폐고혈압
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1. 개요
폐고혈압은 폐동맥의 혈압이 비정상적으로 높아지는 질환으로, 1973년 WHO 분류 이후 여러 차례 개정을 거쳐 현재는 2022년 ESC/ERS 가이드라인에 따른 분류가 사용된다. 폐고혈압은 크게 5가지 그룹으로 나뉘며, 각 그룹은 다시 세부 질환으로 구분된다. 폐동맥 고혈압(PAH), 좌심부전, 폐 질환 및/또는 저산소증, 만성 혈전색전성 폐고혈압(CTEPH), 불분명하거나 다인자성 기전을 가진 폐고혈압으로 분류된다. 폐고혈압은 호흡 곤란, 피로, 가슴 통증 등의 증상을 유발하며, 다양한 원인으로 발생한다. 진단은 신체 검사, 심장 초음파, 심도자술 등을 통해 이루어지며, 치료는 질환의 종류에 따라 이뇨제, 항응고제, 폐혈관 확장제, 수술적 치료 등이 시행된다. PAH의 경우, 미치료 시 2~3년의 생존 기간을 보이며, 생존율은 새로운 치료법의 도입으로 증가하고 있다.
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| 폐고혈압 | |
|---|---|
| 질병 개요 | |
| 분야 | 폐병학 심장학 |
| 증상 | 가슴 통증 피로 |
| 발병 시기 | 20세에서 60세 사이 |
| 지속 기간 | 장기적 |
| 원인 | 알 수 없음 |
| 위험 요인 | 가족력 폐색전증 HIV/AIDS 낫 적혈구 빈혈 코카인 사용 만성 폐쇄성 폐질환 수면 무호흡증 높은 고도 거주 |
| 진단 | 다른 잠재적 원인을 배제한 후 |
| 치료 | 지지 요법 다양한 약물 폐 이식 |
| 약물 | 에포프로스테놀 트레프로스티닐 일로프로스트 보센탄 암브리센탄 마시텐탄 실데나필 |
| 빈도 (미국) | 연간 1,000건의 새로운 사례 발생 |
| 병명 (이전) | |
| 기타 명칭 | Ayerza 증후군 |
| 추가 정보 | |
| 관련 질병 | 폐동맥성 폐고혈압증 |
 | |
| |
2. 분류
폐고혈압은 원인과 병태 생리에 따라 크게 5가지 그룹으로 분류된다. 1973년 세계보건기구(WHO)에서 처음으로 폐고혈압 분류를 제안한 이후, 여러 차례 개정을 거쳐 현재는 2022년 유럽심장학회/유럽호흡기학회(ESC/ERS) 가이드라인에서 제시된 분류 체계가 가장 널리 사용된다.[3][22][12]
| 그룹 | 세부 분류 |
|---|---|
| 제1군: 폐동맥 고혈압(PAH) | |
| 제1'군: 폐정맥 폐쇄성 질환(PVOD) 및 폐모세혈관 혈관종증(PCH) | |
| 제1''군: 신생아 지속성 폐고혈압 | |
| 제2군: 좌심부전으로 인한 폐고혈압 | |
| 제3군: 폐 질환 및/또는 저산소증으로 인한 폐고혈압 | |
| 제4군: 만성 혈전색전성 폐고혈압(CTEPH) | |
| 제5군: 불분명하거나 다인자성 기전을 가진 폐고혈압 |
2. 1. 제1군: 폐동맥 고혈압(PAH)
특발성 폐동맥 고혈압(PAH)은 폐의 작은 동맥이 좁아지고 두꺼워지면서 발생한다.[9] 대부분 원인을 알 수 없는 특발성이며, 일부는 유전성이다.[9]- '''특발성 PAH'''
- '''유전성'''
- ** BMPR2
- ** ALK1, 엔도글린 (유전성출혈모세혈관확장증 동반 여부와 관계 없음)
- ** 알 수 없음
- '''약물/독성 유도''' (예: 메스암페타민, 암페타민, 코카인 사용[10] )
- '''다음과 관련'''
- ** 결합 조직 질환
- ** HIV 감염
- ** 문맥성 고혈압(문맥압 항진)
- ** 선천성 심장병
- ** 주혈흡충증
- ** 만성 용혈성 빈혈 (겸형 적혈구 빈혈증 포함)
2011년 일본 순환기 학회에서는 다음과 같이 세분화하여 발표하였다.[117]
# 특발성 폐동맥성 폐고혈압증(IPAH)
# 유전성 폐동맥성 폐고혈압증(HPAH)
## BMPR2
## ALK1, endoglin, SMAD9, CAV1
## 불명
# 약물·독물 유발성 폐동맥성 폐고혈압증
#* 식욕 감퇴제(아미노렉스: aminorex, 펜플루라민: fenfluramine)
# 각종 질환에 따른 폐동맥성 폐고혈압증
## 혼합성 결합 조직병
## 인간 면역 결핍 바이러스 감염증 (후천성 면역 결핍 증후군)
## 문맥 폐고혈압
## 선천성 단락성 질환(중격 결손)
## 주혈흡충증
2. 2. 제1'군: 폐정맥 폐쇄성 질환(PVOD) 및 폐모세혈관 혈관종증(PCH)
다음은 WHO 그룹 I' - 폐정맥 폐쇄성 질환(PVOD) 및 폐 모세혈관 혈관종증(PCH)에 관한 내용이다.[21][22][3][12][117]- 특발성
- 유전성 (EIF2AK4 돌연변이)
- 약물, 독소 및 방사선 유발
- 관련 질환: 결합 조직 질환, HIV 감염
2. 3. 제1''군: 신생아 지속성 폐고혈압
신생아의 지속성 폐고혈압은 제1''군으로 분류된다.[3][22][12]2. 4. 제2군: 좌심부전으로 인한 폐고혈압
좌심부전에 이차적인 폐고혈압은 WHO 분류상 제2군에 해당하며, 다음과 같이 세분화된다.[3][22][12]- 좌심실 수축 기능 부전
