텔로미어

3. 구조

텔로미어는 DNA의 특징적인 반복 서열(텔로미어 DNA)과 거기에 국한되는 다양한 단백질로 구성되어 있다. 인공적으로 구축한 포유류의 텔로미어는 전자 현미경을 사용하여 '''T-루프'''라고 불리는 특징적인 구조를 하고 있는 것이 관찰되었다.

게놈 DNA는 두 가닥으로 이루어진 이중 나선 구조를 하고 있지만, 텔로미어의 최말단 부위에서는 DNA의 3' 말단이 돌출(오버행)되어 한 가닥으로 되어 있다. 포유류의 텔로미어 DNA는 구부러져서 T-루프를 형성하고, 돌출된 부분은 이중 가닥 DNA 사이에 숨어 들어가 '''D-루프'''라고 불리는 삼중 가닥 구조를 형성한다. 이 구조는 엑소뉴클레아제 등에 의한 DNA 분해를 회피하여 말단의 안정성을 유지한다고 생각된다.

텔로미어 DNA의 배열은 생물에 따라 다소 다르지만, 많은 모델 생물에서는 구아닌(G)과 티민(T)이 풍부한 반복 배열이다. 포유류나 노랑털점균에서는 TTAGGG의 6 염기가 반복된다. 선충의 ''C. elegans''에서는 TTAGGC, 곤충의 누에에서는 TTAGG, 식물의 애기장대에서는 TTTAGGG, 출아 효모에서는 TG, TGG, TGGG가 무작위로 반복되는 배열이다. 다만, 일부 곤충에서는 다른 양식이 보인다. 초파리에서는 이러한 고 GT 배열이 없고, 트랜스포존의 일종인 레트로포존이 많이 보인다. 초파리에서는 텔로머라제보다 이러한 외래성 배열의 전이에 의해 텔로미어가 유지된다. 누에는 약한 텔로머라제 활성을 보이지만, 레트로포존의 일종(텔로미어 특이적 LINE; SART/TRAS)에 의한 염색체 말단의 유지가 이루어지고 있다.

텔로미어의 길이는 종에 따라 크게 다르며, 효모의 경우 약 300 염기쌍^[24]에서 인간의 경우 수 킬로베이스에 이른다. 암세포는 정상 세포에 비해 짧은 텔로미어를 갖는다.

3. 1. 말단

3. 2. 텔로미어-연합단백질 (Telomere-associated proteins)

텔로미어에 직접적으로 결합하지는 못하지만(TRF1, TRF2, POT1과 달리) 텔로미어 단백질 복합체에 참여할 수 있는 단백질도 있는데 이를 텔로미어 연합 단백질이라 한다. 위 언급한 세 단백질 포함하여 RAP1, TPP1, TIN2 등이 그 예다. 이들을 쉘터린 복합체라 일컫는다. 텔로미어에 쉘터린 복합체가 결합해 온전한 텔로미어를 구성하면 텔로미어에서 DNA 수선 기작이 작동하여 재조합을 일으키는 것을 막아준다. 또한, 텔로머레이스가 텔로미어로 접근하려 하는 것을 저지한다. TIN2는 텔로미어 DNA 서열에 직접적으로 결합하지는 못하지만, 그 대신 다른 단백질인 TPP1과의 결합으로 TRF1 및 TRF2와 POT1을 이어주는 다리 역할을 한다. TPP1은 POT1과 POT1-TPP1 복합체를 형성한다(TPP1은 텔로미어 DNA 서열에 직접적으로 결합하지 못한다).^[82][83]

TRF1이나 TIN2를 과발현 시킬 경우 텔로미어 길이가 짧아진다.

텔로미어 DNA에는 다양한 단백질이 결합하여 텔로미어의 형성, 보호, 길이 조절에 관여한다. 텔로미어에 국한되는 단백질에는 텔로미어의 수복에 관여하는 것과 이중 가닥 DNA 절단을 감지·수복하는 것 등이 포함되어 있으며, 세포의 상태에 따라 이러한 단백질 복합체의 조성과 효소 활성이 변화함으로써 텔로미어를 제어한다고 생각된다.

D-루프에는 Pot1이라고 불리는 단백질(그림의 노란색 원)이 결합하여 안정화시키고 있으며, 이것이 T-루프의 형성 및 보호에 관여한다고 생각된다. 인간의 조로증 베르너 증후군의 원인 유전자는 D-루프 형성에 기능하는 것으로 보인다. 또한 TRF라고 불리는 단백질이 루프된 이중 가닥 DNA 부분에 결합하고 있으며, 이것을 통해 다른 단백질이 텔로미어에 결합하고 있다.

