레베르 유전성 시신경병증
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1. 개요
레베르 유전성 시신경병증(LHON)은 주로 10대에서 30대 사이에 발병하는 질환으로, 미토콘드리아 DNA의 유전적 변이로 인해 양쪽 눈의 시력이 급격히 저하되는 것이 특징이다. 남성에게서 발병률이 높으며, LHON ND4 G11778A 돌연변이가 가장 흔하게 나타난다. 아직 확립된 치료법은 없지만, 이데베논, α-토코트리에놀-퀴논 등의 약물과 유전자 치료가 시도되고 있다.
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| 레베르 유전성 시신경병증 | |
|---|---|
| 일반 정보 | |
| 질병 이름 | 레베르 유전성 시신경병증 |
| 다른 이름 | 레베르 유전성 시신경 위축 |
| 빈도 | 1:30,000 ~ 1:50,000 |
 | |
| ICD | |
| OMIM | |
| OMIM | 535000 |
2. 역학
북유럽 인구의 약 9,000명 중 1명이 세 가지 주요 LHON 돌연변이 중 하나를 가지고 있다.[43][44] 유럽에서는 30,000~50,000명 중 1명의 유병률을 보인다. 유럽 통계에 따르면 인구 10만 명당 2~3명이 발병하는 것으로 추정된다.
레베르 유전성 시신경병증의 주요 원인은 유전적 요인, 특히 세포 에너지 생성에 중요한 역할을 하는 미토콘드리아 DNA(mtDNA)의 특정 돌연변이이다.[6][65][66] 이러한 유전적 소인을 가진 사람이라도 모두 증상이 나타나는 것은 아니며, 흡연이나 음주와 같은 특정 환경 요인이 발병 위험을 높이는 데 영향을 줄 수 있다.[60][61] 질병의 발현에는 유전적 요인과 환경적 요인이 복합적으로 작용하는 것으로 보인다.
주로 10대에서 30대 사이에 발병하며, 45세에서 50세 이후에도 발병률이 높아지는 두 개의 봉우리 형태를 보인다.[59][60] 남성의 발병률은 여성보다 9배 높다.[59][60] 그러나 돌연변이를 가진 남성의 50% 이상, 돌연변이를 가진 여성의 85% 이상은 시력 손실이나 관련 의학적 문제를 경험하지 않는다. 일반적으로 동형질 LHON 주요 돌연변이를 가진 여성은 영향을 받는 아들을 가질 위험이 약 40%이고 영향을 받는 딸을 가질 위험이 약 10%이다. 특정 돌연변이 유형은 영향을 받은 사람의 침투성, 질병의 심각성 및 시력 회복 가능성을 예측하는 데 도움이 될 수 있다.
LHON ND4 G11778A 돌연변이는 전 세계적으로 가장 흔한 주요 돌연변이로, 북유럽 사례의 70%와 아시아 사례의 90%를 차지한다. 창시자 효과로 인해 LHON ND6 T14484C 돌연변이는 캐나다 퀘벡 LHON 사례의 86%를 차지한다.[45]
흡연 및 음주와 같은 환경적 요인이 발병에 영향을 미칠 수 있다는 주장이 있지만, 관련 연구 결과는 일관되지 않다. 연구자들은 X 염색체 상의 유전자[46][47] 등 추가적인 유전적 요인, 돌연변이 대립 유전자를 가진 미토콘드리아의 비율인 이형질성의 정도[48], 그리고 미토콘드리아 대립 유전자 패턴인 하플로그룹[49] 등이 질병의 발현에 영향을 미치는지 조사하고 있다.
2015년 일본에서 처음으로 실시된 조사에 따르면, 일본 내 환자 수는 약 1만 명 전후로 추정된다.[60]
3. 원인
3. 1. 유전적 요인
레베르 유전성 시신경병증(LHON)은 미토콘드리아 DNA(mtDNA)의 변화와 관련된 질환이다. 대부분의 세포 DNA는 핵 속 염색체에 존재하지만, 미토콘드리아는 독자적인 미토콘드리아 유전체(mtDNA)를 가지고 있다. LHON은 어머니를 통해서만 자녀에게 유전되는 모계 유전의 특징을 보인다[65][66].