- 좌심실 확장 기능 부전
- 판막 심장 질환
- 선천적/후천적 좌심 유입/유출로 폐색 및 선천적 심근증
- 선천적/후천적 폐정맥 협착
이는 순환기병의 진단과 치료에 관한 가이드라인(2011년도 합동 연구반 보고)에서도 제2군 좌심성 심질환에 따른 폐고혈압으로 분류되며, 다음과 같이 구성되어 있다.[117]
- 좌심실 수축 부전
- 좌심실 확장 부전
- 판막 질환
- 선천성/후천성 좌심 유입로 폐쇄, 유출로 폐쇄
2. 5. 제3군: 폐 질환 및/또는 저산소증으로 인한 폐고혈압
2. 6. 제4군: 만성 혈전색전성 폐고혈압(CTEPH)
만성 혈전색전성 폐고혈압(CTEPH)은 폐동맥의 만성적인 폐색으로 인해 발생하는 폐고혈압의 한 종류이다.[3][22][12]- 만성 혈전색전성 폐고혈압(CTEPH)
- 기타 폐동맥 폐색
- 혈관 내 혈관육종 또는 기타 종양
- 동맥염
- 선천성 폐동맥 협착
- 기생충 감염
2. 7. 제5군: 불분명하거나 다인자성 기전을 가진 폐고혈압
다음은 불분명하거나 다인자성 기전을 가진 폐고혈압에 대한 내용이다.- 혈액 질환: 만성 용혈성 빈혈 (겸상 적혈구 빈혈증 포함), 골수증식질환, 비장절제술[3]
- 전신 질환: 사르코이드증, 폐 랑게르한스 세포 조직구증, 림프관평활근종증, 신경섬유종증, 혈관염[3]
- 대사 장애: 글리코겐 축적 질환, 고셔병, 갑상선 질환[3]
- 기타: 폐 종양성 혈전성 미세혈관병증, 섬유성 종격동염, 만성 신부전, 분절성 폐고혈압( 폐엽 하나 또는 여러 개에 국한된 폐고혈압)[3]
3. 증상
호흡 곤란, 피로, 가슴 통증, 심계항진(심박수 증가), 우측 복부 통증, 식욕 부진, 어지럼증, 실신, 부종(다리/발목), 청색증 등이 폐고혈압의 주요 증상이다.[124][125][126][11][12][13]
이 외에도 비생산적인 기침, 운동 유발 메스꺼움 및 구토가 나타날 수 있다.[12] 객혈은 유전성 폐동맥 고혈압, 아이젠멩거 증후군, 만성 혈전색전성 폐고혈압과 같은 특정 유형의 폐고혈압 환자에게서 발생할 수 있다.[14] 폐 정맥 고혈압은 주로 눕거나 잠자는 동안 호흡 곤란(기좌 호흡 또는 발작성 야간 호흡 곤란)을 유발하는 반면, 폐동맥 고혈압(PAH)은 대개 그렇지 않다.[15]
폐고혈압의 다른 전형적인 징후로는 제2심음의 폐 구성 요소 강조, 우심실 제3심음, 흉골 연접 융기(우심실 비대를 나타냄)가 있다. 우심 부전으로 인한 전신 울혈의 징후로는 경정맥압 상승, 복수, 간-경정맥 반사가 있다.[12][13][16] 삼첨판 폐쇄 부전 및 폐동맥판 역류 유무도 확인하며, 이는 폐고혈압과 관련이 있을 수 있다.[12][13][17]
체내 산소 포화도 저하로 인한 저산소혈증은 운동 능력을 떨어뜨리고, 진행되면 폐 혈류량 감소로 이어져 최종적으로 우심부전을 유발한다.
4. 원인
폐고혈압은 다양한 원인으로 인해 발생하는 병태생리학적 상태이다. 이 질환은 심각한 심장 또는 폐 질환과 함께 나타나는 경우가 많다.[12] 1973년 세계 보건 기구(WHO) 회의에서 폐고혈압을 원인별로 분류하려는 시도가 처음으로 이루어졌으며, 특발성 폐고혈압(폐동맥 질환으로 인한)과 이차성 폐고혈압(혈관 외 다른 원인으로 인한)을 구분했다. 또한 특발성 폐고혈압은 "동맥 얼기", "정맥 폐쇄" 및 "혈전 색전" 형태로 세분화되었다.[18]
1998년 에비앙레뱅에서 열린 두 번째 회의에서는 이차성 폐고혈압의 원인을 다루었다.[19] 이후 세 번째,[20] 네 번째,[21] 다섯 번째(2013) PAH 세계 심포지엄에서 폐고혈압의 분류를 더욱 구체화했다.[22] 분류는 질병 기전에 대한 이해가 향상됨에 따라 계속 발전하고 있다.
가장 최근인 2022년에는 유럽 심장 학회(ESC)와 유럽 호흡기 학회(ERS)가 WHO 가이드라인을 업데이트했다.[3] 이 가이드라인은 국제 심장 및 폐 이식 학회의 지지를 받으며, 폐고혈압의 이해와 치료를 위한 현재의 틀을 제공한다.[3]
WHO 분류에 따르면 폐고혈압은 다음의 5가지 그룹으로 나뉜다.
- '''WHO 그룹 I''' – 폐동맥 고혈압(PAH)
- 폐의 작은 동맥이 좁아지고 두꺼워져서 발생한다.[9]
- 대부분의 경우 특발성이며, 일부는 유전 질환이다.[9]
- BMPR2, ALK1, SMAD9, caveolin 1, KCNK3 돌연변이와 같은 유전 질환이 원인이 될 수 있다.
- 메스암페타민, 암페타민, 코카인 등의 약물 및 독소에 의해 유발될 수 있다.[10]
- 결합 조직 질환, HIV 감염, 문맥 고혈압, 선천성 심장 질환, 주혈흡충증과 관련이 있다.
- '''WHO 그룹 I'''' – 폐정맥 폐쇄성 질환(PVOD), 폐 모세혈관 혈관종증(PCH)
- 특발성으로 발생한다.
- EIF2AK4 돌연변이와 같은 유전적 요인으로 발생한다.
- 약물, 독소, 방사선에 의해 유발된다.
- 결합 조직 질환, HIV 감염과 관련이 있다.
