류로, 이름처럼 장시간 지속되는("Long-Lasting") 전류를 생성하는 특징이 있다.[33][7] 이 통로는 다이하이드로피리딘(DHP) 계열 약물에 민감하여 차단되기 때문에 'DHP 수용체'라고도 불린다. 반면, ω-코노톡신이나 ω-아가톡신과 같은 다른 특정 독소에는 저항성을 보인다.[33][7]

L형 칼슘 통로는 다양한 조직에서 중요한 역할을 한다. 주로 골격근, 평활근, 심근에서의 흥분-수축 연접 과정과 내분비 세포에서의 호르몬 분비 과정에 관여한다.[33][7] 특히 심근 세포에서는 활동 전위를 연장시키는 역할을 한다.

L형 칼슘 통로를 구성하는 주요 서브유닛은 α1 서브유닛이며, 이는 칼슘 이온(Ca2+) 통로를 형성하고, 전압 변화 감지 및 약물/독소 결합 부위를 포함한다.[34] L형 통로에 해당하는 α1 서브유닛과 그 유전자, 함께 결합하는 다른 서브유닛, 그리고 주로 발견되는 신체 부위는 다음과 같다.

α1 서브유닛 (유전자명)결합 서브유닛주로 존재하는 부위
Cav1.1 (CACNA1S)
Cav1.2 (CACNA1C)
Cav1.3 (CACNA1D)
Cav1.4 (CACNA1F)		α2δ, β, γ골격근, 평활근, 뼈 (골아세포), 심실근 세포, 피질 뉴런의 수상 돌기와 수상 돌기 가시


3. 2. N형 칼슘 통로

N형 칼슘 통로는 고전압 개폐 칼슘 통로(HVGCC)의 한 종류로, 주로 신경 세포에서 발견되어 '신경형 N형 통로'라고도 불린다.[33] 이 통로의 주요 특징은 특정 독소인 ω-코노톡신 GVIA에 의해 선택적으로 차단된다는 점이다. 반면, 1,4-디히드로피리딘(DHP)이나 ω-아가톡신(ω-AGA)과 같은 다른 종류의 차단제에는 저항성을 나타낸다.[33]

N형 통로를 포함한 주요 고전압 개폐 칼슘 통로들의 독소 민감성은 다음 표와 같이 비교할 수 있다.[33]

유형1,4-디히드로피리딘(DHP)ω-코노톡신(ω-CTX)ω-아가톡신(ω-AGA)
L형차단저항성저항성
N형저항성차단저항성
P/Q형저항성저항성차단
R형저항성저항성저항성


3. 3. P/Q형 칼슘 통로

P/Q형 칼슘 통로는 고전압 개폐 칼슘 통로 (HVGCCs)의 한 종류이다. 이는 다른 HVGCCs와 구조적으로 상동성을 가지며 유사하지만 동일하지는 않다.[33] 실험실에서는 생리학적 역할 및 특정 독소에 의한 억제 반응을 통해 다른 통로들과 구별할 수 있다.[33] P/Q형 통로는 특히 ω-아가톡신에 의해 선택적으로 차단된다.[33]

고전압 개폐 칼슘 통로의 종류별 특정 독소 민감성은 다음과 같다. P/Q형 통로는 1,4-디히드로피리딘 (DHP)과 ω-코노톡신 (ω-CTX)에는 저항성을 보이지만, ω-아가톡신 (ω-AGA)에는 차단된다.

전류 유형1,4-디히드로피리딘 민감성 (DHP)ω-코노톡신 민감성 (ω-CTX)ω-아가톡신 민감성 (ω-AGA)
L형차단됨저항성저항성
N형저항성차단됨저항성
P/Q형저항성저항성차단됨
R형저항성저항성저항성



표의 출처는 Dunlap, Luebke and Turner (1995)이다.[33]