주요 원인은 미토콘드리아 DNA에 발생하는 점 돌연변이이며, 특히 MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND6 유전자 내의 돌연변이가 LHON을 유발하는 것으로 알려져 있다[6]. 이 유전자들은 세포 호흡 과정 중 하나인 산화적 인산화에 필수적인 NADH 탈수소효소 복합체의 구성 단백질을 만드는 정보를 담고 있다. 산화적 인산화는 미토콘드리아 내막에서 산소와 영양소를 이용해 세포 활동에 필요한 에너지를 생산하는 핵심 과정이다. 해당 유전자에 돌연변이가 생기면 이 에너지 생산 과정에 문제가 발생할 수 있다. 그러나 이러한 유전자 변이가 구체적으로 어떻게 시신경 세포의 사멸을 유발하여 LHON의 특징적인 증상으로 이어지는지에 대한 정확한 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았다.
LHON을 유발하는 특정 돌연변이의 종류와 분포는 지역별로 차이를 보인다. 전 세계적으로는 MT-ND4 유전자의 G11778A 돌연변이가 가장 흔하며, 북유럽 LHON 사례의 약 70%, 아시아 사례의 약 90%를 차지한다. 한국과 일본에서는 3460번, 11778번, 14484번 위치의 mtDNA 점 돌연변이가 전체 LHON 환자의 90% 이상에서 발견된다[63][64] (일본의 경우 4160번 변이도 주요 원인 중 하나로 보고된다[59]). 한편, 캐나다 퀘벡 지역에서는 창시자 효과로 인해 MT-ND6 유전자의 T14484C 돌연변이가 LHON 사례의 약 86%를 차지할 정도로 높은 빈도를 보인다[45].
하지만 관련 mtDNA 돌연변이를 가지고 있다고 해서 모든 사람에게 증상이 나타나는 것은 아니다. 돌연변이를 보유한 남성의 50% 이상, 여성의 85% 이상은 평생 시력 손실이나 관련 건강 문제를 경험하지 않을 수 있는데, 이를 '불완전 침투'라고 한다. 특정 돌연변이 유형은 증상 발현 가능성(침투율), 질병의 중증도, 그리고 시력 회복 가능성에 영향을 미칠 수 있다.
mtDNA 돌연변이 외에도 다른 유전적, 환경적 요인들이 LHON의 발병 및 증상 발현에 영향을 미칠 수 있다. 흡연이나 음주와 같은 환경적 요인이 관련될 수 있다는 연구 결과가 있지만, 아직 일관된 결론은 내려지지 않았다. 연구자들은 X 염색체에 위치한 다른 유전자의 변이[46][47], 세포 내 돌연변이 mtDNA와 정상 mtDNA의 비율(이형질성)[48], 그리고 특정 미토콘드리아 DNA 염기서열 패턴(하플로그룹)[49] 등이 증상 발현에 영향을 미치는지 조사하고 있다. 일부에서는 미토콘드리아 유전자 변이를 가진 사람이 과도한 음주, 흡연, 머리나 눈 부위의 외상, 당뇨병 등과 같은 환경적 요인에 노출될 경우 발병 위험이 높아질 수 있다고 본다[60][61].
3. 2. 환경적 요인
미토콘드리아 유전자 변이를 가진 사람에게 특정 환경적 요인이 더해지면 레베르 유전성 시신경병증의 발병 위험이 높아진다.[60][61] 알려진 환경적 위험 요인으로는 과도한 음주, 흡연, 머리 및 안와(눈 주변 뼈) 부위의 둔탁한 외상, 그리고 당뇨병 등이 있다.[60][61]
4. 증상
임상적으로 시력 상실은 급성 또는 아급성으로 시작되며, 처음에는 한쪽 눈에서 시작되어 몇 주에서 몇 달 후에 다른 눈으로 이어진다. 발병 연령은 대개 청년기이지만, 7세에서 75세까지 다양한 연령대에서 나타날 수 있다. 발병 연령은 남성(평균 24.3세)이 여성(평균 31.3세)보다 약간 더 이른 경향이 있다.