- '''WHO 그룹 I"''' – 신생아의 지속성 폐고혈압
- '''WHO 그룹 II''' – 좌심부전에 이차적인 폐고혈압
- 좌심실 수축 기능 부전
- 좌심실 확장 기능 부전
- 판막 심장 질환
- 선천적/후천적 좌심 유입/유출로 폐색 및 선천적 심근증
- 선천적/후천적 폐정맥 협착
- '''WHO 그룹 III''' – 폐 질환, 만성 저산소증으로 인한 폐고혈압
- 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)
- 간질성 폐 질환
- 혼합성 제한적 및 폐쇄성 패턴 폐 질환
- 수면 장애 호흡
- 폐포 저환기 장애
- 고산병의 영향
- 선천성 질환
- '''WHO 그룹 IV''' – 만성 동맥 폐색
- 만성 혈전색전성 폐고혈압(CTEPH)
- 기타 폐동맥 폐색
- 혈관 내 혈관육종 또는 기타 종양
- 동맥염
- 선천성 폐동맥 협착
- 기생충 감염 (포충증)
- '''WHO 그룹 V''' – 불분명하거나 다인자성 유전 기전의 폐고혈압
- 혈액 질환: 만성 용혈성 빈혈 ( 겸상 적혈구 빈혈증 포함)
- 전신 질환: 사르코이드증, 폐 랑게르한스 세포 조직구증: 림프관평활근종증, 신경섬유종증, 혈관염
- 대사 장애: 글리코겐 축적 질환, 고셔병, 갑상선 질환
- 기타: 폐 종양성 혈전성 미세혈관병증, 섬유성 종격동염, 만성 신부전, 분절성 폐고혈압( 폐엽 하나 또는 여러 개에 국한된 폐고혈압)
4. 1. 유전적 요인
유전성 폐고혈압(PAH)은 여러 유전자의 돌연변이와 관련이 있다.[23][24]| 유전자명 | 설명 |
|---|---|
| BMPR2 (골형성 단백질 수용체 2형) | 내피 세포 증식 및 리모델링에 관여하며, 가족성 폐동맥 고혈압의 80%, 산발적 변이의 20%에서 돌연변이가 발견된다.[25] |
| EIF2AK4 (진핵생물 번역 개시 인자 2 알파 키나아제 4 유전자) | |
| ACVRL1 (활성 수용체 유사 키나아제 1을 암호화) | BMPR2 신호 전달에 참여[25] |
| ENG (엔도글린을 암호화) | BMPR2 신호 전달에 참여[25] |
| SMAD1, SMAD4, SMAD9 (SMAD 전사 인자군) | BMPR2 하위 신호 전달 경로에 관여하며 폐동맥 고혈압 발달에 영향[25] |
4. 2. 질병
2008년 다나 포인트에서 업데이트된 임상 분류 체계는 다음과 같다.[123]| WHO 그룹 | 세부 분류 |
|---|---|
| I - 폐동맥 고혈압 (PAH) | |
| I - 폐정맥폐색성질환 (PVOD) 및 폐모세혈관혈관종증 (PCH) | |
| II - 심장병으로 인한 폐고혈압 | |
| III - 폐병 및 저산소증으로 인한 폐고혈압 | |
| IV - 만성 혈전성 폐고혈압 (CTEPH) | |
| V - 분명치 않은 다인성 구조의 폐고혈압 |
폐고혈압은 다양한 원인으로 발생하는 병태생리학적 상태이며, 심각한 심장 또는 폐 질환과 함께 나타나는 경우가 많다.[12] 1973년 세계 보건 기구 회의에서 처음으로 원인별 분류를 시도하여 특발성 폐고혈압(폐동맥 질환)과 이차성 폐고혈압(다른 원인)을 구분했다.[18] 1998년 에비앙레뱅에서 열린 두 번째 회의에서는 이차성 폐고혈압의 원인을 다루었다.[19] 이후 세 번째,[20] 네 번째,[21] 다섯 번째(2013) PAH 세계 심포지엄에서 분류를 더욱 구체화했다.[22]
가장 최근인 2022년에는 유럽 심장 학회(ESC)와 유럽 호흡기 학회(ERS)가 WHO 가이드라인을 업데이트했다.[3] 이 가이드라인은 국제 심장 및 폐 이식 학회의 지지를 받는다.[3]
4. 3. 약물 및 독소
약물 및 독소는 폐동맥 고혈압(PAH)을 유발할 수 있다.[123]5. 병태생리
폐고혈압의 병태생리는 폐와 연결된 혈관의 변화와 관련이 있다. 폐동맥 고혈압(WHO 그룹 I)의 경우, 폐 혈관이 혈관 수축하면서 심장이 폐를 통해 혈액을 অপে
5. 1. 폐혈관 재형성
폐동맥 고혈압(WHO 그룹 I)의 발병 기전에는 폐와 연결된 혈관의 혈관 수축이 포함된다. 좁은 파이프를 통해 물을 흐르게 하는 것이 넓은 파이프를 통하는 것보다 어렵듯이, 이는 심장이 폐를 통해 혈액을 펌프질하는 것을 더 어렵게 만든다. 시간이 지나면서 영향을 받은 혈관은 섬유증으로 인해 더욱 뻣뻣하고 두꺼워진다. 이 좁아지는 과정에는 혈관 수축, 혈전증, 미세혈관 재형성 등이 관여한다. 미세혈관 재형성은 혈관벽의 과도한 세포 증식, 섬유증, 감소된 세포 사멸/프로그래밍된 세포사, 염증, 장애된 대사, 특정 성장 인자의 조절 장애로 인해 발생한다.[26][27] 이는 폐 내 혈압을 더욱 증가시키고 혈류를 손상시킨다. 다른 유형의 폐 고혈압과 마찬가지로, 이러한 변화는 심장 우측에 부하를 증가시킨다.[13][28]
5. 2. 분자적 기전
폐동맥 고혈압(WHO 그룹 I)의 발병 기전은 폐와 연결된 혈관의 혈관 수축을 포함한다. 이는 좁은 파이프를 통해 물을 흐르게 하는 것이 넓은 파이프를 통하는 것보다 훨씬 어렵기 때문에, 심장이 폐를 통해 혈액을 펌프질하는 것을 더 어렵게 만든다. 시간이 지남에 따라, 영향을 받은 혈관은 섬유증이라는 과정으로 인해 더욱 뻣뻣하고 두꺼워진다. 이 좁아지는 과정에 관련된 메커니즘으로는 혈관 수축, 혈전증, 그리고 미세혈관 재형성 (혈관벽의 과도한 세포 증식, 섬유증, 감소된 세포 사멸/프로그래밍된 세포사, 염증, 장애된 대사 그리고 특정 성장 인자의 조절 장애에 의해 발생) 등이 있다.[26][27]
