프리온

3. 구조

주요 프리온 단백질 (PrP)의 변형된 형태로 구성되어 있으며, 이는 인간과 다른 동물의 신체에 자연적으로 존재하는 단백질이다. 감염성 프리온에서 발견되는 PrP는 다른 단백질 구조를 가지고 있으며, 일반적으로 단백질을 분해할 수 있는 신체 내 효소인 프로테아제에 저항한다. 단백질의 정상적인 형태는 PrP^C라고 불리며, 감염성 형태는 PrP^Sc라고 불린다. 여기서 ''C''는 '세포' PrP를 나타내고, ''Sc''는 양에서 발생하는 전형적인 프리온 질환인 '스크래피'를 나타낸다.^[19] PrP는 또한 시험관 내에서 다른 비교적 잘 정의된 이소형으로 접힐 수 있다. 비록 그들이 생체 내에서 병원성이 있는 형태와의 관계는 종종 불분명하지만, 고해상도 구조 분석은 프리온 감염성과 상관관계가 있는 구조적 특징을 밝히기 시작했다.^[20]

PrP^C는 건강한 사람이나 동물의 세포막에서 발견되는 정상적인 단백질이다.^[216] 반면, PrP^Sc는 PrP^C의 구조가 변형된 형태로, 감염성을 가지며 프로테아제(단백질을 분해하는 효소의 총칭)에 의해 잘 분해되지 않는다.^[216] 여기서 ''C''는 '세포' PrP를 나타내고, ''Sc''는 양에서 발생하는 전형적인 프리온 질환인 '스크래피'를 나타낸다.^[19]

'''PrP^C'''는 명확한 구조를 가지지만, '''PrP^Sc'''는 다분산계로 비교적 불명확한 구조를 가진다.^[166] PrP^C는 구조적으로 잘 정의되어 있는 반면 PrP^Sc는 확실한 다분산성(polydisperse)을 보이며 그 구조가 상대적으로 잘 정의되어 있지 않다.^[216]

3. 1. 아이소형(Isoform)

3. 1. 1. PrP^C

3. 1. 2. PrP^Sc

3. 1. 3. PrP^res

4. 기능

프리온 단백질(PrP)의 정확한 생리적 기능은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 시험관 내 실험에서는 다양한 역할이 제시되었지만, PrP 유전자 제거 생쥐를 이용한 연구에서는 제한적인 정보만 제공되었는데, 이는 해당 동물들이 경미한 이상만을 보였기 때문이다. 생쥐 연구에서는 말초 신경에서 PrP의 절단이 슈반 세포에서 미엘린 수리를 활성화시키고, PrP 단백질 부족이 해당 세포의 탈수초화를 유발한다는 사실이 밝혀졌다.^[51]

MAVS, RIP1, 그리고 RIP3는 신체의 다른 부분에서 발견되는 프리온 유사 단백질이다. 이들은 필라멘트형 아밀로이드 섬유로 중합되어 바이러스 감염 시 주변 세포로의 바이러스 입자 확산을 막기 위해 조절된 세포 사멸을 시작한다.^[52]

PrP의 기능에 대해서는 여전히 논란이 있지만, 구리 의존적으로 항산화제로 작용하는 것으로 보고되고 있다.^[172]
PrP와 장기 기억PrP가 장기 기억 유지에 관여한다는 증거가 일부 존재한다.^[53] 2004년 연구에서는 정상적인 세포 PrP 단백질에 대한 유전자가 없는 쥐가 변형된 해마 장기 연접 가소성을 보인다는 것을 발견했다.^[54][55] 마글리오 등은 PrP^C를 코드하는 유전자가 결손된 마우스가 해마의 장기 기억 증강에 변화를 준다는 것을 나타냈다.^[174]
PrP와 줄기 세포 재생2006년 화이트헤드 생의학 연구소의 논문에서는 줄기 세포에서 PrP가 발현되는 것이 골수의 자기 재생에 필수적이라고 주장했다. 이 연구는 모든 장기 조혈모 세포가 세포막에 PrP를 발현하고 있으며, PrP를 발현하지 않는 조혈모 세포들은 세포 고갈에 대한 민감도가 증가한다는 것을 보여주었다.^[57][175]
PrP와 선천 면역PrP 유전자 PRNP의 발현이 많은 바이러스 감염에서 상향 조절되고 PrP가 HIV를 포함한 많은 바이러스에 대해 항바이러스 특성을 갖는다는 점에서, PrP가 선천 면역에서 역할을 할 수 있다는 일부 증거가 있다.^[58]