이 질환은 일반적으로 매우 심각한 시신경 위축과 영구적인 시력 저하로 이어진다. 양쪽 눈이 동시에 영향을 받는 경우는 약 25%이며, 순차적으로 영향을 받는 경우는 75%이다. 순차적으로 발병할 경우, 두 눈 사이의 증상 발현 간격은 평균 8주 정도이다. 드물게 한쪽 눈에만 증상이 나타나기도 한다.
급성기(몇 주간 지속)에는 영향을 받은 눈의 안저 검안경 검사에서 신경 섬유층이 부어 보이거나, 유두(시신경 원판) 주위 혈관이 확장되고 꼬여 보이는 미세혈관병증 소견이 관찰될 수 있다. 이는 시력 상실이 시작되기 직전 또는 직후에 주로 확인된다. 마커스 건 동공(상대적 구심동공 결손)이 나타나기도 한다. 검사 결과 시력 저하, 색각 이상(색맹), 시야 검사에서 중심부 시야가 보이지 않는 중심 암점(central scotomaeng)이 확인된다. 또한, 중심 깜빡임 값 감소도 나타날 수 있다.[60]
LHON PlusLHON Plus는 눈 증상 외에 다른 신경학적 문제가 동반되는 드문 형태이다.[2] 주요 증상으로는 근육 운동 조절 능력 상실, 떨림, 심장 부정맥 등이 있다.[3] 일부 LHON Plus 사례는 근육 조절 능력 부족[4] 및 중추 신경계의 탈수초 병변 때문에 다발성 경화증(MS)과 유사한 특징을 보이기도 한다.[5]
환경적 요인으로 과도한 음주, 흡연, 머리 및 눈 주변의 둔탁한 외상, 당뇨병 등이 미토콘드리아 유전자 변이와 함께 질병 발병에 영향을 줄 수 있다.[60][61]
5. 진단
레베르 유전성 시신경병증의 진단은 일반적으로 신경안과 평가와 미토콘드리아 DNA 검사를 위한 혈액 검사를 통해 이루어진다.[10] 신경안과 평가에서는 시력, 색각, 시야 검사 등을 통해 시신경의 손상 여부를 확인한다. 미토콘드리아 DNA 검사는 혈액 샘플을 이용하여 특정 유전자 변이의 존재를 확인하는 방식으로 진행된다.[10]
정확한 진단을 위해서는 유사한 증상을 나타낼 수 있는 다른 질환들을 감별하는 것이 중요하다. 시력 상실이나 관련 증후군을 유발할 수 있는 다른 가능한 원인들을 배제해야 한다. 감별해야 할 주요 질환들은 다음과 같다.[60]
6. 병태 생리
안구 병리학은 망막 신경절 세포층, 특히 황반 유두 다발에 국한된다. 이러한 퇴행은 망막 신경절 세포체에서 외측 슬상핵으로 이어지는 축삭 경로에서 뚜렷하게 나타난다. 실험 결과에 따르면, 손상된 글루탐산염 수송과 증가된 활성산소(ROS)가 망막 신경절 세포의 세포자멸사를 유발하는 것으로 보인다.
또한, 실험에 따르면 정상적인, 즉 레베르 유전성 시신경병증(LHON)의 영향을 받지 않는 망막 신경절 세포는 다른 정상적인 중추 신경계 뉴런보다 강력한 초과산화물 자유 라디칼을 덜 생성한다.[7] LHON 세포질 혼성체에서 초과산화물 불균등화 효소 2(SOD2)를 증가시키는 바이러스 벡터 실험[8]이나, LHON 동물 모델 또는 LHON 세포질 혼성체에서 외인성 글루타티온의 사용[9]은 LHON의 영향을 받는 망막 신경절 세포를 세포자멸사로부터 보호하는 효과를 보였다. 이러한 실험 결과는 LHON 관련 미토콘드리아 이상을 가진 다른 중추 신경계 뉴런에 비해, 유독 망막 신경절 세포가 LHON의 영향을 받아 사멸하는 이유를 부분적으로 설명해 줄 수 있다.