3. 4. R형 칼슘 통로

R형 칼슘 통로는 고전압 개폐 칼슘 통로(HVGCCs)의 한 종류이다.[7][33] 이 통로는 뇌에서 아직 명확하게 밝혀지지 않은 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다. 이름의 'R'은 특정 약물이나 독소에 대한 저항성(Resistant|레지스턴트영어)을 의미하며, 다른 주요 고전압 개폐 칼슘 통로를 차단하는 1,4-디히드로피리딘(DHP), ω-코노톡신(ω-CTX), ω-아가톡신(ω-AGA) 등에 반응하지 않는 특징을 보인다. 다만, SNX-482라는 특정 독소에는 민감하게 반응한다.[33]

다른 고전압 개폐 칼슘 통로와의 약물 및 독소 민감성 비교는 아래 표와 같다.[7][33]

전류 유형1,4-디히드로피리딘 민감성 (DHP)ω-코노톡신 민감성 (ω-CTX)ω-아가톡신 민감성 (ω-AGA)
L형차단됨저항성저항성
N형저항성차단됨저항성
P/Q형저항성저항성차단됨
R형저항성저항성저항성


3. 5. T형 칼슘 통로

T형 칼슘 통로는 저전압 활성(LVA, Low-Voltage Activated) 칼슘 통로의 한 종류로 분류된다. 이 통로는 특히 초기 발달 단계에서 높은 발현 수준을 보인다.[15] 신경계가 점차 성숙함에 따라, N형이나 L형과 같은 고전압 활성(HVA, High-Voltage Activated) 칼슘 통로의 발현이 상대적으로 더 증가하게 된다.[15]

이처럼 발달 단계에 따라 저전압 활성 통로와 고전압 활성 통로의 발현 수준이 달라지는 것은 뉴런 분화 과정에서 중요한 역할을 할 수 있다.[16] 예를 들어, 발생 과정에 있는 제노푸스(Xenopus)의 척수 뉴런 연구에서는 저전압 활성 칼슘 통로가 중요한 기능을 수행하는 것으로 나타났다. 이 통로는 해당 뉴런이 특정 신경전달물질인 GABA를 사용하는 특성(GABA성 표현형)을 나타내고, 신경 세포의 돌기 성장을 촉진하는 데 필요한 자발적인 칼슘 신호를 전달하는 역할을 한다.[16]

4. 생리적 기능

전압 개폐 칼슘 통로는 세포막을 가로질러 칼슘 이온(Ca2+)의 이동을 조절하는 중요한 이온 통로이다. 세포막의 막 전위 변화에 반응하여 열리고 닫히며, 이를 통해 세포 외부에서 내부로 칼슘 이온의 유입을 정밀하게 제어한다.

세포 내 칼슘 농도의 변화는 매우 중요한 신호 전달 메커니즘으로 작용한다. 전압 개폐 칼슘 통로를 통해 유입된 칼슘 이온은 다양한 세포 내 표적 단백질과 상호작용하여 광범위한 생리적 반응을 유발한다. 이러한 반응에는 근육 수축, 신경전달물질 및 호르몬 분비, 유전자 발현 조절, 세포 성장 및 분화 등 생명 유지에 필수적인 여러 과정이 포함된다.

이처럼 전압 개폐 칼슘 통로는 다양한 세포 기능을 조율하는 핵심적인 역할을 수행하며, 그 기능 이상은 여러 질병과 연관될 수 있다. 구체적인 기능 예시는 하위 섹션에서 더 자세히 다룬다.

4. 1. 근육 수축

평활근 세포가 탈분극되면 전압 개폐 방식의 L형 칼슘 통로가 열린다.[13][14][39][40] 탈분극은 세포의 늘어남(신장), 작용제가 G 단백질 연결 수용체(GPCR)에 결합하는 경우, 또는 자율 신경계의 자극에 의해 발생할 수 있다. L형 칼슘 통로가 열리면 세포 외부의 칼슘 이온(Ca2+)이 세포 안으로 흘러 들어오게 되고, 이 칼슘 이온은 칼모듈린이라는 단백질과 결합한다. 활성화된 칼모듈린은 미오신 경쇄 키나아제(MLCK)를 활성화시키는데, 이 효소는 미오신이라는 단백질(굵은 필라멘트 구성)을 인산화시킨다. 인산화된 미오신은 액틴(가는 필라멘트 구성)과 교차 다리를 형성할 수 있게 되어, 활주설(미끄럼 필라멘트 메커니즘)에 따라 평활근 세포가 수축하게 된다.[13][39]

가로무늬근 세포, 예를 들어 골격근과 심근의 근섬유에서도 횡행 소관(T 세관)에 L형 칼슘 통로가 풍부하게 존재한다. 이 세포들이 탈분극되면 평활근과 마찬가지로 L형 칼슘 통로가 열린다.