4. 1. PrP와 장기 기억

4. 2. PrP와 줄기 세포 재생

4. 3. PrP와 선천 면역

5. 복제

프리온은 핵산 없이 단백질 구조 변형을 통해 복제된다.^[59][60][61] 프리온의 복제 방식에 대해서는 여러 가설이 제시되었는데, 대표적으로 이종이량체 모델과 섬유 모델이 있다. 이종이량체 모델은 PrP^Sc 분자가 PrP^C 분자에 결합하여 PrP^Sc로 전환하는 과정을 촉매한다고 가정한다.^[59] 하지만 이 모델은 PrP^Sc가 매우 효과적인 촉매여야 한다는 문제점이 있다.^[60] 섬유 모델은 PrP^Sc가 섬유 형태로만 존재하며, 섬유 끝이 PrP^C를 PrP^Sc로 전환한다고 가정한다.^[62][63][64] 이 모델은 섬유 파괴를 통해 PrP^Sc와 감염성 입자량의 지수 성장을 설명할 수 있다.^[65][120]

6. 전파성 해면상뇌증 (프리온 질환)

프리온은 중추 신경계에 세포 외적으로 응집하여 아밀로이드로 알려진 플라크를 형성하고, 정상적인 조직 구조를 파괴하여 신경퇴행성 질환을 일으킨다.^[220] 이러한 현상은 뉴런의 공포 형성으로 인해 조직 내에 "구멍"이 보이는 스펀지 모양의 구조로 나타나며, 성상교세포증 및 염증 반응의 부재와 같은 조직학적 변화가 동반된다.^[75][76]

프리온 질환은 일반적으로 매우 긴 잠복기를 가지지만(5~20년), 일단 증상이 나타나면 질병은 빠르게 진행되어 뇌 손상과 사망에 이른다.^[77] 신경퇴행성 증상으로는 경련, 치매, 운동실조 (균형 및 협응 기능 장애), 행동 또는 성격 변화 등이 있다.^[78][79]

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프리온 단백질(PrP)은 모든 포유류에서 매우 유사하기 때문에 다양한 포유류가 프리온 질환의 영향을 받을 수 있다.^[80] 그러나 종 간 PrP의 작은 차이로 인해 종간 전파는 드물게 발생한다. 예외적으로 인간의 변종 크로이츠펠트-야코프병(vCJD)은 소해면상뇌증을 일으키는 소의 프리온이 감염된 육류를 통해 전염되는 것으로 알려져 있다.^[81]

알려진 모든 프리온 질환(전파성 해면상뇌증)은 치료법이 없으며 치명적이다.^{[9][82][83][179]} 쥐에서 프리온 감염에 대한 백신이 개발되어 사람 백신 개발의 실마리가 될 것으로 기대되기도 한다.^[180]

프리온에 의해 발생하는 질환은 다음과 같다.

6. 1. 인간에게 발생하는 질환

6. 2. 동물에게 발생하는 질환

6. 3. 전이

6. 4. 살균

7. 논란

프리온 질환의 정확한 원인과 메커니즘에 대해서는 여전히 논쟁이 존재한다.

;Protein-only 가설

프리온이 발견되기 전에는 모든 병원체가 핵산에 의해 자기 복제를 수행한다고 생각했다. "단백질 단독 가설"에 따르면, 단백질 구조가 핵산의 도움 없이 자기 복제 능력을 갖추고 있다고 여겨진다. 이 가설은 발표 초기에는 복제 정보의 중심적 운반체가 핵산에 있다고 기술하는 소위 "분자생물학의 중심원리"와 모순된다고 하여 논란을 일으켰다.^[201]