7. 치료
레베르 유전성 시신경병증에 대한 확립된 치료법은 아직 없다. 치료를 받지 않으면 대부분 양쪽 눈 모두에서 지속적인 시력 손실을 겪게 된다.[17] 따라서 영향을 받은 환자에게는 정기적인 교정 시력 검사와 시야 검사가 권장된다. 환자와 가족에게는 유전 상담이 제공되어야 한다.
질병의 진행 상황을 모니터링하기 위해 다양한 검사가 활용될 수 있다.[11] 예를 들어, 안저 촬영으로 신경 섬유층 부종을 관찰하거나 광학 단층 촬영으로 망막 신경 섬유층 두께를 정밀하게 측정할 수 있다. 또한 적록 색각 검사, 대비 감도 측정, 망막 전위도 또는 시유발 전위 검사 등이 활용된다. 뉴런 특이 에놀라제 및 축삭 중쇄 신경 섬유 혈액 마커는 질병 진행 예측에 활용될 수 있다.
건강 및 생활 습관 관리도 중요한 부분이다. 특히 담배와 알코올과 같은 시신경 독소를 피하는 것이 일반적으로 권장된다.[15] 특정 약물, 예를 들어 시아노코발라민(B12의 한 형태)[12][13][14], 에탐부톨[15], 니트로프루시드[16] 등은 증상을 악화시킬 수 있으므로 사용 전 의사와 상의하는 등 주의해야 한다. 시력 저하가 심한 경우 시력 보조기기 지원 및 직업 재활을 통해 고용 유지를 도울 수 있다.
여러 치료법이 연구되고 있으며, 일부는 제한적인 효과를 보이기도 했다. 코엔자임 Q 유도체인 이데베논[17][18][19]과 EPI-743[60], 비타민 E 대사체인 α-토코트리에놀-퀴논[20][21] 등이 일부 환자에게서 효과가 보고되었으며, 특히 발병 초기에 치료를 시작했을 때 더 긍정적인 결과가 나타나는 경향이 있다.[17] 유전자 치료 역시 아데노 부속 바이러스 벡터를 이용한 방법이 개발되어 임상시험이 진행 중이며, 초기 결과에서 일부 환자의 시력 개선이 보고되었다.[68][8] 그러나 브리모니딘[22], 미노사이클린[23], 커큐민[24], 글루타티온[9], 근적외선 광선 치료[25] 등 다른 여러 접근법들은 아직 그 유효성이나 안전성에 대한 명확한 증거가 부족하다.[8]
한편, 레베르 유전성 시신경병증은 자연 회복 사례도 존재한다. 발병 후 수개월에서 수년에 걸쳐 서서히 또는 갑자기 시력이 개선되는 경우가 보고되었으며, 특히 젊은 나이에 발병한 11778번 변이 환자에게서 자연 회복 보고가 많다.[59][61]
미토콘드리아 질환의 유전을 막기 위한 예방 기술로 "세 부모 체외수정" 기법이 연구되고 있으나, 인간 적용에는 윤리적 문제 등이 남아 있다.[26]
7. 1. 약물 치료
이데베논은 미토콘드리아 전자 전달 연쇄에 작용하여 세포 호흡을 개선하고[27] 항산화 작용을 통해 신경세포를 보호하는 것으로 알려진 약물이다[61]. 기능이 저하된 복합체 I을 우회하여 전자를 전달하는 방식으로 작용하는 것으로 추정된다[27]. 여러 연구에서 이데베논의 효과가 평가되었는데, RHODOS 연구 등 대규모 연구에서는 위약 대비 통계적으로 유의미한 시력 개선은 확인되지 않았으나, 추가적인 시력 손실을 막고 색각을 보존하는 효과가 관찰되었다[17][29]. 이러한 효과는 치료 중단 후에도 지속되는 경향을 보였다[29][30]. 특히 발병 초기에 치료를 시작할 경우 더 긍정적인 결과를 보일 가능성이 높으며[17][18][19][31], 현재 흡연 및 알코올 섭취 제한과 함께 선호되는 치료법 중 하나이다[32]. 일반적으로 하루 900 mg을 세 번에 나누어 식사와 함께 복용하며, 흡수율을 높이기 위해 지방과 함께 섭취하고 비타민 C 500 mg을 병용하는 것이 권장된다[32][33]. 코엔자임 Q 유도체인 EPI-743 또한 일부 환자에게 효과가 있다는 보고가 있다[60].α-토코트리에놀-퀴논은 비타민 E의 대사체로, 소규모 연구에서 초기 시력 손실을 회복시키는 데 일부 효과를 보였다는 보고가 있다[20][21].
