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기질 제시

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목차

1. 개요

기질 제시는 효소와 기질의 상호작용을 조절하는 세포 내 기전을 의미한다. 아밀로이드 전구체 단백질(APP), 인지질가수분해효소 D2(PLD2), ADAM17, 수용체 티로신 키네이스, 단백질 키네이스 C, SARS-CoV-2 등 다양한 생물학적 과정에서 나타난다. 기질 제시의 활성화는 격리, 기질 이동을 통해 이루어지며, 콜레스테롤과 다중불포화 지방산(PUFA)이 조절 인자로 작용한다. 기계적 자극에 대한 생리학적 반응, 마취 등 생물학적 역할을 수행한다.

2. 기질 제시의 예시

아밀로이드 전구 단백질, 소수성, PLD2, ADAM17, 수용체 티로신 인산화효소, 단백질 키나아제 C, 퓨린, ACE2 등 다양한 생체 분자들이 기질 제시에 관여한다.


  • 아밀로이드 전구 단백질 (APP): 알츠하이머병의 원인 중 하나인 아밀로이드 플라크 형성과 관련된 단백질이다. APP가 특정 효소에 의해 절단되는 과정은 기질 제시에 의해 조절된다.
  • PLD2: 포스파티딜콜린을 분해하는 효소로, 기질 제시에 의해 활성화된다.
  • ADAM17: 종양 괴사 인자를 방출하는 효소로, 이 효소와 기질의 위치 관계가 기질 제시에 영향을 미친다.
  • 수용체 티로신 인산화효소: 세포 표면에 존재하는 수용체로, 활성화 과정이 기질 제시에 의해 조절된다.
  • 단백질 키나아제 C (PKC): 특정 단백질을 인산화시키는 효소로, 활성화 과정에서 기질 제시가 중요한 역할을 한다.
  • 퓨린: SARS-CoV-2의 스파이크 단백질과 결합하여 바이러스 침입을 돕는다. 세포에 콜레스테롤이 많이 쌓이면 퓨린은 GM1 지질 뗏목으로 이동한다.[10]
  • ACE2: SARS-CoV-2의 수용체로, 바이러스가 세포 내로 침입하는 과정에서 기질 제시가 중요한 역할을 한다. 콜레스테롤 환경에 따라 바이러스 침입 경로가 달라지며, 이는 어린이의 COVID19 증상이 덜 심각한 이유 중 하나로 여겨진다.[11][12]

2. 1. 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)

아밀로이드 전구체 단백질(APP)은 베타-세크레테이스 1 및 감마-세크레테이스에 의해 절단되어 알츠하이머병과 관련된 아밀로이드 플라크를 구성하는 40~42개의 아미노산 펩타이드를 생성한다. 세크레테이스는 기질 제시에 의해 조절된다.[23][4] 기질인 APP는 팔미토일화되어 성상세포(별아교세포)의 콜레스테롤에 반응하여 GM1 지질 뗏목 안팎으로 이동한다. 아포지질단백질 E(ApoE)에 의해 전달된 콜레스테롤은 APP가 GM1 지질 뗏목과 결합하도록 유도한다. 콜레스테롤 수치가 낮으면 APP는 다른 위치로 이동하여 알파-세크레테이스에 의해 분해되어 아밀로이드를 생성하지 않는 산물을 생성한다. 효소는 콜레스테롤에 반응하지 않는 것으로 보이며 기질만 움직인다.

소수성은 분자의 분할을 유도한다. 세포에서 이는 세포 내 및 세포막 내에서 구획화를 일으킨다. 지질 뗏목의 경우 팔미토일화는 대부분의 내재성 뗏목 단백질에 대한 뗏목 친화성을 조절한다.[24][5] 뗏목 조절은 콜레스테롤 신호전달과 공간 생물학에 의해 조절된다.

2. 2. 인지질가수분해효소 D2 (PLD2)

인지질가수분해효소 D2(PLD2)는 기질 제시에 의해 활성화되는 대표적인 효소이다.[25] 이 효소는 팔미토일화되어 GM1 지질 도메인 또는 "지질 뗏목"으로 이동한다.[6] 인지질가수분해효소 D의 기질은 불포화 화합물이며 지질 뗏목에 존재량이 적은 포스파티딜콜린(PC)이다. 포스파티딜콜린은 다중불포화 지질인 포스파티딜이노시톨 4,5-이중인산(PIP2)과 함께 세포의 무질서한 영역에 국한된다. PLD2에는 PIP2 결합 도메인이 있다. 막의 PIP2 농도가 증가하면 PLD2는 GM1 도메인을 떠나 PIP2 도메인과 결합하여 기질인 포스파티딜콜린에 접근하고 기질 제시에 따라 촉매 작용을 시작한다. 지질 뗏목에서 반응을 촉매할 수 있지만 활성을 위한 기질은 부족한 상태이다.