폐동맥 고혈압(PAH)의 분자 기전은 아직 알려지지 않았지만, 내피 기능 장애로 인해 산화 질소와 프로스타사이클린과 같은 내피 유래 혈관 확장제의 합성이 감소하는 것으로 여겨진다.[41] 또한, 트롬복산 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)와 같은 혈관 수축제의 합성이 촉진된다. 이는 PAH 환자의 특징인 심각한 혈관 수축과 혈관 평활근 및 모험막 비대증을 유발한다.[41]
정상적인 상태에서 혈관 내피 일산화 질소 생성 효소는 산소 존재 하에 L-아르기닌으로부터 일산화 질소를 생성한다.[42] 이 일산화 질소는 인접한 세포(혈관 평활근 세포와 혈소판 포함)로 확산되어 효소 가용성 구아닐산 고리화 효소의 활성을 증가시키고, 이는 구아노신 삼인산(GTP)으로부터 고리형 구아노신 일인산 (cGMP)의 형성을 증가시킨다.[43] cGMP는 cGMP 의존성 키나아제 또는 PKG(단백질 키나아제 G)를 활성화한다. 활성화된 PKG는 혈관 이완(세포 내 칼슘 수치 감소를 통해)을 촉진하고, 평활근 세포 수축, 세포 이동 및 세포 분화에 관여하는 유전자의 발현을 변화시키며, 혈소판 활성화를 억제한다.[44] 일산화 질소-가용성 구아닐산 고리화 효소 신호 전달은 또한 항염증 효과를 유발한다.[45]
폐 조직에 풍부한 포스포다이에스터레이스 5형(PDE5)은 cGMP의 고리 결합을 가수 분해한다. 결과적으로 cGMP의 농도(따라서 PKG 활성)가 감소한다.[46][44]
엔도텔린-1은 내피 세포에서 생성되는 21개의 아미노산으로 구성된 펩타이드이다. 혈관 평활근 세포 및 섬유아세포를 포함한 다양한 세포 유형에서 엔도텔린 수용체 ETA 및 ETB에 작용하여 혈관 수축, 비대, 증식, 염증 및 섬유증을 유발한다. 또한 내피 세포의 ETB 수용체에 작용하여 해당 세포로부터 혈관 수축제와 혈관 확장제를 모두 방출하게 하고, 시스템에서 엔도텔린-1을 제거한다.
프로스타사이클린은 내피 세포에서 아라키돈산으로부터 합성된다. 혈관 평활근 세포에서 프로스타사이클린은 주로 프로스타글란딘 I 수용체에 결합한다. 이는 아데닐산 사이클라제 활성을 증가시키는 신호를 보내고, 이는 순환 아데노신 일인산(cAMP)의 합성을 증가시킨다. 이는 다시 cAMP 의존성 단백질 키나아제 또는 PKA 활성을 증가시켜 궁극적으로 혈관 확장을 촉진하고 세포 증식을 억제한다. 프로스타사이클린 신호 전달은 또한 항혈전, 항섬유화 및 항염증 효과를 유발한다. 프로스타사이클린의 대부분의 생물학적 효과를 매개하는 cAMP의 수치는 포스포다이에스터레이스 3과 4에 의해 감소한다.[49][50]
혈관 수축제인 트롬복산도 아라키돈산으로부터 합성된다. 폐고혈압(PAH)에서는 균형이 프로스타사이클린 합성에서 트롬복산 합성으로 이동한다.[49]
위에 설명된 세 가지 경로는 현재 PAH에 사용 가능한 의학적 치료법의 대상이다. 그러나 PAH에서 변화되어 미래 치료법의 잠재적 대상으로서 연구되고 있는 몇 가지 다른 경로가 확인되었다. 예를 들어, 미토콘드리아 효소인 피루브산 탈수소 효소 키나아제(PDK)는 PAH에서 병적으로 활성화되어 산화적 인산화에서 당분해로 대사 전환을 일으키고, 세포 증식 증가 및 세포 사멸 장애를 유발한다.[49][51] 강력한 혈관 확장 작용과 항염증 및 면역 조절 역할을 하는 혈관 활성 장 펩타이드의 발현은 PAH에서 감소하는 반면, 그 수용체의 발현은 증가한다.[49][51]
혈관 수축, 비대, 증식을 촉진하는 세로토닌의 혈장 수치는 PAH 환자에서 증가하지만, PAH의 발병 기전에서 세로토닌이 하는 역할은 여전히 불확실하다.[13][49] 몇몇 성장 인자(혈소판 유래 성장 인자, 염기성 섬유아세포 성장 인자, 상피 성장 인자, 혈관 내피 성장 인자)의 발현 또는 활성은 증가하고 PAH에서 혈관 재형성에 기여한다.[49] 폐 혈관 평활근 세포의 증식 상태를 유발하는 다른 인자로는 OPG[52] 및 TRAIL이 있다.[53]
폐 혈관에만 초점을 맞추는 것은 PAH의 불완전한 그림을 제공한다. 증가된 작업 부하에 적응하는 우심실의 능력은 환자마다 다르며 생존의 중요한 결정 요인이다. 따라서 PAH의 우심실 분자 병리도 연구되고 있으며, 최근 연구는 심폐 단위를 두 개의 별도 시스템이 아닌 하나의 단일 시스템으로 간주하는 방향으로 전환되었다. 중요하게도 우심실 재형성은 세포 사멸 증가와 관련이 있는데, 이는 세포 사멸 억제를 포함하는 폐 혈관 재형성과는 대조적이다.[27]
PAH의 주요 원인은 알려져 있지 않지만, 염증과 산화 스트레스가 혈관 재형성에 핵심적인 역할을 하는 것으로 나타났다.[54] 이러한 요인은 DNA 손상을 유발하는 것으로 알려져 있으며, PAH 혈관 세포에서 관찰되는 증식 및 세포 사멸 저항성 표현형을 촉진할 수도 있다.[8] DNA 손상의 증가된 수치가 PAH 폐와 재형성된 동맥, 그리고 PH 동물 모델에서 보고되어 DNA 손상이 PAH 발병 기전에 기여할 가능성이 있음을 시사한다.[8]
5. 3. 우심실 부전