단백질 단독 가설을 지지하는 증거는 다음과 같다^[201]。

• 프리온병과 결정적인 관계를 갖는 바이러스 입자, 세균, 균류가 발견되지 않았다.
• 프리온의 감염성과 결정적인 관계를 갖는 핵산이 발견되지 않았다. 또한, 감염성 인자는 뉴클레아제 내성을 갖는다.
• 감염에 대해 면역 반응이 인정되지 않는다.
• PrP^Sc를 어떤 종류의 세포에서 다른 종류의 세포로 실험적으로 감염시키면, 수용 세포의 종의 아미노산 서열을 가진 PrP^Sc가 나타난다. 이는 기증자 유래의 감염성 인자가 그대로 복제된 것이 아님을 시사한다.
• PrP^Sc와 PrP^C 사이에 아미노산 서열의 차이는 없다. 따라서, "PrP^Sc 특이적"인 핵산이란 redundant한 개념이다.
• 가족성 프리온병은 PrP의 유전자에 변이를 갖는 가계에서 인정된다. 또한, PrP에 변이를 도입한 마우스는, 감염이 일어나지 않도록 관리된 환경에서도 프리온병을 발병한다.
• PrP^C를 결손시킨 동물은 프리온에 이환되지 않는다.

7. 1. Protein-only 가설

• 프리온병과 결정적인 관계를 갖는 바이러스 입자, 세균, 균류가 발견되지 않았다.
• 프리온의 감염성과 결정적인 관계를 갖는 핵산이 발견되지 않았다. 또한, 감염성 인자는 뉴클레아제 내성을 갖는다.
• 감염에 대해 면역 반응이 인정되지 않는다.
• PrP^Sc를 어떤 종류의 세포에서 다른 종류의 세포로 실험적으로 감염시키면, 수용 세포의 종의 아미노산 서열을 가진 PrP^Sc가 나타난다. 이는 기증자 유래의 감염성 인자가 그대로 복제된 것이 아님을 시사한다.
• PrP^Sc와 PrP^C 사이에 아미노산 서열의 차이는 없다. 따라서, "PrP^Sc 특이적"인 핵산이란 redundant한 개념이다.
• 가족성 프리온병은 PrP의 유전자에 변이를 갖는 가계에서 인정된다. 또한, PrP에 변이를 도입한 마우스는, 감염이 일어나지 않도록 관리된 환경에서도 프리온병을 발병한다.
• PrP^C를 결손시킨 동물은 프리온에 이환되지 않는다.

7. 2. 다인자 가설

7. 3. 바이러스 가설

• 종간에 나타나는 프리온의 감염성, 잠복기, 증상, 진행의 차이는, 특히 RNA 바이러스와 같은 바이러스에서 나타나는 "주의 차이"와 유사하다.
• 긴 잠복기와 증상의 급격한 발생은, HIV가 일으키는 AIDS 등, 일부 바이러스 감염증과 유사하다.
• PrP로 구성된다고 생각하기 어려운 바이러스 유사 입자가, 일부 스크래피 감염 세포주, 크로이츠펠트-야콥병 감염 세포주에서 검출되었다^[200]。

7. 4. 중금속 중독 가설

8. 유전적 특징

정상적인 프리온 단백질을 만드는 유전자인 PRNP 유전자가 밝혀져 있다.^[203] 일부 프리온 질환은 유전되기도 하는데, 모든 사례에서 PRNP 유전자의 변이가 나타나고 있다.^[92] PRNP 유전자 돌연변이는 여러 가지가 보고되어 있으며, 이러한 돌연변이가 PrP^C형이 좀 더 쉽게 PrP^Sc 형으로 변하도록 하는 것으로 생각된다. 프리온 질환은 산발성, 유전성, 감염성 발생 양상을 모두 갖는 유일한 질환군이다.

대부분의 인간 프리온 질환은 산발성 크로이츠펠트-야코프병(sCJD)으로 분류된다. 유전 연구를 통해 프리온 단백질(PrP)을 암호화하는 PRNP 유전자의 129번 코돈에서 다형성과 sCJD에 대한 감수성 사이의 연관성이 밝혀졌다. 이 위치에서 동형접합 메티오닌/메티오닌(MM) 유전형은 이형접합 메티오닌/발린(MV) 유전형에 비해 sCJD 발병 위험을 유의하게 증가시키는 것으로 나타났다. 여러 연구를 분석한 결과, MM 유전형을 가진 사람은 MV 유전형을 가진 사람보다 sCJD가 발병할 확률이 약 5배 더 높았다.^[92]