자매 염색 분체의 텔로미어끼리 결합시켜 놓는 단백질도 있으며, 세포 주기의 M기(분열기)에 이상한 염색체 분배가 일어나지 않도록 억제하는 기능을 담당하고 있다는 것을 알게 되었다. 이 단백질은 동원체나 팔 부분의 접착에 기능하는 코헤신과는 다른 것이다.

3. 3. 열린 구조와 닫힌 구조

3. 4. 성별에 따른 텔로미어 길이의 차이

4. 텔로미어의 작용

텔로미어는 종마다 다른 길이와 특이적인 DNA 염기서열 반복으로 구성되며, 세포 분열 시 염색체 손실을 막는 완충 역할을 한다. 세포 분열 시마다 텔로미어 DNA는 일정 부분 손실되며, 텔로미어 길이가 짧아질수록 세포 노화가 촉진된다.^[80] 텔로미어는 6개(인간의 경우)의 특이적인 DNA 염기서열이 수백에서 수천 번 반복되며, 염색체의 말단에 위치하고 있어서 세포가 분열할 때 염색체가 분해되는 것을 막아준다. 세포가 한 번 분열할 때마다 염색체 말단으로부터 50~200개의 텔로미어 DNA 뉴클레오타이드를 잃어버린다. 텔로미어의 길이가 짧아질수록 세포가 늙었다는 것을 의미한다. 그렇기 때문에 여러 차례 세포분열을 하면서 대부분의 텔로미어 DNA가 손실되면 세포는 세포분열을 멈춘다.

5. 텔로미어 염기서열

다양한 생물 종에서 텔로미어 염기서열이 밝혀졌으며, 종마다 고유한 반복 서열을 가진다. 예를 들어 사람의 텔로미어 염기서열은 TTAGGG이고, 애기장대는 TTTAGGG이다. 1978년 엘리자베스 H. 블랙번과 Joseph G. Gall^영어은 단세포 진핵생물인 테트라히메나를 이용한 연구에서 텔로미어 염기서열을 처음 밝혔다. 테트라히메나는 대핵과 소핵을 가지며, 대핵에서는 염색체 증폭이 일어나기 때문에 하나의 세포당 4만 개가 넘는 텔로미어가 존재하여 텔로미어 분석의 모델 생물로 적합했다. 테트라히메나의 텔로미어 염기서열은 TTGGGG(T: 티민, G: 구아닌)가 반복되는 것이었다.

다음은 다양한 생물 종의 텔로미어 염기서열을 나타낸 표이다.

텔로미어 DNA 배열은 생물에 따라 다르지만, 많은 모델 생물에서는 구아닌(G)과 티민(T)이 풍부한 반복 배열이다. 포유류나 노랑털점균에서는 TTAGGG의 6 염기가 반복되며, 선충의 ''C. elegans''에서는 TTAGGC, 곤충의 누에에서는 TTAGG, 식물의 애기장대에서는 TTTAGGG, 출아 효모에서는 TG, TGG, TGGG가 무작위로 반복되는 배열이다.

6. 텔로머레이스

텔로머레이스(말단소립 복제효소, telomerase)는 손실되는 텔로미어 DNA를 복구하는 효소이다. 이 효소 덕분에 세포가 분열해도 텔로미어의 길이를 어느 정도 유지할 수 있다. 텔로머레이스가 지나치게 활성화되면 세포가 계속 분열할 수 있다. 진핵 세포 생물에서 텔로머레이스가 활발한 세포는 소장 내부의 표피세포(상피세포), 골수세포, 암세포 등이다. 소장 내부의 표피세포는 끊임없이 음식물, 체액과 접촉하면서 상처를 입거나 떨어져 나가곤 한다. 하지만, 활성화된 텔로머레이스에 의해서 세포분열이 지속적으로 일어나면서 상처입거나 떨어져 나간 표피세포를 보충할 수 있다.

텔로머레이스는 텔로미어 DNA 염기서열과 상보적인 염기쌍을 가지는 RNA를 이용하여 텔로미어 DNA를 만들어내는 일종의 역전사 효소를 생성한다. (RNA의 상보적인 염기쌍: C(Cytosine)-G(Guanine), A(Adenine)-U(Uracil)) 예를 들어 역전사효소의 RNA 염기서열이 AAUCCC이면 TTAGGG를 갖는 텔로미어 DNA염기서열이 만들어진다. 이와 같은 방법으로 텔로머레이스는 염색체 말단의 텔로미어 길이가 짧아지지 않도록 해준다.

