지질다당류

3. 세균 내 기능

LPS는 그람 음성 세균 외막의 주요 구성 성분으로, 세균의 구조적 완전성에 크게 기여하고 특정 종류의 화학적 공격으로부터 막을 보호한다.^[8] LPS는 세포막의 음전하를 증가시키고 전체 막 구조를 안정화시키는 데 도움을 준다.^[8] 이는 LPS를 코딩하는 유전자가 돌연변이되거나 제거될 경우 죽는 많은 그람 음성 세균에게 매우 중요하다.^[9]

LPS는 표면 부착, 박테리오파지 감수성, 아메바와 같은 포식자와의 상호 작용을 포함하여 세균 생태학의 비병원성 측면과도 관련되어 있다.^[10] 또한 세균 단백질 분해 효소의 일종인 옴프틴의 기능을 위해서도 필요하다.^[10]

thumb(지질 이중막)의 세포 외측 지질 부분(왼쪽 그림 위쪽)에 존재한다]]

LPS는 리피드 A라고 불리는 지질에, 다분자의 당으로 구성된 당쇄가 결합된 구조를 가진다. 당쇄 부분은 코어 다당류(또는 코어 올리고당)라고 불리는 부분과 O 측쇄 다당류(O 항원)라고 불리는 부분으로 구성된다. 그람 음성 세균 세포벽의 가장 바깥쪽 부분에는 외막이라고 불리는 지질 이중막이 존재하며, LPS는 리피드 A 부분이 이 지질 이중막의 외층을 형성하는 분자로서 지질층에 들어가고, 당쇄 부분이 세포 외로 돌출된 형태로 그람 음성 세균의 세포 표면에 존재한다.

O 측쇄 다당류는 3~5 종류 정도의 6탄당(헥소스)이나 5탄당(펜토스)으로 구성된 기본 구조가 4~40회 반복된 구조를 갖는다. 임균이나 수막염균 등 균종에 따라 특히 짧은 O 측쇄를 가지며, 이 경우에는 리포다당류(LPS) 대신 리포올리고사카라이드(LOS)라고 부르는 경우가 있다. O 측쇄 다당류의 구조는 같은 종류의 세균 중에서도 균주마다 다르며, 균체 표면의 친수성 및 항원성에 크게 관여한다. O 항원은 세균의 표면 항원의 본체이며, 균주의 분류 및 감별에 이용된다. 예를 들어 대장균에서는 약 170 종류의 서로 다른 형태의 O 항원이 알려져 있으며, O 항원의 차이로 어떤 병원성을 가진 균주인지(O157 등)를 판별할 수 있다. 또한, O 측쇄는 파지에 대한 수용체가 되며, 해당 세균에 어떤 파지가 감염될 수 있는지를 결정하는 인자로서, 파지형 결정에도 관여한다.

코어 다당류는 5탄당, 6탄당 외에 세균에 특유한 7탄당(헵토스)이나 8탄당(특히 2-케토데옥시옥톤산) 등으로 구성된 당쇄이다. O 측쇄와는 달리 그 구조는 균종에 따라 거의 일정하다. 코어 다당류는 소수성이 높은 당류로 구성되어 있으며, 친수성이 높은 O 측쇄 부분이 짧은 경우에는 세균 표면은 소수성이 된다. 세균 표면의 친수성이 높은 경우, 종종 한천 배지 상의 콜로니는 표면이 매끄럽고 광택을 띠는 것(S형)이 되고, 소수성이 높은 경우에는 표면이 거친 것(R형)이 되는 것으로 알려져 있으며, O 측쇄 및 코어로 구성된 다당류의 구성은 콜로니 성상에도 영향을 미친다.

4. 구성

LPS는 친수성인 O 항원(또는 O 다당류), 코어 올리고당, 소수성 도메인인 리피드 A의 세 부분으로 구성된 양쪽성 분자이다.

thumb(지질 이중막)의 세포 외측 지질 부분(왼쪽 그림 위쪽)에 존재한다]]

LPS는 리피드 A라고 불리는 지질에, 다분자의 당으로 구성된 당쇄가 결합된 구조를 가진다(오른쪽 그림 참조). 당쇄 부분은 코어 다당류(또는 코어 올리고당)와 O 측쇄 다당류(O 항원)로 구성된다. 그람 음성 세균 세포벽의 가장 바깥쪽 부분에는 외막이라고 불리는 지질 이중막이 존재하며, LPS는 리피드 A 부분이 이 지질 이중막의 외층을 형성하는 분자로서 지질층에 들어가고, 당쇄 부분이 세포 외로 돌출된 형태로 그람 음성 세균의 세포 표면에 존재한다.