특정 약물이나 물질은 레베르 유전성 시신경병증 환자에게 해로울 수 있어 주의가 필요하다. 비타민 B12의 한 형태인 시아노코발라민은 시력 저하를 유발할 수 있으므로 피해야 한다[12][13][14]. 결핵 치료제인 에탐부톨 역시 보인자에게서 시력 손실을 유발한 사례가 보고되었다[15]. 고혈압 위기 상황에서 니트로프루시드 사용은 시신경 허혈 위험을 높일 수 있어 피해야 한다[16]. 일반적으로 흡연과 음주와 같이 시신경에 독성을 줄 수 있는 요인을 피하는 것이 권장된다[15].
이 외에도 브리모니딘[22], 미노사이클린[23], 커큐민[24], 글루타티온[9] 등 다양한 약물이 연구되었으나, 현재까지 치료 효과나 안전성에 대한 설득력 있는 증거는 확립되지 않았다[8].
7. 2. 호르몬 대체 요법(HRT)
에스트로겐은 레베르 유전성 시신경병증(LHON) 발병에 대해 보호 효과를 가지는 것으로 나타났다. LHON 사이브리드를 이용한 실험 결과, 에스트로겐 수용체가 미토콘드리아에 위치하여 미토콘드리아 생성을 직접 조절한다는 것이 밝혀졌다. 에스트로겐은 항산화 효소인 초산화물 불균등화 효소 2와 미토콘드리아 DNA 합성을 증가시킨다. 이러한 실험 결과는 여성 보인자에게서 질병 발현율이 낮은 이유를 설명하는 데 기여했다.[34][35][36] 다른 요인들도 거론되지만, 에스트로겐의 보호 역할이 중요한 기여 요인으로 여겨진다.실험적 증거뿐만 아니라 임상 데이터 역시 에스트로겐의 보호 역할을 뒷받침한다. 여성 보인자의 질병 발현율은 남성에 비해 상당히 낮으며(돌연변이에 따라 남성 대 여성 비율 3:1 ~ 8:1), 평균 발병 연령도 현저히 높다. 여러 LHON 가계 연구에서는 여성 보인자가 폐경 후 또는 호르몬 대체 요법 중단 후에 증상이 발현되는 사례들이 보고되었다.[37][38] 이는 흡연이나 과도한 음주처럼, 폐경과 같은 에스트로겐 감소 상태 역시 시력 상실의 잠재적 유발 요인이 될 수 있음을 시사한다.