7. 텔로미어의 축소 (세포 노화)

DNA 복제는 DNA 말단에서 시작되지 않고 중앙(복제 분기점)에서 시작되며, DNA 중합효소는 DNA의 5'에서 3' 방향으로 이동한다. 이러한 DNA 복제의 특성 때문에 텔로미어는 점차 짧아지게 된다.^[86][87]

선도 가닥에서는 DNA 중합효소가 5'에서 3'로 진행하여 상보적인 DNA 가닥을 만들 수 있다. 그러나 지연 가닥은 이와 같이 진행되지 않아 문제가 발생한다. 이 문제를 해결하기 위해 프라이머 역할을 하는 짧은 RNA 조각(RNA 프라이머)이 복제 분기점 앞에 붙는다. DNA 중합효소는 이 부분에서 복제를 시작하여 복제 분기점에서 끝으로(5'에서 3' 방향으로) 이동한다. 그러나 지연 가닥에서는 DNA 중합효소가 연속적으로 5'에서 3'로 이동할 수 없어 오카자키 절편이 만들어진다. 더 많은 RNA 프라이머들이 DNA 가닥에 붙은 후에야 DNA 중합효소들이 복제를 계속 진행한다.

마지막 RNA 프라이머가 붙으면 DNA 중합효소, RNA 뉴클레이스, DNA 연결효소가 RNA 조각 부분을 DNA로 변환하고 오카자키 절편 사이를 메운다. 그러나 RNA 부분을 DNA로 전환하려면 RNA 프라이머 앞에 또 다른 DNA 가닥이 있어야 한다. 말단의 RNA 프라이머가 제거된 후, 5' 쪽에 dNTP를 중합할 3'-OH가 없기 때문이다. 이는 지연 가닥 모든 부분에서 항상 일어나지만, 마지막 RNA 프라이머가 붙은 부분 끝에서는 그 앞에 DNA 부분이 없어 RNA 프라이머는 복제된 DNA에서 RNA 부분을 분해하는 효소에 의해 제거된다. 따라서 DNA 복제가 일어날 때 딸 세포의 지연 가닥 5' 말단의 텔로미어는 지속적으로 점차 조금씩 사라진다.^[86][87]

DNA 중합 효소는 모(母) 가닥의 3' 말단에 존재하는 염기 서열을 복제할 수 없다. 이는 DNA 합성의 단방향성 모드(5'-3' 방향)와 복제를 시작하기 위해 프라이머가 필요하기 때문이다. 선도 가닥에서는 DNA 중합 효소가 개시 지점에서 프라이머가 있는 가닥 끝까지 연속적으로 복제하지만, 지연 가닥은 불연속적인 복제가 필요하다(지연 가닥 복제 참조). 마지막 프라이머는 주형의 3' 말단 근처(지연 가닥의 잠재적 5' 말단)에 위치한다. 마지막 프라이머가 제거되면, DNA 중합 효소가 마지막 프라이머에 짝지어진 주형 뉴클레오티드가 복제되지 않도록 지연 가닥의 5' 말단에서 "대체 DNA"를 합성할 수 없다고 여겨졌다.^[10] 그러나 마지막 지연 가닥 프라이머는 주형의 3' 말단에서 약 70–100개의 뉴클레오티드 떨어진 위치에서 합성된다는 것이 밝혀졌다. 이는 배양된 인간 세포의 DNA가 세포 분열당 50–100 염기쌍만큼 짧아진다는 발견과 일치한다.^[11]

이 과정에서 코딩 서열이 손상되면 중요한 유전 암호가 손실될 수 있다. 텔로미어는 선형 염색체 말단에 위치한 비코딩 반복 서열로, 코딩 서열에 대한 완충 역할을 한다.

8. 텔로미어 연장

텔로머레이스(텔로미어 신장 효소) 촉매 물질을 복제하여 특정 조건에서 텔로머레이스 작용이 텔로미어 축소를 방지하고 인간 세포를 불멸로 만들 수 있는지 확인하는 실험이 진행되었다. 1998년, 텔로머레이스가 세포 수명을 연장할 수 있다는 연구 결과가 발표되었고, 현재는 인체 세포를 불멸화할 수 있을 것으로 기대된다.^[98]