''PRNP'' 유전자 상의 변이가 확인된 다양한 변이는 ''PRNP'' 유전자 전체에서 발견되고 있다. 일부 변이에서는, PrP의 N말단에 있는 옥타펩티드 반복 영역의 확장이 확인된다. 그 외, 유전성 프리온병의 원인으로 확인된 변이의 코돈 번호로는 102, 117, 198 (이상, 게르스트만-슈트라우슬러-샤잉커 증후군), 178, 200, 210, 232 (이상, 크로이츠펠트-야코프병), 178 (치명적 가족성 불면증) 등이 있다.

프리온병의 원인은 산발적인 것, 유전적인 것, 감염성인 것, 또는 이들의 복합적인 것으로 다양하다. 예를 들어, 스크래피에 감염되기 위해서는 감염성 인자와 감염되기 쉬운 유전자형이 모두 존재해야 한다.^[204]

9. 균류에서의 프리온

프리온형 행동을 보이는 단백질은 일부 진균에서도 발견되는데, 이는 포유류 프리온을 이해하는 데 유용했다. 진균 프리온은 항상 숙주에게 질병을 일으키는 것은 아니다.^[118] 효모에서는 프리온 형태로의 단백질 재접힘이 샤페론 단백질인 Hsp104에 의해 지원된다.^[119] 알려진 모든 프리온은 단백질이 촘촘하게 쌓인 베타 시트로 구성된 응집체로 중합되는 아밀로이드 폴드의 형성을 유도한다. 아밀로이드 응집체는 섬유질이며, 끝에서 성장하며, 분열로 인해 두 개의 성장 끝이 네 개의 성장 끝이 될 때 복제된다. 프리온 질환의 잠복기는 프리온 복제와 관련된 지수 성장 속도에 의해 결정되며, 이는 응집체의 선형 성장과 파괴 사이의 균형이다.^[120]

1990년대 초, 리드 위크너는 프리온 단백질을 소위 출아 효모 ''Saccharomyces cerevisiae''에서 발견했다. 이후 다른 프리온이 ''Podospora anserina''라고 불리는 균에서 발견되었다. 이러한 프리온은 PrP와 유사한 동태를 보이지만, 일반적으로 숙주에 대해서는 비독성이다. 화이트헤드 연구소의 수잔 린드퀴스트 그룹은 균류의 프리온 중 일부는 어떠한 병증도 일으키지 않고 오히려 유익한 역할을 할 가능성이 있다고 주장하고 있다. 한편, 미국 국립 보건원(NIH)의 연구자 그룹은 균류의 프리온은 질병 상태로 간주해야 한다고 강력하게 주장하고 있다^[205]。균류의 프리온이 질병인지, 아니면 어떤 기능을 위해 태어난 진화의 산물인지, 이 문제는 아직 해결되지 않았다^[206]。

진균 프리온에 대한 연구는 단백질-단독 개념에 강력한 지지를 제공했는데, 프리온 상태의 세포에서 추출한 정제된 단백질이 정상 형태의 단백질을 ''in vitro''에서 잘못 접힌 형태로 변환하고, 그 과정에서 프리온 상태의 서로 다른 변종에 해당하는 정보를 보존하는 것이 입증되었기 때문이다. 또한 프리온으로의 변환을 촉진하는 단백질 내 영역인 프리온 도메인에 대한 통찰력을 제공했다. 진균 프리온은 전파에 필요한 공동 인자가 부족하다는 점에서 감염성 포유류 프리온과 다르지만, 모든 프리온에 적용될 수 있는 변환 메커니즘을 제안하는 데 도움이 되었다.