이에 따라 호르몬 대체 요법(HRT)은 여성 돌연변이 보인자를 위한 효과적인 치료 목표로 주목받고 있다. HRT 중단 후 증상이 발현된 여성이 이데베논과 HRT를 병용 투여받은 최근 사례 연구가 있다.[39] 이 환자의 시력은 일반적인 경우보다 훨씬 빠르게 개선되었다. 불과 한 달 만에 오른쪽 눈 시력은 20/60에서 20/40으로, 왼쪽 눈 시력은 20/200에서 20/60으로 회복되었으며, 8개월 만에 정상 시력으로 돌아왔다. 이는 일반적으로 회복에 수개월에서 수년이 걸리는 것과 비교된다. HRT의 위험과 이점에 대한 평가는 여전히 논의 중이며, HRT 시작 결정은 환자 개개인의 상황에 맞춰 신중하게 이루어져야 한다. 모든 폐경기 여성에게 적용될 수는 없지만, LHON 돌연변이를 가진 모든 여성 보인자는 폐경과 관련된 시력 상실 위험을 고려하여 예방적 또는 치료적 HRT를 고려해볼 필요가 있다.[40][41][42]
7. 3. 기타 치료법
여러 치료법이 초기 임상 시험 단계에 있거나 제안되었으나, 아직 그 유용성이나 안전성에 대한 명확한 증거는 확립되지 않았다. 여기에는 브리모니딘,[22] 미노사이클린,[23] 커큐민,[24] 글루타티온,[9] 근적외선 광선 치료[25] 등이 포함된다.[8]스텔스 바이오테라퓨틱스(Stealth BioTherapeutics)는 미토콘드리아 보호 효과가 있는 엘라미프티드(elamipretide, MTP-131)를 이용한 치료법을 연구하고 있다. 엘라미프티드는 미토콘드리아 내막의 주요 성분인 카르디올리핀[56][57]을 안정화시키고, 동물 실험에서는 유해한 활성산소를 줄이는 효과를 보였다.[58]
유전자 치료 역시 활발히 연구되고 있다.[8] 아데노 부속 바이러스(AAV) 벡터를 이용하여, 정상적인 미토콘드리아 유전자(예: ND4)를 망막의 신경절 세포에 전달하는 방식이다. 이 방법은 배양 세포나 동물 모델에서 효과를 보였으며,[68] 젠사이트 바이오로직스(GenSight Biologics)나 마이애미 대학교(University of Miami) 등에서 임상 시험이 진행 중이다. G11778A 돌연변이 환자를 대상으로 한 시험에서는 기능하는 ND4 유전자를 포함한 바이러스를 한쪽 눈에 주입하고 다른 눈과 비교하는 방식으로 안전성과 효능을 평가하고 있다. 초기 결과에서는 일부 환자에게서 시력 개선 효과가 보고되기도 했다.[55][68]
미토콘드리아 질환의 유전을 막기 위한 예방 기술로 "세 부모 체외수정" 기법이 연구되고 있다. 이는 개념 증명 연구 기술로, 원숭이 실험에서는 성공 사례가 나왔다. 하지만 인간에게 적용하기까지는 윤리적 문제 등 해결해야 할 과제가 남아있다.[26]
7. 4. 생활 습관 관리
레베르 유전성 시신경병증 환자 및 보인자는 건강한 생활 습관을 유지하는 것이 중요하다. 특히 유전자 발현에 영향을 줄 수 있는 독성 물질이나 영양 상태를 고려하여 생활 방식을 점검해야 한다.시신경 독소를 피하는 것이 일반적으로 권장되며, 특히 담배와 알코올 섭취를 피해야 한다. 이러한 물질들은 시신경에 해로운 영향을 미칠 수 있다.
특정 약물 사용에도 주의가 필요하다.
- 시아노코발라민(B12의 한 형태)은 레베르 유전성 시신경병증 환자에게 실명을 유발할 수 있으므로 피해야 한다.[12][13][14]
- 결핵 치료제인 에탐부톨은 레베르 유전성 시신경병증 보인자에게서 시력 손실을 유발한 사례가 보고되었다.[15]
- 고혈압 위기 상황에서 사용될 수 있는 니트로프루시드(상품명: 니프라이드)는 레베르 유전성 시신경병증 환자에게 시신경 허혈의 위험을 증가시킬 수 있으므로 사용해서는 안 된다.[16]
- 이 외에도 잠재적 위험이 있는 처방약이 있을 수 있으므로, 약물 복용 전 의사 또는 약사와 상의하여 안전성을 확인해야 한다.