텔로머레이스를 활성화하면 텔로미어 축소를 역전시켜 노화를 늦출 수 있다는 것이 밝혀지고 있다. 이는 헤이플릭 한계를 연장하여 인간 수명을 늘릴 수 있음을 의미한다. 약물, 유전자 치료, 동면과 같이 물질 대사를 억제하는 방법으로 텔로미어 축소를 되돌릴 수 있다고 제시되었으나, 아직 인체에서 직접적인 효과가 입증되지는 않았다. 그러나 동면 상태에서 텔로미어 축소가 역전되어 노화가 억제된다는 것과 동면이 수명을 연장시킨다는 것은 입증되었다. 또한 실험용 쥐^[99][100]와 예쁜꼬마선충^[101]을 이용한 실험에서 텔로미어 연장이 노화 신호를 역전시키는 것으로 나타났다. 다만, 텔로머레이스가 작용하는 긴 텔로미어는 암세포 발생 가능성을 높일 수 있다는 가설도 있다. 반대로 긴 텔로미어가 암으로부터 보호한다는 연구 결과도 있는데, 이는 짧은 텔로미어가 암과 밀접한 관련이 있기 때문이다. 긴 텔로미어는 에너지 소비량을 증대시킬 수 있다는 연구 결과도 제시되었다.^[102]

텔로미어 연장 기술은 생물 의학 치료에 사용될 수 있는 충분한 양의 건강하고 암세포로 변하지 않은 포유류 세포 배양을 가능하게 하여 조직공학에 기여할 것으로 전망된다.

캘리포니아 대학에서 진행된 연구에 따르면, 초기 전립선암 진단을 받은 35명 중 10명에게 채식(과일, 채소, 통곡물, 저지방, 정제된 당질 제한), 적당한 운동(주 6일, 30분 걷기), 스트레스 감소(요가, 호흡, 명상), 주간 그룹 지원 등의 생활 습관 개선을 시행한 결과, 나머지 25명에 비해 텔로미어가 약 10% 더 길게 관찰되었다. 생활 습관 개선을 얼마나 충실히 이행했는지에 따라 더 큰 차이가 나타났다.

9. 텔로미어와 암세포

암세포는 끊임없이 세포 분열을 하기 위해 텔로미어 DNA 길이를 유지하는 메커니즘이 필요하다. 텔로미어 길이를 연장하거나 유지하는 것은 세포 단위의 끊임없는 증식을 위해 필수적이다. 텔로미어를 연장하는 효소인 텔로머라아제는 종양의 90%에서 활성화되어 암세포의 수명을 연장시킨다.^[106][107] 따라서 암세포의 텔로머레이스 기능을 억제하거나 텔로미어 DNA를 제거하면 암세포의 세포 분열을 막을 수 있다.

텔로머라아제에 의한 텔로미어 신장 복구는 염색체를 유지하여 영구적인 세포 분열, 즉 세포의 불사화에 중요한 역할을 한다. 형질전환된 인간 암세포의 90% 가까이에서 텔로머라아제의 재활성화가 보고되었다. 최근에는 텔로미어 길이를 늘이는 방법(TERT 시퀀스가 코딩된 mRNA를 이용)이 발견되기도 하였다.^[108]

이러한 이유들로 텔로머라아제를 표적으로 하는 항암제 개발이 이루어지고 있다. 텔로머라아제의 안티센스 RNA나 기능 저해형 텔로머라아제 도입 실험 등을 통해, 암세포 분열을 억제하고 정상 세포에는 영향을 미치지 않아 부작용을 줄일 수 있을 것으로 기대된다.

10. 텔로미어 연구의 의의 (한국 사회의 관점)

텔로미어와 텔로머라제는 세포의 세포 노화와 불멸화에 중요한 역할을 하며, 생체 항상성 유지 및 암과 밀접하게 관련되어 있다.

사람 등 동물 조직에서 채취한 초대 배양 세포는 분열 횟수가 제한되어 있으며, 일정 횟수 분열 후에는 세포 주기가 정지하여 더 이상 분열할 수 없다. 이를 세포 노화라고 한다. 반면, 암세포 등은 제한 없이 분열하는 것이 가능하며, 이 형질을 세포의 불멸화라고 한다. 여기서 "불멸"은 세포 자체가 죽지 않는다는 의미가 아니라, 세포가 분열 영속성을 획득하고 있다는 의미이다. 게놈 안정성 측면에서 보면, 노화와 불멸화는 상반되는 현상이다. 불안정해진 게놈은 노화를 통해 불안정화를 억제하거나, 일시적으로 노화 상태로 만들어 수복할 여유를 주는 메커니즘을 갖추고 있으며, 암세포와 같은 불멸화된 세포는 이러한 감시 기구를 벗어난 상태에 있다. 여기에 텔로미어와 텔로머라제가 크게 관여한다.