코어 다당류는 5탄당, 6탄당 외에 세균에 특유한 7탄당(헵토스)이나 8탄당(특히 2-케토데옥시옥톤산, KDO) 등으로 구성된 당쇄이다. O 측쇄와는 달리 그 구조는 균종에 따라 거의 일정하다. 코어 다당류는 소수성이 높은 당류로 구성되어 있으며, 친수성이 높은 O 측쇄 부분이 짧은 경우에는 세균 표면은 소수성이 된다. 세균 표면의 친수성이 높은 경우, 종종 한천 배지 상의 콜로니는 표면이 매끄럽고 광택을 띠는 S형(Smooth)이 되고, 소수성이 높은 경우에는 표면이 거친 R형(Rough)이 되는 것으로 알려져 있다. O 측쇄 및 코어로 구성된 다당류의 구성은 콜로니 성상에도 영향을 미친다.

임균이나 수막염균 등 일부 균종은 특히 짧은 O 측쇄를 가지는데, 이 경우 LPS 대신 리포올리고사카라이드(리포올리고당, LOS)라고 부른다.

4. 1. O-항원

4. 2. 코어 올리고당

4. 3. 리피드 A

4. 4. 리포올리고당 (LOS)

5. 생합성 및 수송

LPS(지질다당류) 생성 과정은 지질 A-Kdo2 분자로 시작하며, 이 분자는 세균 세포의 내막 표면에서 먼저 만들어진다. 그 후, MsbA 단백질의 도움으로 내막에서 외막 사이 공간(주변세포질 공간)으로 이동하기 전에 내막에서 이 분자에 당이 추가된다. LPS의 다른 부분인 O-항원은 내막의 특수 효소 복합체에서 만들어진다. O-항원은 세 가지 다른 시스템(Wzy 의존, ABC 수송체 사용, 합성효소 의존 과정)을 통해 외막으로 이동한다.^[27]

6. 숙주에 대한 생물학적 영향

LPS는 단핵구, 수지상 세포, 대식세포 및 B 세포 등 많은 세포 유형에서 CD14/TLR4/MD2 수용체 복합체에 결합하여 전-염증성 사이토카인, 산화 질소 및 에이코사노이드의 분비를 촉진한다.^[32] 브루스 보이틀러는 TLR4가 LPS 수용체임을 입증한 연구로 2011년 노벨 생리의학상을 공동 수상했다.^[33][34]

세포 스트레스 반응의 일부로서, 슈퍼옥사이드는 TLR을 발현하는 다양한 세포 유형에서 LPS에 의해 유도되는 주요 활성 산소 중 하나이다.^[35] LPS는 또한 외인성 발열원 (열을 유발하는 물질)이다.^[3]

LPS는 많은 전사 인자의 활성화에 관여하는 역할 때문에 수년간 실험 연구가 진행되어 왔다. LPS는 또한 패혈성 쇼크에 관여하는 여러 유형의 매개체를 생성한다. 포유류 중 인간은 다른 영장류나 쥐보다 LPS에 훨씬 더 민감하다. 1μg/kg의 용량은 인간에게 쇼크를 유발하지만, 쥐는 최대 천 배 높은 용량을 견딜 수 있다.^[37] 이는 두 종 간의 자연 항체 순환 수준의 차이와 관련이 있을 수 있다.^[38][39]

LPS는 조혈모 세포(HSC)가 TLR4에 결합하여 직접 감지할 수 있으며, 전신 감염에 반응하여 증식하게 한다. 이러한 반응은 HSC 내에서 TLR4-TRIF-ROS-p38 신호를 활성화하며, 지속적인 TLR4 활성화를 통해 증식성 스트레스를 유발하여 경쟁적 재형성 능력을 손상시킬 수 있다.^[42]

뇌수막염균과 같은 병원성 그람 음성 세균에 의한 감염은 수막구균증, 워터하우스-프리데릭센 증후군 및 수막염을 포함한 뇌수막구균 질환을 유발할 수 있는데, 이때 내독소는 이러한 질환들의 임상적 발현에 크게 기여한다.

O 항원(바깥쪽 탄수화물)은 지질다당류(LPS) 분자 중 가장 가변적인 부분으로, 항원에 대한 특이성을 부여한다. 반면에 지질 A는 가장 보존적인 부분이다. 그러나 지질 A의 조성은 속(genus) 내에서, 또는 속 간에 차이가 있을 수 있다(예: 아실 사슬의 수와 특징).^[43]

최근 TLR4 매개 경로 외에도, 일시 수용체 전위 이온 채널 계열의 특정 구성원들이 LPS를 인식하는 것으로 나타났다.^[50] LPS 매개 TRPA1 활성화가 마우스^[51]와 초파리속^[52]에서 나타났다. 더 높은 농도에서 LPS는 TRPV1, TRPM3과 어느 정도 TRPM8과 같은 감각 TRP 채널 계열의 다른 구성원들도 활성화시킨다.^[53] LPS는 상피 세포에서 TRPV4에 의해 인식된다. LPS에 의한 TRPV4 활성화는 살균 효과와 함께 산화 질소 생성을 유도하는 데 필요하고 충분했다.^[54]