  • 골격근: L형 칼슘 통로가 열리는 것은 근소포체(SR)에 있는 리아노딘 수용체(RYR)와 기계적으로 연결되어 있어, RYR이 열리도록 직접 유도한다.
  • 심근: L형 칼슘 통로가 열리면 세포 안으로 칼슘 이온이 유입된다. 이 유입된 칼슘 이온은 근소포체의 RYR에 결합하여 RYR을 열리게 하는데, 이 과정을 칼슘 유도 칼슘 방출(CICR)이라고 부른다.


골격근의 기계적 연결 방식이든 심근의 CICR 방식이든, RYR이 열리면 근소포체에 저장되어 있던 다량의 칼슘 이온(Ca2+)이 세포질로 방출된다. 방출된 칼슘 이온은 액틴 필라멘트에 있는 트로포닌 C와 결합한다. 이 결합은 근육 수축 과정을 개시하여, 활주 기전에 의해 근절이 짧아지면서 최종적으로 근육 수축이 일어나게 된다.

4. 2. 발생 과정

초기 발달 단계에서는 T형 칼슘 통로의 발현이 높다. 신경계가 성숙함에 따라 N형 또는 L형 통로의 발현이 더욱 두드러진다.[15][41] 그 결과, 성숙한 뉴런은 세포막이 크게 탈분극될 때만 활성화되는 고전압 활성(HVA) 칼슘 통로를 더 많이 발현하게 된다. 저전압 활성(LVA) 통로와 고전압 활성(HVA) 통로의 발현 수준 차이는 뉴런 분화 과정에서도 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 발달 중인 제노푸스 척수 뉴런에서는 LVA 칼슘 통로가 자발적인 칼슘 신호 전달을 매개하는데, 이는 뉴런이 GABA성 표현형을 갖추고 신경 돌기를 성장시키는 데 필수적이다.[16][42]

5. 임상적 의의

전압 개폐 칼슘 통로의 기능 이상은 다양한 신경계, 심혈관계 및 정신 질환과 관련되어 임상적으로 중요한 의미를 가진다.

구체적으로, 이 통로에 대한 항체의 존재는 람베르트-이튼 증후군과 관련이 있으며, 부종양성 신경 증후군과의 관련성도 시사된다.[43] 또한, 전압 개폐 칼슘 통로 자체의 기능 이상은 악성 고열증[44] 및 티모시 증후군[45]과 같은 질환과도 연관이 있다.

특히, Cav1.2 통로를 암호화하는 ''CACNA1C'' 유전자의 변이는 여러 질환과 관련이 깊다. 이 유전자의 세 번째 인트론 내 단일 염기 다형성은 QT 연장 증후군의 일종인 티모시 증후군[46][47][48] 및 브루가다 증후군[46][47][48]과 관련이 있다. 또한, 대규모 유전학적 분석을 통해 ''CACNA1C'' 유전자가 양극성 장애[49][50][51][52] 및 정신 분열증[49][50][51][52]과도 관련될 가능성이 제기되었다.[53]

5. 1. 람베르트-이튼 증후군 (Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome)

전압 개폐 칼슘 통로에 대한 항체의 존재는 람베르트-이튼 근육 무력 증후군과 관련이 있다.[17][43] 또한, 이 항체는 부신경성 소뇌 변성증에도 관여하는 것으로 알려져 있으며,[17] 부종양성 신경 증후군과의 관련성도 시사된다.[43]