세포 암화에는 (1) 증식능 항진, (2) 불사화, (3) 세포자멸사 회피의 세 단계 변화가 필수적이다. 텔로미어와 텔로머라아제는 세포 노화와 불사화를 제어함으로써 암 발생에도 관여한다.

텔로머라아제에 의한 텔로미어 신장 복구는 염색체를 유지함으로써 영구적인 세포 분열, 즉 세포 불사화에 중요한 역할을 한다. 생쥐 세포는 텔로머라아제 활성이 높아 p53이나 Rb 단백질을 억제하는 것만으로도 쉽게 불사화시킬 수 있다. 인간 세포에서도 이들 억제를 더하여 텔로머라아제를 도입함으로써 불사화시키는 것이 가능하다. 이처럼 텔로머라아제 활성 항진 등에 의해 텔로미어 길이가 유지되는 것이 세포 불사화의 필요 조건 중 하나이다.

형질전환된 인간 암세포의 90% 가까이에서 텔로머라아제 재활성화가 보고되었다. 이로 인해 텔로머라아제를 표적으로 하는 항암제 개발이 이루어지고 있다. 임상 적용을 위한 기초 연구로, 배양 암세포에 대해 텔로머라아제 안티센스 RNA나 기능 저해형 텔로머라아제 도입 실험 등이 진행되고 있다. 그 결과, 암세포 분열을 억제할 수 있다는 것이 보고되었으며, 특히 전자는 정상 세포에 영향을 미치지 않아 부작용을 줄일 수 있을 것으로 기대된다. 부작용이 적은 것은 암세포 텔로미어가 정상 세포에 비해 짧다는 것과 관련이 있다.

많은 암세포에서는 염색체가 불안정해져 있다는 것도 알려져 있다. 텔로미어가 결손되면 자매 염색체 사이에서 융합이 일어나고, 이러한 염색체는 복제 시에 배가된다. 이 기구에 의해 염색체 이상이 가속화되어 암화로 이어진다는 모델이 제시되어 있다.
한국 사회에 주는 의의

• 고령화 사회 문제 해결: 한국은 세계적으로 고령화가 가장 빠르게 진행되는 국가 중 하나로, 텔로미어 연구는 노화 관련 질환 예방 및 건강 수명 연장에 기여할 수 있다.
• 세포 치료 및 재생 의학 발전: 텔로미어 및 텔로머라아제 조절 기술은 세포 치료제 개발, 조직 공학, 재생 의학 분야 발전에 핵심적인 역할을 할 수 있다.
• 암 정복: 텔로머라아제는 대부분의 암세포에서 활성화되므로, 텔로머라아제 억제제 개발은 새로운 항암 치료 전략으로 주목받고 있다.

11. 텔로미어 연구의 한계 및 윤리적 문제

고메즈 외 연구진(Gomes et al)은 포유류 동물 텔로미어의 비교 생물학적 연구에서 서로 다른 포유류 종의 텔로미어 길이는 수명과 직접적이지 않다고 밝혔으며, 수명에 대한 텔로미어 길이의 영향이 여전히 의문이라고 결론을 내렸다. 헤리스 외 연구진(Harris et al)은 "인간 텔로미어 길이는 인지적 능력과 신체 능력에 대한 노화의 중요한 생물지표다"라는 증거를 찾았다. 길리와 블랙번(Gilley and Blackburn)은 짚신벌레를 이용하여 세포 노쇠기가 텔로미어 축소에 의한 것인지를 알아보기 위해 실험했으나, 세포 노쇠기 동안 텔로미어는 줄어들지 않았다.^[105]

개인의 수명 동안 텔로미어는 짧아지지만, 종의 수명과 관련된 것은 텔로미어 길이보다는 텔로미어 단축 속도이다.^[48] 임계적으로 짧아진 텔로미어는 DNA 손상 반응과 세포 노화를 유발한다.^[48] 생쥐는 텔로미어가 훨씬 길지만, 인간과 코끼리에 비해 텔로미어 단축 속도가 훨씬 빠르고 수명이 크게 짧다.^[32]

텔로미어 단축은 실험 동물에서 노화, 사망률 및 노화 관련 질병과 관련이 있다.^[8][33] 흡연, 식단, 운동 등 많은 요인이 인간의 수명에 영향을 미칠 수 있지만, 인간의 기대 수명 상한선에 가까워질수록 더 긴 텔로미어가 수명과 관련될 수 있다.^[34]

참조

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