LPS는 세포 수용체에 결합하여 염증을 유발한다. 혈액 내 과도한 LPS(내독소혈증)는 내독소성 쇼크를 유발할 수 있는데,^[4] 이는 전신 염증 반응 증후군(SIRS)에서 시작하여 다기관 부전 증후군(MODS)으로 이어질 수 있다.^[55] 초기 증상으로는 빠른 심박수, 빠른 호흡, 체온 변화, 혈액 응고 문제가 있으며, 이는 혈관 확장 및 혈액량 감소로 이어져 세포 기능 장애를 유발한다.^[55]

LPS는 자가면역 질환, 알레르기와 관련이 있으며, 높은 수준의 LPS는 대사 증후군으로 이어져 당뇨병, 심장 질환, 간 문제 등의 위험을 증가시킬 수 있다.^[55] 또한 워터하우스-프리데릭센 증후군, 수막구균혈증, 수막염과 같은 심각한 세균 감염 증상에도 기여한다.^[55]

LPS의 건강 영향은 강력한 활성제이자 면역 체계 조절제로서의 능력, 특히 염증 유도 능력에 기인한다. LPS는 직접적인 세포 독성을 가지며 매우 강력한 면역 자극을 유발한다. 숙주 면역 세포가 LPS를 인식하면 보체가 강력하게 활성화된다. 보체 활성화와 증가하는 항염증 반응은 면역 세포 기능 장애, 면역 억제, 광범위한 응고 장애, 심각한 조직 손상으로 이어질 수 있으며, 다중 장기 부전 및 사망으로 진행될 수 있다.

LPS는 TLR4를 통해 그 작용을 발현한다. TLR 패밀리는 염증성 사이토카인의 발현에 관여하며, 선천 면역에서 중요한 역할을 한다. TLR4에 의한 LPS의 인식 기작은 먼저 LPS 결합 단백질 (LBP)에 의해 LPS가 포착되어, CD14 분자로 수송됨으로써 시작된다. LPS-CD14 복합체는 TLR4에 결합하며, 이 인지에는 MD-2 분자가 필수적이다.

LPS는 신호 전달 경로를 통해 다양한 염증성 사이토카인의 분비를 촉진한다. 사이토카인의 생성은 세균 제거를 위한 생체 방어 반응이지만 과잉될 경우 독성이 발현되어 쇼크 상태(내독소 쇼크)에 빠진다. LPS는 항원 제시 세포인 수지상 세포 및 대식세포를 활성화시켜 미분화된 T 세포(나이브 T 세포)를 1형 헬퍼 T 세포(Th1 세포)로 분화시키는 작용을 한다. 이러한 작용 때문에 LPS는 생물학 분야의 기초 연구에서 ''in vivo'' 및 ''in vitro'' 모두에서 염증성 자극으로 널리 사용된다. 이 외에도 LPS는 발열, 다발성 장기 부전, 빈맥 등의 작용을 한다.

자연계에서 LPS는 장내 세균에서 유래하는 것 외에 식용 식물 및 한약에도 부착되어 있다. 경구 및 경피 LPS의 자연 섭취는 독성이 없으며, 오히려 면역계 성숙 및 조절에 기여한다는 보고도 있다. 예를 들어, 유아기 LPS 자연 섭취는 알레르기 체질을 막고,^[83] 생체 내 항균 물질을 유도하여 항생제 내성균 번식을 예방하며,^[84] 마우스 실험에서 LPS를 인플루엔자 설하 백신에 첨가하여 IgG뿐만 아니라 IgA 항체 생성을 높여 예방 효과가 높고,^[85] 피부에서 LPS 신호 전달은 피부 상처 치유 및 알레르기 억제에 필수적이다.^[86][87] 또한, 염증을 억제적으로 제어하는 조절 T 세포(Treg 세포)는 LPS 자극을 받으면 호중구의 염증 유도를 억제하며,^[88] 외부 접점에 존재하는 장관 대식세포 및 피부 랑게르한스 세포는 LPS로 자극해도 염증성 사이토카인을 유도하지 않는다.^[89][90] 따라서 LPS는 생리 작용으로서 생체 항상성 유지에 작용하는 측면이 있다.