'''효소 전위''': 인지질가수분해효소 D(PLD) (파란색 타원형)는 팔미토일화에 의해 콜레스테롤 의존성 지질 도메인(녹색 지질)으로 격리된다. PLD는 또한 원형질막의 GM1 클러스터와 별도로 포스파티딜콜린(PC) 근처에 위치한 PIP2(빨간색 육각형) 도메인(회색 음영)과 결합한다. 세포에서 PIP2가 증가하면 PLD는 PIP2로 이동하여 PIP2에 노출되어 포스파티딜콜린(PC)을 포스파티드산(빨간색 구형 지질)으로 가수분해한다.

2. 3. 염증 반응

ADAM17은 종양 괴사 인자-α-전환효소(TACE)라고도 불리는데, 기질인 막 결합 종양괴사인자(mTNF)로부터 분리되어 지질 뗏목에 격리된다.[26][7] 콜레스테롤은 mTNF가 지질 뗏목에서 ADAM17과 함께 뭉치게 하여 염증성 사이토카인인 가용성 TNF(sTNF)를 방출하게 한다.

2. 4. 키네이스 신호전달

수용체 티로신 키네이스(RTK)는 다양한 폴리펩타이드 성장인자, 사이토카인 및 호르몬에 결합하는 세포 표면 수용체이다. 수용체 티로신 키네이스의 활성화는 지질 뗏목 내의 콜레스테롤에 의해 촉진되는 팔미토일화 및 이량체화에 의해 구동된다.[27][28] 일단 이량체화되면, 수용체는 자가인산화를 겪게 되고, 이는 후속 인산화 캐스케이드를 유발한다. 이는 기질과 효소가 동일한 분자인 특별한 경우이다.

단백질 키네이스 C(PKC)는 단백질을 인산화시키는 효소의 한 부류이다. 그 기질은 일반적으로 효소가 지질인 디아실글리세롤에 의해 모집되는 막 표면에 있다. 따라서 단백질 키네이스C 활성화의 일부는 기질 제시, 즉 기질이 막에 존재하는 위치를 통해 이루어진다.

2. 5. SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 수용체인 ACE2는 SARS-CoV-2를 GM1 지질 뗏목으로 이동시켜 엔도사이토시스(세포 내 섭취) 과정을 거치고 절단 및 최적의 세포 융합을 위해 카텝신에 노출시킨다.[30][31] 콜레스테롤이 낮은 환경에서는 ACE2가 바이러스를 TMPRSS2로 이동시키는데, 이는 바이러스를 절단하여 바이러스 진입을 허용하지만 효율이 훨씬 낮은 표면 기전을 통해 이루어진다. ACE2의 콜레스테롤 민감도는 어린이의 COVID19 증상이 덜 심각한 원인으로 여겨진다.[29]

3. 기질 제시의 활성화 메커니즘

수용체 티로신 인산화효소(RTK)는 다양한 폴리펩타이드 성장 인자, 사이토카인 및 호르몬에 결합하는 세포 표면 수용체이다. RTK의 활성화는 지질 뗏목 내의 콜레스테롤에 의해 촉진되는 팔미토일화와 이량체화에 의해 유도된다.[8][9] 이량체화되면 수용체는 자가인산화를 거쳐 후속 인산화 캐스케이드를 유발하는데, 이는 기질과 효소가 동일한 분자인 특정한 경우이다.

단백질 키나아제 C(PKC)는 단백질을 인산화하는 효소의 한 종류이다. PKC의 기질은 일반적으로 효소가 지질 다이아실글리세롤에 의해 유입되는 막 표면에 있다. 따라서 PKC 활성화는 막에서 기질과 함께 국소화하는 기질 제시를 통해 일부 이루어진다.