10. 다른 질병에서의 역할

프리온 유사 도메인은 다양한 다른 포유류 단백질에서 발견되었다.^[128] 이러한 단백질 중 일부는 근위축성 측삭 경화증(ALS), 유비퀴틴 양성 봉입체를 동반한 전두측두엽 치매(FTLD-U), 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병과 같은 연령 관련 신경퇴행성 질환의 발생에 관여하는 것으로 알려져 있다.^{[128][129][11]} 또한 결핵, 크론병, 류마티스 관절염, HIV/AIDS와 같은 염증성 및 감염성 질환이 있는 인간과 동물에게서 발생하는 AA 아밀로이드증을 포함한 일부 형태의 전신 아밀로이드증에도 관여한다. AA 아밀로이드증은 프리온 질환과 마찬가지로 전염될 수 있다.^[130] 이는, 그렇지 않으면 무해한 단백질이 소수의 잘못 접힌 핵 형성 단백질에 의해 병원성 형태로 변환될 수 있다는 '프리온 패러다임'을 낳았다.^[131]

생물정보학적 스크린은 250개 이상의 인간 단백질이 프리온 유사 도메인(PrLD)을 포함하고 있다고 예측했다. 이러한 도메인은 PrP 및 알려진 곰팡이 단백질과 동일한 전염성, 아밀로이드 생성 특성을 갖는 것으로 추정된다. 유전자 발현 및 RNA 결합에 관여하는 단백질은 다른 종류의 단백질에 비해 특히 PrLD가 풍부한 것으로 보인다. 특히, RNA 인식 모티프를 가진 210개의 알려진 단백질 중 29개가 추정되는 프리온 도메인을 가지고 있다. 한편, 이러한 RNA 결합 단백질 중 일부는 ALS, FTLD-U, 알츠하이머병 및 헌팅턴병의 경우에 병원성으로 독립적으로 확인되었다.^[133]

프리온 및 프리온 유사 도메인을 가진 단백질의 병원성은 자가 템플릿 능력과 그 결과로 생기는 아밀로이드 섬유의 기하급수적인 증식에서 기인한다고 가정한다. 퇴행성 질환 환자에게서 아밀로이드 섬유의 존재가 잘 기록되어 왔다. 이러한 아밀로이드 섬유는 자가 증식하고 매우 안정적이며 기능이 없는 응집체를 형성하는 병원성 단백질의 결과로 여겨진다.^[133]

구체적으로, RNA 결합 단백질인 TDP-43의 응집은 ALS/MND 환자에게서 발견되었으며, 이러한 단백질을 코딩하는 유전자의 돌연변이가 ALS/MND의 가족성 사례에서 확인되었다. 이러한 돌연변이는 단백질이 프리온 유사 형태로 잘못 접히는 것을 촉진한다. TDP-43의 잘못 접힌 형태는 영향을 받은 뉴런에서 세포질 내 포함체를 형성하며 핵에서 고갈된 것으로 나타났다. ALS/MND 및 FTLD-U 외에도 TDP-43 병리는 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병의 많은 사례의 특징이다. TDP-43의 잘못된 접힘은 주로 프리온 유사 도메인에 의해 유도된다.^[128]

마찬가지로, 근육, 뇌, 뼈 및 운동 뉴런 퇴행의 가족성 사례에서 이질 핵 리보뉴클레오 단백질 hnRNPA2B1 및 hnRNPA1의 프리온 유사 도메인에서 병원성 돌연변이가 확인되었다. 이 단백질들의 야생형은 아밀로이드 섬유로 자가 조립하는 경향을 보이며, 병원성 돌연변이는 이러한 행동을 악화시키고 과도한 축적으로 이어진다.^[135]

11. 무기화 가능성

프리온은 이론적으로 무기화된 제제로 사용될 수 있다는 우려가 제기된다.^[136][137] 잠재적 치사율이 100%에 달하는 프리온은 생화학적 무기로서 효과적인 생물 무기가 될 수 있다. 하지만, 프리온의 매우 긴 잠복기는 불리한 점으로 작용한다. 장에 프리온이 지속적으로 심하게 노출되면 전반적인 발병 기간이 단축될 수 있다.^[138] 전쟁에서 프리온을 사용하는 데 있어 또 다른 어려움은 탐지 및 제독이 어렵다는 점이다.^[139]

12. 최근 연구 동향

나가사키 대학은 2022년 6월 15일까지 해부학 실습에 사용하기 위한 유해에서 변형 프리온 단백질이 검출되었다고 발표했다. 프리온병으로 진단되지 않은 해부 실습 유해에서 프리온이 발견되고, 동 질환으로 확정된 것은 세계 최초였다.^[210]

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