6. 1. 면역 반응

6. 2. 면역 반응의 다양성

6. 3. LPS 인식의 비표준 경로

6. 4. 병태생리학

6. 5. 내독소혈증

6. 6. 내독소혈증 치료

6. 7. 자가면역 질환

6. 8. 비만과의 연관성

6. 9. 우울증

6. 10. 세포 노화

7. LPS 해독

아실옥시아실 가수분해효소(AOAH)는 지질 A에서 두 개의 이차 아실 사슬을 제거하여 테트라아실 LPS를 생성함으로써 LPS를 비활성화하는 효소이다. 호중구, 대식세포, 수지상 세포에서 생성된다.^[20] 마우스 실험에서 AOAH가 결핍된 경우, 비특이적 항체의 역가가 높아지고 간 비대증 및 내독소 내성이 오래 지속되는 것이 확인되었다. 이는 LPS 비활성화가 동물의 항상성 회복에 중요함을 보여준다.^[20]

장 알칼리 인산분해효소는 LPS의 지질 A 부분을 탈인산화하여 세균으로부터 장 염증과 누수 장을 예방한다.^[22][23][24] ''살모넬라 티피무리움''(Salmonella tryphimurium) 및 ''클로스트리디오이데스 디피실레''(Clostridioides difficile) 감염의 심각성을 줄여 정상적인 장내 미생물군을 회복시킬 수 있다.^[21]

8. 검사

LPS 검사는 감염을 신속하게 관리하고 치료하는 데 중요하다. 현재 LPS 검사 방법은 민감하지만, 서로 다른 LPS 그룹을 구별하는 데 어려움이 있다. 일반적인 검출 방법은 지질 A를 식별하며, 생체 내, 생체 외, 변형된 면역, 생물학적, 화학적 검사 등이 있다.^[55]

LPS는 우리 세포의 면역 반응을 유발하는 주요 요인이므로 급성 감염의 초기 신호 역할을 한다. 따라서 LPS 검사는 다른 많은 혈청학적 검사보다 더 특이하고 의미가 있다.^[55]

LPS는 양친매성(물을 끌어당기는 성질과 물을 밀어내는 성질을 모두 가짐)을 가지고 있어 민감하고 사용하기 쉬운 검사를 개발하기 어렵게 만든다.^[55]

8. 1. Endotoxin Activity Assay (EAA™)

9. 생명공학 및 연구에서의 오염 물질

리포다당류(LPS)는 세균에서 추출한 플라스미드 DNA나 세균에서 발현된 단백질에서 흔히 발견되는 오염 물질이다. 따라서 실험의 오염을 막고, 산업 발효를 통해 만들어진 제품의 독성을 예방하기 위해 DNA나 단백질에서 LPS를 *제거해야* 한다.^[74]

오발부민은 내독소에 자주 오염된다. 오발부민은 동물 모델에서 널리 연구되는 단백질 중 하나이며, 기도 과민 반응(AHR)의 모델 알레르겐으로도 잘 알려져 있다. 그러나 LPS에 오염된 오발부민은 단백질 항원이 동물 생리에 미치는 영향을 제대로 반영하지 못해 연구 결과를 왜곡할 수 있다.^[75]

제약 생산 과정에서는 소량의 내독소라도 인체에 질병을 유발할 수 있기 때문에, 의약품 용기에서 내독소를 완전히 제거해야 한다. 이를 위해 비발열 처리 오븐이 사용되며, LPS를 완전히 분해하려면 300°C 이상의 고온이 필요하다.^[76]

내독소 검출을 위한 표준 검사법으로는 말굽게(''Limulus polyphemus'')의 혈액을 이용하는 림불루스 아메바 혈구 용해물(LAL) 검사법이 있다.^[77] LAL 검사는 매우 낮은 농도의 LPS도 검출할 수 있는데, 이는 효소 반응 연쇄를 통해 신호가 증폭되기 때문이다. 그러나 말굽게 개체 수 감소와 LAL 검사를 방해하는 요인들 때문에, LAL 검사의 대안으로 Factor C를 사용하는 ELISA 검사와 같은 재조합 단백질 기반 검사법 개발이 진행되고 있다.^[78]

10. 의약 응용

LPS 억제제인 폴리믹신 B는 화이자에서 판매되는 폴리믹신 B 정제나 테라마이신 연고 등의 함유 성분으로 의약품에 응용되고 있다.^[79]

한편, 살모넬라균 유래 LPS의 리피드 A를 탈인산화하여 인산기를 하나 남긴 모노포스포릴리피드 A (MPL)^[91]는 자궁경부암 백신(서바릭스)의 보조제로 사용되고 있다.^[92]

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_[93] 서적 김명호의 생물학 공방 : 그래픽 노블로 떠나는 매혹과 신비의 생물 대탐험 http://worldcat.org/[...] 사이언스북스 2015
_[94] 웹인용 KOREAN > 용어상식 > 자료실 > KONETIC https://www.konetic.[...] 2021-10-24
_[95] 서적 Textbook of Microbiology & Immunology https://books.google[...] Elsevier 2009-01-01