3. 1. 격리

격리는 분자를 지질 뗏목으로 이동시키는 과정이다. 원형질막 내에서 격리는 주로 포화 지질을 콜레스테롤로 채우거나 매우 작은 거리(100 nm 미만)에서 상 분리를 통해 이루어진다. 거시적 수준에서 세포소기관과 소포는 기질에 대한 효소의 접근을 제한할 수 있다.[13]

격리는 기질에 근접한 단백질의 농도를 높이거나 낮출 수 있다. 기질이 지질 뗏목 내에 존재할 때 격리는 기질 근처의 단백질 농도를 증가시킨다. 반대로, 기질이 지질 뗏목으로부터 제외되면 인지질가수분해효소 D2(PLD2)에서 볼 수 있듯이 격리로 인해 단백질과 기질 사이의 상호작용이 감소한다.[13]

효소의 기질은 움직일 수 있으며, 이러한 움직임은 일반적으로 팔미트산 매개 국소화 또는 단백질 표적화의 중단이다. 팔미토일화되고 포스파티딜이노시톨 4,5-이중인산(PIP2)에 결합하는 단백질의 경우, PIP2의 농도를 증가시키면 지질 뗏목에서 PIP2로 효소의 이동이 유리해진다. PIP2는 주로 다중불포화되어 지질이 지질 뗏목으로부터 멀리 위치하게 하고 PIP2가 팔미트산 매개 국소화에 반대쪽에 위치하게 한다.[13]

3. 2. 기질 이동

효소의 기질은 이동할 수 있다. 이러한 이동은 일반적으로 팔미트산 매개 국소화 또는 단백질 표적화의 중단에 의해 발생한다. 팔미토일화되고 PIP2에 결합하는 단백질의 경우, PIP2의 농도를 증가시키면 효소가 지질 뗏목에서 PIP2로 이동하는 것이 유리해진다. PIP2는 주로 다중불포화되어 지질이 지질 뗏목으로부터 멀리 위치하게 하고 PIP2가 팔미트산 매개 국소화에 반대쪽에 위치하게 한다.[32]

4. 기질 제시의 조절

콜레스테롤과 고도불포화 지방산(PUFA)은 지질 뗏목 형성을 조절하며, 이는 뗏목의 생물학적 기능에 영향을 미친다. 포화 지방과 콜레스테롤이 막 내에서 증가하면, 지질 뗏목은 팔미토일화된 단백질과의 친화력을 증가시키고,[14] PUFA는 반대 효과를 가지며 막을 유동적으로 만든다.

4. 1. 콜레스테롤

콜레스테롤과 다중불포화 지방산(PUFA)은 지질 뗏목 형성을 조절하여 지질 뗏목의 생물학적 기능에 영향을 미친다. 포화 지방과 콜레스테롤이 막 내에서 증가하면, 지질 뗏목은 팔미토일화된 단백질과의 친화력을 증가시킨다.[33] 다중불포화 지방산은 반대 효과를 가지며, 막을 유동적으로 만든다.[14]

4. 2. 다중불포화지방산 (PUFA)

다중불포화 지방산(PUFA)은 신호전달 지질의 농도를 증가시켜 기질 제시에 영향을 줄 수 있다. 뇌에서 아주 흔한 다중불포화 지방산인 아라키돈산은 포스파티딜콜린(PC)과 포스파티딜이노시톨 4,5-이중인산(PIP2)에 통합된다.[34] 아라키도닐 포스파티딜콜린은 인지질가수분해효소 D(PLD)가 선호하는 기질이며, 이는 세포 내 다중불포화 지방산의 양을 증가시킬 가능성이 있다.

콜레스테롤에 의한 지질 뗏목 기능 조절은 기질 제시와, 기질 제시를 활성화 메커니즘으로 활용하는 많은 팔미토일화 단백질들을 효과적으로 조절한다. 콜레스테롤과 다중불포화 지방산이 한국인의 건강에 큰 영향을 주는 것은 세포 내 지질 뗏목 기능의 생리적 조절을 통한 것일 가능성이 높다. 이는 건강한 식습관과 생활 습관 개선을 통해 콜레스테롤과 다중불포화 지방산의 균형을 유지하는 것이 중요함을 시사한다.

5. 기질 제시의 생물학적 역할

기계적 힘(전단력 또는 팽창)은 팔미테이트가 지질 뗏목에 결합하는 것을 방해하여 인지질가수분해효소 D2(PLD2)가 포스파티딜이노시톨 4,5-이중인산(PIP2) 도메인으로 이동하게 한다.[16] 기계 감각 이온 채널 TREK-1은 기계적 힘에 반응하여 콜레스테롤 의존적 지질 뗏목에서 방출되며, 이는 통증 완화 효과를 가진다.[17] 막 매개 마취는 기질 제시를 이용한다. 전신 마취제인 프로포폴과 흡입 마취제인 제논, 클로로포름, 이소플루란, 다이에틸 에테르는 지질 뗏목 기능을 방해하고 PLD2의 팔미테이트 매개 국소화를 지질 뗏목으로 이동시킨다.[18][19] PLD 활성화는 TREK-1 채널을 활성화시키며, 막 매개 PLD2 활성은 마취에 둔감한 동족체인 TRAAK로 전달되어 이 채널을 마취에 민감하게 만든다.