폐동맥 고혈압(WHO 그룹 I)의 발병 기전에는 폐와 연결된 혈관의 혈관 수축이 포함된다. 좁은 파이프를 통해 물을 흐르게 하는 것이 넓은 파이프를 통하는 것보다 훨씬 어렵기 때문에, 심장이 폐를 통해 혈액을 펌프질하는 것이 더 어려워진다. 시간이 지남에 따라, 영향을 받은 혈관은 섬유증이라는 과정으로 인해 더욱 뻣뻣하고 두꺼워진다. 이 좁아지는 과정에 관련된 메커니즘으로는 혈관 수축, 혈전증, 미세혈관 재형성(혈관벽의 과도한 세포 증식, 섬유증, 감소된 세포 사멸/프로그래밍된 세포사, 염증, 장애된 대사, 특정 성장 인자의 조절 장애에 의해 발생) 등이 있다.[26][27] 이는 폐 내의 혈압을 더욱 증가시키고 혈류를 손상시킨다. 다른 유형의 폐고혈압과 마찬가지로, 이러한 변화는 심장의 우측에 증가된 부하를 초래한다.[13][28] 우심실은 정상적으로 저압 시스템의 일부이며, 수축기 심실 압력은 좌심실이 일반적으로 겪는 압력보다 낮다. 따라서 우심실은 더 높은 압력에 잘 대처할 수 없으며, 우심실 적응(심장 근육의 비대 및 증가된 수축력)이 초기에 일회 박출량을 유지하는 데 도움이 되지만, 궁극적으로 이러한 보상 메커니즘은 불충분하다. 우심실 근육은 필요를 충족할 만큼 충분한 산소를 얻을 수 없으며, 우심부전이 뒤따른다.[13][27][28]
6. 진단
폐고혈압은 심장 초음파 검사, 심도자술, 폐 혈류 신티그램, 흉부 조영 CT, 유전자 검사 등 다양한 검사를 통해 진단한다.[13] 폐동맥 고혈압(PAH)은 다른 가능한 원인들을 배제한 후 진단한다.
- 심도자술(우심 도자법): 폐고혈압 확진에 사용되는 검사법이다. 평균 폐동맥압이 25mmHg 이상이면 폐고혈압으로 진단한다.
- 급성 폐혈관 반응 검사: 우심 도자 검사 중에 일산화질소(NO) 흡입 또는 에포프로스테놀 정맥 주사를 실시하여 폐혈관 반응을 평가한다.
- 흉부 조영 CT: 폐동맥의 벽재 혈전을 확인하는 데 사용된다.
- 유전자 검사: 유전성 폐동맥 고혈압(HPAH) 환자에게서 BMPR2, ALK1, SMAD9, CAV1 등의 유전자 변이를 확인한다.
6. 1. 신체 검사
신체 검사는 폐고혈압의 전형적인 징후를 찾기 위해 수행되며, 이 질환이 유전될 수 있는지 여부를 결정하기 위해 자세한 가족력 조사가 이루어진다.[55][56][57][58] 벤플루렉스(펜플루라민 유도체), 다사티닙, 코카인, 메스암페타민, 에탄올로 인한 간경변, 담배로 인한 폐기종과 같은 약물 노출 병력도 중요하다.[13][59][22] 임신 중(특히 임신 후기) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 사용은 아기가 신생아 지속성 폐고혈압을 겪을 위험 증가와 관련이 있다.[22]6. 2. 심장 초음파 검사
폐고혈압이 의심되는 경우, 심장 초음파 검사를 시행한다.[12][13][58] 도플러 심장 초음파의 메타 분석은 우심도자술 결과를 예측하는데 각각 88%와 56%의 민감도 및 특이도를 보고했다.[60] 따라서 도플러 심장 초음파 검사로 폐고혈압의 존재를 시사할 수 있지만, 우폐동 카테터 삽입술이 PAH 진단의 금본위적 표준으로 남아있다.[12][13]
심장 초음파 검사는 선천성 심장병을 감지하여 폐고혈압의 원인을 파악하는 데에도 도움이 될 수 있다.[12]
6. 3. 심도자술
심장초음파검사를 통해 폐동맥압(PAP)을 추정할 수 있지만,[63] 오른쪽 심장을 통해 삽입된 스완-간스 카테터를 이용한 압력 측정은 가장 정확한 평가를 제공한다.[12] 폐고혈압은 안정 시 평균 PAP가 20mmHg 이상인 경우로 정의되며, 폐동맥 고혈압(PAH)은 폐모세혈관 전 고혈압(즉, 평균 PAP ≥ 20mmHg, 폐동맥 폐쇄 압력[PAOP] ≤ 15mmHg, 폐혈관 저항[PVR] > 3 우드 유닛)으로 정의된다.[58] PAOP와 PVR은 심장초음파검사로 직접 측정할 수 없다. 따라서 PAH의 진단에는 우심 카테터 삽입술이 필요하다. 스완-간스 카테터는 심박출량도 측정할 수 있으며, 이를 사용하여 심박출 지수를 계산할 수 있는데, 이는 폐동맥압보다 질병의 심각도를 측정하는 데 훨씬 더 중요하다.[12][64]평균 PAP(mPAP)는 심장초음파 보고서에서 흔히 보고되는 수축기 PAP(sPAP)와 혼동해서는 안 된다. 수축기 압력이 40mmHg인 경우 일반적으로 평균 압력이 25mmHg 이상임을 의미한다. 대략적으로, mPAP = 0.61•sPAP + 2.[65]
6. 4. 기타 검사
심장 초음파 검사 결과가 폐고혈압 진단과 일치하는 경우, 폐고혈압의 흔한 원인인 좌심부전 및 폐 질환을 고려하여 추가 검사를 수행한다. 여기에는 일반적으로 심전도 검사(ECG), 일산화탄소 폐 확산 능력을 포함한 폐 기능 검사 및 동맥혈 가스 측정, 흉부 X-선 및 고해상도 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔이 포함된다.[13]심장 질환과 폐 질환이 배제된 경우, 만성 혈전색전성 폐고혈압(CTEPH)을 배제하기 위해 환기/관류 스캔을 수행한다. 불일치하는 관류 결손이 발견되면, CT 폐동맥 혈관 조영술, 우심 도관 삽입술, 선택적 폐동맥 혈관 조영술을 통해 추가 평가를 수행한다.[12][58]
흉부 CT 스캔에서 폐고혈압의 징후는 다음과 같다.