한편, 독성 및 영양 시신경병증은 증상, 발병 기전, 관리 측면에서 레베르 유전성 시신경병증과 유사한 점이 많아[15] 감별 및 관리에 유의해야 한다.
8. 경과
레베르 유전성 시신경병증(LHON) 돌연변이를 가지고 있다고 해서 반드시 시력 손실이나 관련 증상을 경험하는 것은 아니다. 돌연변이를 가진 남성의 50% 이상, 여성의 85% 이상은 관련 증상을 겪지 않는다. 어떤 유형의 돌연변이를 가졌는지가 영향을 받은 사람의 침투성( penetrance|침투성eng, 특정 유전자를 가진 개체 중 실제로 해당 형질이 나타나는 비율), 질병의 심각성 및 시력 회복 가능성을 예측하는 데 도움이 될 수 있다. 일반적으로 동형질 LHON 주요 돌연변이를 가진 여성은 영향을 받는 아들을 가질 위험이 약 40%이고 영향을 받는 딸을 가질 위험이 약 10%이다.
질병의 징후와 증상이 나타나는 데에는 유전적 요인 외에 다른 요인들도 영향을 미칠 수 있다. 흡연이나 음주와 같은 환경적 요인이 관련될 가능성이 제기되었지만, 연구 결과는 일관되지 않다. 또한 연구자들은 X 염색체에 있는 유전자를 포함한[46][47] 다른 유전자의 변화가 증상 발현에 기여하는지 조사하고 있다. 세포 내에 돌연변이 미토콘드리아 DNA와 정상 미토콘드리아 DNA가 함께 존재하는 비율인 이형질성( heteroplasmy|이형질성eng)의 정도도 영향을 줄 수 있다.[48] 미토콘드리아 DNA의 특정 패턴인 하플로그룹( haplogroup|하플로그룹eng) 역시 돌연변이가 실제로 증상으로 나타날지에 영향을 미칠 수 있다.[49]
9. 역사
레베르 유전성 시신경병증(LHON)은 1871년 독일의 안과의사 테오도르 레버(1840–1917)에 의해 처음 기술되었다.[50] 레버는 논문을 통해 여러 명의 젊은 남성들이 동시에 또는 순차적으로 양쪽 눈의 시력을 갑작스럽게 상실하는 네 가문의 사례를 설명했다. 이 질환은 처음에는 X 염색체 연관 질환으로 여겨졌지만, 이후 미토콘드리아 질환임이 밝혀졌다.[51]
1988년 윌리스(Wallace) 등은 9개 가문에서 구아닌(G)이 아데노신(A)으로 변이되는 11778번째 뉴클레오티드 위치에서의 돌연변이를 발견하여, 이 질환을 유발하는 돌연변이의 특성을 처음으로 확인했다.[52] 이 돌연변이는 미토콘드리아 호흡 사슬의 복합체 I에 속하는 NADH 탈수소 효소 subunit 4의 코돈 340에서 고도로 보존된 아르기닌을 히스티딘으로 변환시킨다.
이 질환을 유발하는 것으로 알려진 다른 두 가지 주요 돌연변이는 1991년(3460번째 뉴클레오티드 위치에서 G가 A로 변이)과[53] 1992년(14484번째 뉴클레오티드에서 티민(T)이 사이토신(C)으로 변이)에 확인되었다.[54] 이 세 가지 돌연변이가 전체 사례의 95% 이상을 차지하며, 각각의 비율은 다음과 같다.
- 11778번 돌연변이: 50-70%
- 14484번 돌연변이: 10-15%
- 3460번 돌연변이: 8-25%
참조
[1]
논문
More evidence for non-maternal inheritance of mitochondrial DNA?
2005-12
[2]
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Leber's "plus": neurological abnormalities in patients with Leber's hereditary optic neuropathy
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[3]
웹사이트
cardiac arrythmia
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[4]
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Mayo Clinic: Multiple Sclerosis
http://www.mayoclini[...]
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