5. 1. 기계적 자극에 대한 생리학적 반응

기계적 힘(전단 또는 팽창)은 지질 뗏목에 대한 팔미트산의 결합 및 친화력을 방해할 수 있다. 이러한 방해로 인해 인지질가수분해효소 D2(PLD2)는 포스파티딜이노시톨 4,5-이중인산(PIP2) 도메인으로 이동한다.[35] 기계 감응성 이온 통로인 TREK-1은 기계적 힘에 반응하여 콜레스테롤 의존성 지질 뗏목에서 방출된다. 이는 통증을 완화시키는 효과가 있다.[36]

5. 2. 마취

막 매개 마취는 기질 제시를 이용한다. 전신 마취제인 프로포폴과 흡입 마취제인 제논, 클로로포름, 아이소플루레인, 다이에틸 에터는 지질 뗏목 기능을 방해하고 인지질가수분해효소 D2(PLD2)의 지질 뗏목에 대한 팔미트산 매개 국소화를 방해한다.[37][38] 인지질가수분해효소 D(PLD)를 활성화하면 TREK-1 채널이 활성화된다. 막 매개 PLD2 활성화는 마취제에 민감하지 않은 동족체 TRAAK로 전달되어 통로 마취제를 민감하게 만들 수 있다.[18][19]

참조

[1] 논문 Disruption of palmitate-mediated localization; a shared pathway of force and anesthetic activation of TREK-1 channels. 2019-10-28
[2] 논문 Tools for Understanding Nanoscale Lipid Regulation of Ion Channels. 2019-09
[3] 논문 Cholesterol Regulation of Membrane Proteins Revealed by Two-Color Super-Resolution Imaging 2023-02-20
[4] 논문 Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol 2021-08-17
[5] 논문 Palmitoylation regulates raft affinity for the majority of integral raft proteins. 2010-12-21
[6] 논문 Kinetic disruption of lipid rafts is a mechanosensor for phospholipase D. 2016-12-15
[7] 논문 The shedding activity of ADAM17 is sequestered in lipid rafts 2006-12-10
[8] 논문 Growth factor receptors, lipid rafts and caveolae: an evolving story. 2005-12-30
[9] 논문 Reversible palmitoylation of the protein-tyrosine kinase p56lck. 1993-04-25
[10] 논문 The role of high cholesterol in age-related COVID19 lethality https://doi.org/10.1[...] 2020-05-29
[11] 논문 Getting in on the action: New tools to see SARS-CoV-2 infect a cell 2023-03
[12] 논문 The role of high cholesterol in age-related COVID19 lethality https://doi.org/10.1[...] 2020-05-29
[13] 논문 Lipid agonism: The PIP2 paradigm of ligand-gated ion channels. 2015-05
[14] 논문 Palmitoylation regulates raft affinity for the majority of integral raft proteins. 2010-12-21
[15] 논문 Phospholipase D Transduces Force to TREK-1 Channels in a Biological Membrane 2019-09-05
[16] 논문 Disruption of palmitate-mediated localization; a shared pathway of force and anesthetic activation of TREK-1 channels 2019-10-28
[17] 논문 Mechanical activation of TWIK-related potassium channel by nanoscopic movement and rapid second messenger signaling 2024-02-26
[18] 논문 Disruption of palmitate-mediated localization; a shared pathway of force and anesthetic activation of TREK-1 channels 2020-01-01
[19] 논문 Studies on the mechanism of membrane mediated general anesthesia 2019-06-19
[20] 논문 Disruption of palmitate-mediated localization; a shared pathway of force and anesthetic activation of TREK-1 channels. 2019-10-28
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[35] 논문 Disruption of palmitate-mediated localization; a shared pathway of force and anesthetic activation of TREK-1 channels 2019-10-28
[36] 저널 Mechanical activation of TWIK-related potassium channel by nanoscopic movement and rapid second messenger signaling 2024-02-26
[37] 저널 Disruption of palmitate-mediated localization; a shared pathway of force and anesthetic activation of TREK-1 channels 2020-01-01
[38] bioRxiv Studies on the mechanism of membrane mediated general anesthesia 2019-06-19


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