- 폐동맥 확장 (분기점에서 측정).[62]
- 여성의 경우 27mm, 남성의 경우 29mm 이상.[62]
- 간질성 폐 질환이 없는 경우 31.6mm.[62]
- 주 폐동맥(폐동맥)과 상행 대동맥의 직경 비율 증가(분기점에서 측정).
- 성인의 경우 1.0 이상.[62]
- 어린이의 경우 1.09 이상.[62]
- 분절 동맥과 기관지의 직경 비율 증가. 확장된 폐동맥(≥29mm)이 있고, 중요한 구조적 폐 질환이 없는 상태에서 세 개 또는 네 개의 엽에서 이러한 소견은 폐고혈압에 대해 100%의 특이성을 부여한다.[62]
- 중앙 폐동맥의 벽 석회화는 아이젠멩거 증후군 환자에게서 가장 자주 나타난다.[62]
폐동맥 고혈압이 있을 가능성이 있는 사람의 경우, 신체 검사, 병력/가족력, 추가적인 특정 진단 검사를 통해 구체적인 관련 질환을 결정한다.
- 기저 결합 조직 질환, HIV 감염 또는 간염을 감지하기 위한 혈청학 검사
- 문맥 고혈압의 존재를 확인하기 위한 초음파 검사
- 선천성 심장 질환에 대한 심장 자기 공명 영상
- 주혈흡충증에 대한 실험실 검사
- PVOD 및 폐 모세 혈관 혈관종증에 대한 고해상도 CT
환자에게 위험이 있고, 소견이 진단 및 치료를 변경할 가능성이 낮기 때문에 폐동맥 고혈압 환자의 경우 일상적인 폐 생검은 권장되지 않는다.
기타 검사:
- 심장 초음파 검사
- 심도자술 - 우심 도자법으로 확진 (평균 폐동맥압이 25mmHg 이상)
- 폐 혈류 신티그램
- 급성 폐혈관 반응 검사 - 우심 도자 검사 중에 NO 흡입 또는 에포프로스테놀 정맥 주사를 실시한다.
- 흉부 조영 CT - 폐동맥의 벽재 혈전을 확인한다.
- 유전자 검사 - BMPR2, ALK1, SMAD9, CAV1 등 (유전성 PAH: HPAH에서 확인)
7. 치료
폐고혈압 치료는 폐고혈압이 동맥성, 정맥성, 혈전성, 또는 기타 원인에 기인하는지에 따라 결정된다.[127]
스완-간츠 카테터를 통해 ''혈관 반응성''을 보이는 원발성 폐동맥 고혈압(IPAH) 환자에게는 고용량의 칼슘 채널 차단제가 유용할 수 있다. 그러나 혈관 반응성이 없는 PAH 환자에게 칼슘 채널 차단제를 광범위하게 오용하는 것은 오히려 환자에게 해로울 수 있다.[17] 혈관 반응성의 기준은 아데노신, 에포프로스테놀, 또는 일산화 질소로 자극했을 때 심박출량의 변화 없이 또는 증가하면서 ''평균'' 폐동맥압이 10mmHg 이상 감소하여 40mmHg 미만이 되는 환자이다.[70]
최근에는 원발성 및 이차성 PAH에 여러 약제가 도입되었으며, 2024년 3월에는 소타셉트 (Winrevair)가 미국에서 의료용으로 승인되었다.[73]
2023년 코크란 리뷰에 따르면, 운동 재활은 유해 사건을 크게 증가시키지 않으면서 운동 능력을 크게 향상시키고 건강 관련 삶의 질을 개선할 수 있다고 한다.[74]
7. 1. 일반적인 치료
폐고혈압의 치료는 폐고혈압이 동맥성, 정맥성, 저산소성, 혈전색전성, 또는 기타 원인에 기인하는지에 따라 결정된다.[68] 만약 좌심부전이 원인이라면, 약물 사용을 통해 좌심실 기능을 최적화하거나 승모판 또는 대동맥판을 수리/교체하는 것이 치료법이다.[127] 이뇨제, 디곡신, 항응고제를 사용함으로써 좌심실의 기능을 최적화하거나 이첨판이나 대동맥판을 치료/교체하기도 한다.[68] 좌심부전 또는 저산소혈증 폐 질환(폐고혈압 그룹 II 또는 III) 환자는 프로스타노이드, 포스포디에스테라제 억제제 또는 엔도텔린 길항제를 포함한 혈관 활성제로는 일반적으로 치료해서는 안 된다. 이 약제들은 원발성 폐동맥 고혈압이라는 다른 질환에 대해 승인되었기 때문이다.[69]고용량의 칼슘 채널 차단제는 스완-간츠 카테터를 통해 ''혈관 반응성''을 보이는 원발성 폐동맥 고혈압(IPAH) 환자의 5%에서만 유용하다. 칼슘 채널 차단제는 혈관 반응성이 없는 PAH 환자에게 광범위하게 오용되어 과도한 이환율과 사망률을 초래했다.[17]
최근 원발성 및 이차성 PAH에 여러 약제가 도입되었다. 이러한 약제의 사용을 뒷받침하는 임상 시험은 비교적 규모가 작았으며, 그 효과를 일관성 있게 비교하는 데 사용된 유일한 측정 기준은 "6분 걷기 검사"였다. 많은 약제들이 사망률 개선 또는 질병 진행 시간 데이터가 없다.[72]
소타셉트 (Winrevair)는 2024년 3월 미국에서 의료용으로 승인되었다.[73]
'''운동 재활'''
2023년 코크란 리뷰에 따르면, 운동 재활은 유해 사건을 크게 증가시키지 않으면서 운동 능력을 크게 향상시키고 건강 관련 삶의 질을 개선할 수 있다고 한다.[74]
: 폐고혈압으로 진단된 후에는 "급성 폐혈관 반응 검사"를 실시하며, 급성 폐혈관 반응 검사에서 반응이 있는 경우에는 칼슘 채널 차단제가 첫 번째 선택으로 사용되고, 급성 폐혈관 반응 검사에서 무반응인 경우 폐혈관 확장제가 사용된다.