5. 2. 악성 고열증 (Malignant Hyperthermia)

전압 개폐 칼슘 통로는 악성 고열증과 관련이 있다.[18][44]

5. 3. 티모시 증후군 (Timothy Syndrome)

전압 개폐 칼슘 통로는 티모시 증후군과 관련이 있다.[19][45] 티모시 증후군은 Cav1.2 칼슘 통로를 암호화하는 ''CACNA1C'' 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 질환이다.[20] 구체적으로, ''CACNA1C'' 유전자의 세 번째 인트론 내에 위치한 단일 염기 다형성이 티모시 증후군과 연관되어 있으며, 이는 QT 연장 증후군의 한 종류로 분류된다.[21][46][47][48]

동일한 ''CACNA1C'' 유전자의 돌연변이는 브루가다 증후군과도 관련이 있는 것으로 보고되었다.[22][48] 또한, 대규모 유전자 분석 연구들은 ''CACNA1C'' 유전자가 양극성 장애[23][49] 및 정신 분열증[24][25][26][50][51][52]과도 연관될 가능성을 시사한다. 특히, ''CACNA1C'' 유전자의 특정 위험 대립 유전자는 양극성 장애 환자에게서 뇌 연결성 장애와 관련이 있는 것으로 나타났으나, 질환의 영향을 받지 않은 가족이나 건강한 대조군에서는 이러한 연관성이 거의 또는 전혀 관찰되지 않았다.[27][53]

5. 4. 브루가다 증후군 (Brugada Syndrome)

전압 개폐 칼슘 통로는 브루가다 증후군과 관련이 있다. 구체적으로, 칼슘 통로 단백질 Cav1.2를 암호화하는 ''CACNA1C'' 유전자의 세 번째 인트론 내 단일 염기 다형성이 브루가다 증후군과 연관된 것으로 나타났다.[46][47][48]

5. 5. 양극성 장애 및 정신 분열증

대규모 유전자 분석 연구들은 ''CACNA1C'' 유전자가 양극성 장애[23][49] 및 정신 분열증[24][25][26][50][51][52]과 관련이 있을 수 있음을 시사했다. ''CACNA1C'' 유전자는 칼슘 통로 단백질인 Cav1.2를 암호화하며, 이 유전자 내 특정 단일 염기 다형성은 티모시 증후군이나 브루가다 증후군과 같은 다른 질환과도 연관성이 보고된 바 있다.[20][21][22][46][47][48] 또한, ''CACNA1C'' 유전자의 특정 위험 대립유전자는 양극성 장애 환자의 뇌 연결성 장애와 관련이 있는 것으로 나타났다. 반면, 질병의 영향을 받지 않은 가까운 친척이나 건강한 대조군에서는 이러한 관련성이 거의 또는 전혀 관찰되지 않았다.[27][53]

5. 6. 기타 질환

전압 개폐 칼슘 통로에 대한 항체는 람베르트-이튼 근육 무력 증후군과 관련이 있으며, 부종양성 신경 증후군과의 관련성도 제기되고 있다.[17][43]

또한 전압 개폐 칼슘 통로는 악성 고열증[18][44] 및 티모시 증후군[19][45]과도 연관된다. 특히, Cav1.2 채널의 유전자인 ''CACNA1C''의 세 번째 인트론 내부에 단일 염기 다형성이 생기는 돌연변이는 QT 연장 증후군의 한 종류인 티모시 증후군[21][47] 및 브루가다 증후군[22][48]과 관련이 있다.[20][46] 대규모 유전자 분석 연구에서는 ''CACNA1C'' 유전자가 양극성 장애[23][49] 및 정신 분열증[24][25][26][50][51][52]과 관련될 가능성도 제시되었다. 또한, ''CACNA1C'' 유전자의 특정 위험 대립유전자는 양극성 장애 환자에게서 뇌 연결성 장애와 관련이 있는 것으로 나타났으나, 질환이 없는 가족이나 건강한 대조군에서는 이러한 연관성이 미미하거나 나타나지 않았다.[27][53]

참조

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