7. 2. 폐동맥 고혈압(PAH) 특이 치료
프로스타사이클린(프로스타글란딘 I2)은 일반적으로 폐고혈압 치료에 가장 효과적인 치료법으로 여겨진다.[76] 에포프로스테놀(합성 프로스타사이클린)은 반영구적인 중심 정맥 카테터가 필요한 지속적인 주입을 통해 투여된다. 이러한 전달 시스템은 패혈증 및 혈전증을 유발할 수 있다. 프로스타사이클린은 불안정하므로 투여 중에는 얼음 속에 보관해야 한다. 반감기가 3~5분이기 때문에 지속적으로 주입해야 하며 중단 시 치명적일 수 있다.[76] 따라서 다른 프로스타노이드가 개발되었다. 트레프로스티닐은 정맥 내 또는 피하로 투여할 수 있지만, 피하 형태는 매우 고통스러울 수 있다. 질병통제예방센터(CDC)는 정맥 내 레모둘린 사용 시 패혈증 위험 증가를 보고했다. 일로프로스트는 유럽에서 정맥 내로도 사용되며 반감기가 더 길다. 일로프로스트는 2009년 7월 FDA에서 트레프로스티닐 흡입 형태를 승인하기 전까지 미국과 유럽에서 사용이 승인된 유일한 흡입형 프로스타사이클린이었다.[77]중간 품질의 증거에 따르면 엔도텔린 수용체 길항제는 운동 능력을 향상시키고 증상의 심각성을 감소시킨다.[78] 이중(ETA 및 ETB) 엔도텔린 수용체 길항제인 보센탄은 2001년에 승인되었다. 마시텐탄은 사용되는 또 다른 ETA 및 ETB 이중 엔도텔린 수용체 차단제이다.[25] 시탁센탄(Thelin)은 캐나다, 호주 및 유럽 연합에서 사용이 승인되었지만,[79] 미국에서는 승인되지 않았다. 2010년, 화이자는 치명적인 간 합병증으로 인해 전 세계적으로 시탁센탄을 철수했다.[80] 유사한 약물인 암브리센탄(ETA 엔도텔린 수용체 차단제)은 길리어드 사이언스에 의해 미국에서 레테어리스라는 브랜드 이름으로 판매된다.[81]
미국 식품의약국(FDA)은 2005년 실데나필을 폐동맥 고혈압(PAH) 치료제로 승인했는데, 이는 cGMP 특이적 포스포다이에스터레이스 5형 (PDE5)의 선택적 억제제이다. 실데나필은 레바티오라는 상품명으로 PAH 치료제로 판매된다. 2009년에는 또 다른 PDE5 억제제인 타다라필을 아드서카라는 이름으로 승인했다.[82] PDE5 억제제는 폐동맥 혈관 확장을 증가시키고 혈관 재형성을 억제하여 폐동맥압과 폐혈관 저항을 낮추는 것으로 여겨진다.[83]
타다라필은 실데나필과 마찬가지로 경구 투여하며, 빠르게 흡수된다(혈청 수치는 20분 만에 감지 가능). 타다라필의 T1/2 (생물학적 반감기)은 건강한 대상에서 약 17.5시간이다.[84] 또한, 약물경제학적 의미를 고려하면, 타다라필을 복용하는 환자는 실데나필 치료 비용의 3분의 2를 지불하게 된다.[85] 그러나 이 약물은 두통, 설사, 메스꺼움, 요통, 소화 불량, 홍조, 근육통과 같은 부작용이 있다.[86]
복합 약물 마시텐탄/타다라필 (Opsynvi)은 2021년 10월 캐나다에서,[87] 2024년 3월 미국에서 의료용으로 승인되었다.[88][89]
가용성 구아닐산 고리화 효소 (sGC)는 NO의 세포 내 수용체이다. 2009년 4월 기준으로 sGC 활성제인 시나시구아트와 리오시구아트는 PAH 치료를 위한 임상 시험을 진행 중이었다.[90]
급성 폐혈관 반응 검사에서 무반응인 경우 다음과 같은 폐혈관 확장제가 사용된다.
| 종류 | 작용 기전 | 약물명 | 투여 경로 |
|---|---|---|---|
| 프로스타사이클린 | 폐혈관 확장, 혈소판 응집 억제 | 에포프로스테놀(PGI2: 플로란) | 정맥 주사 |
| 베라프로스트(돌나/프로사이린) | 경구 투여 | ||
| 트레프로스티닐(벤테이비스) | 흡입 | ||
| 셀렉시파그(우프트라비) | 경구 투여 | ||
| 엔도텔린 수용체 길항제(ERA) | 혈관 평활근 수축 작용을 하는 엔도텔린 길항 | 보센탄(트라클리아) | ETA/ETB 수용체 길항제 |
| 마시텐탄(옵스미트) | ETA/ETB 수용체 길항제 | ||
| 암브리센탄(볼리브리스) | ETA 선택적 수용체 길항제 | ||
| 포스포디에스테라제 5 억제제(PDE-5I) | 일산화 질소 작용, cGMP 분해 억제, 폐동맥 혈관 평활근 이완 | 실데나필(레바티오) | 경구 투여 |
| 타다라필(아드실카) | 경구 투여 |
7. 3. 수술적 치료
심방 중격 절개술은 우심방과 좌심방 사이에 통로를 만드는 수술 절차이다. 이는 심장 우측의 압력을 완화시키지만, 혈액 내 산소 농도 저하(저산소혈증)를 유발하는 단점이 있다.[91]폐 이식은 만성적인 상태를 지속적인 치료의 필요성으로 대체한다.[91] 수술 후 중앙값 생존 기간은 5년을 조금 넘는다.[92]
폐 혈전 내막 절제술(PTE)은 만성 혈전색전성 폐고혈압에 사용되는 수술 절차이다. 이는 폐동맥 내막과 함께 조직화된 혈전(응고)을 외과적으로 제거하는 것으로, 매우 어렵고 큰 수술이며 현재 몇몇 지정된 센터에서만 시행되고 있다.[93]
내과적 약물 치료에 한계가 있는 경우에는 외과 수술(심장 결손 중격 폐쇄술, 폐 이식술 등)이 적용될 수 있다.
7. 4. 기타 치료
이뇨제, 디곡신, 항응고제를 사용함으로써 좌심실의 기능을 최적화하거나 이첨판이나 대동맥판을 치료/교체하는 방식으로 치료가 수행된다.[127] 좌심부전 또는 저산소혈증 폐 질환(폐고혈압 그룹 II 또는 III) 환자는 프로스타노이드, 포스포디에스테라제 억제제 또는 엔도텔린 길항제를 포함한 혈관 활성제로는 일반적으로 치료해서는 안 된다.[69] 이러한 구분을 위해 의사들은 최소한 심장 카테터 삽입술을 시행하고, 심초음파 검사, 흉부 CT, 7분 걷기 검사 및 폐 기능 검사를 실시한다.[69]고용량의 칼슘 채널 차단제는 스완-간츠 카테터를 통해 ''혈관 반응성''을 보이는 원발성 폐동맥 고혈압(IPAH) 환자의 5%에서만 유용하다.[17] 아데노신, 에포프로스테놀, 또는 일산화 질소로 자극했을 때 심박출량의 변화 없이 또는 증가하면서 ''평균'' 폐동맥압이 10mmHg 이상 감소하여 40mmHg 미만이 되는 환자만이 혈관 반응성으로 간주된다.[70]
최근 원발성 및 이차성 PAH에 여러 약제가 도입되었다. 많은 약제들이 사망률 개선 또는 질병 진행 시간 데이터가 없다.[72]
소타셉트 (Winrevair)는 2024년 3월 미국에서 의료용으로 승인되었다.[73]
'''운동 재활'''
2023년 코크란 리뷰에 따르면, 운동 재활은 유해 사건을 크게 증가시키지 않으면서 운동 능력을 크게 향상시키고 건강 관련 삶의 질을 개선할 수 있다고 한다.[74]
8. 예후
폐동맥 고혈압(WHO 그룹 I)은 치명적인 질병이지만, 생존 기간은 개인에 따라 다르다. 미치료 시 진단 시점부터 중앙 생존 기간은 2~3년이며, 주된 사망 원인은 우심실 부전(폐성 심장)이다.[96] 생존 기간은 여러 요인에 따라 달라진다.[97] 보센탄(Tracleer) 치료를 시작한 환자에 대한 최근 연구 결과에 따르면, 2년 시점에 환자의 89%가 생존했다.[98] 새로운 치료법 덕분에 생존율이 증가하고 있다. 2006년 3월부터 2009년 12월까지 폐동맥 고혈압 질환의 조기 및 장기 관리 평가를 위한 레지스트리(REVEAL Registry)에 등록된 2,635명의 환자들의 1년, 3년, 5년, 7년 생존율은 각각 85%, 68%, 57%, 49%였다. 특발성/가족성 PAH 환자의 경우 생존율은 91%, 74%, 65%, 59%였다.[99] 중증 폐동맥 고혈압(WHO 그룹 I)을 앓고 있는 임신 여성의 사망률은 매우 높아서, 이러한 여성에게 임신은 금기시되기도 한다.[100][101][102]
9. 역학
특발성 폐동맥 고혈압(IPAH)은 미국에서 연간 약 125~150명의 사망자가 발생하며, 전 세계적으로는 인구 백만 명당 4명의 발생률을 보인다. 그러나 유럽 일부 지역(프랑스)에서는 IPAH의 발생률이 인구 백만 명당 6건으로 나타난다. 여성의 발병률이 남성보다 높다(2–9:1).[103]
다른 형태의 폐고혈압은 훨씬 더 흔하다. 전신성 경화증의 경우, 발생률은 전체 환자의 8~12%로 추정되며,[104] 류마티스 관절염에서는 드물게 나타난다.[105] 그러나 전신성 홍반성 루푸스에서는 4~14%이며,[106] 겸상 적혈구 빈혈증에서는 20~40%에 이른다.[107] 폐색전증이 발생한 사람의 최대 4%가 폐고혈압을 포함한 만성 혈전색전증 질환으로 이어진다.[40] 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자의 소수에서 높은 압력을 설명할 다른 질환 없이 폐고혈압이 발생한다.[108] 반면, 비만-저환기 증후군은 폐고혈압으로 인한 우측 심부전과 매우 흔하게 관련되어 있다.[109]
10. 한국의 현황
폐동맥성 폐고혈압(PAH)은 지정 난치병 86[118], 만성 혈전 색전성 폐고혈압(CTEPH)은 지정 난치병 88[119]로, 모두 의료비 지원 대상인 특정 질환이다.
폐동맥성 폐고혈압(PAH)의 임상 분류는 다음 중 하나를 감별해야 한다[120].
- 특발성 폐동맥성 폐고혈압(IPAH)
- 유전성 폐고혈압(HPAH)
- 교원병에 수반되는 폐동맥성 폐고혈압
- 선천성 단락성 심질환에 수반되는 폐동맥성 폐고혈압
- 문맥압 항진증에 수반되는 폐동맥성 폐고혈압
- HIV 감염에 수반되는 폐동맥성 폐고혈압
- 약물 유발성 폐동맥성 폐고혈압
- 호흡기 질환에 합병된 폐동맥성 폐고혈압
11. 사회적 관점
폐동맥성 폐고혈압(PAH)과 만성 혈전 색전성 폐고혈압(CTEPH)은 각각 지정 난치병 86[118]과 88[119]로, 모두 의료비 지원 대상인 특정 질환이다.
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