알츠하이머병

3. 분류

알츠하이머병은 발병 연령을 기준으로 65세를 기점으로 조발형(early-onset Alzheimer's disease)과 만발형(65세 이후)으로 크게 나뉜다. 조발형 중 18세부터 39세까지의 경우를 조기 치매, 40세부터 64세까지의 경우를 초기노년기 치매라고 한다.

조발형 알츠하이머병은 상염색체 우성 유전을 보이는 가족성 알츠하이머병(familial AD, FAD)이다. 원인이 되는 점 돌연변이는 21번 염색체 상의 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 유전자, 14번 염색체 상의 프레세닐린 1 유전자(PSEN1) 및 1번 염색체 상의 프레세닐린 2 유전자(PSEN2)에서 발견되고 있다. 가족성 알츠하이머병에서 가장 많은 것은 PSEN1 유전자의 변이이다. 프레세닐린은 γ-세크레타아제 복합체의 주요 구성 요소이다. 가족성 알츠하이머병은 알츠하이머병의 약 1% 미만으로 추정되며, 대부분의 알츠하이머병은 만발형으로 가족력이 없는 산발성 알츠하이머병이다. 만발형 알츠하이머병에서는 19번 염색체의 아포지단백질 E(Apolipoprotein E, ApoE)의 다형성인 ε4 대립유전자가 발병을 촉진하는 위험 인자가 되는 것이 확인되고 있다.

4. 역학

역학 연구에서는 발생률과 유병률이라는 두 가지 주요 지표를 사용한다. 발생률은 위험 인구(일반적으로 1,000인년당 새로운 사례 수) 단위당 새로운 사례 수를 나타내는 반면, 유병률은 특정 시점에 인구집단에서 질병의 총 사례 수를 나타낸다.

5. 원인

알츠하이머병의 원인은 아직 명확하게 밝혀지지 않았지만, 유전적 요인과 환경적 요인이 복합적으로 작용하는 것으로 알려져 있다.
유전적 요인쌍둥이와 가족 연구에 따르면 알츠하이머병의 유전성은 49%에서 79% 사이이다.^[57] 전체 알츠하이머병의 약 0.1%는 65세 이전에 발병하는 상염색체 우성 유전 형태의 가족성 알츠하이머병이다.

• 가족성 알츠하이머병: 아밀로이드 전구 단백질(APP), 프레세닐린 1, 프레세닐린 2 유전자의 돌연변이가 주된 원인이다. 이들 유전자의 돌연변이는 아밀로이드 플라크의 주요 성분인 Aβ42 단백질의 생성을 증가시키거나, Aβ42와 Aβ40의 비율을 변화시킨다. ABCA7과 SORL1 유전자도 상염색체 우성 알츠하이머병과 관련이 있다.
• 산발성 알츠하이머병: 대부분의 알츠하이머병은 가족력 없이 발생하는 산발성이다. 아포지단백 E(APOE)의 ε4 대립유전자가 가장 잘 알려진 유전적 위험 인자이며, 이형접합일 때 질병 위험을 3배, 동형접합일 때 15배까지 증가시킨다.^[54] CASS4, CELF1, FERMT2, HLA-DRB5, INPP5D, MEF2C, NME8, PTK2B, SORL1, ZCWPWW1, SlC24A4, CLU, PICALM, CR1, BIN1, MSA47, EPHA1, CD2AP 등도 위험에 영향을 미치는 유전자로 알려져 있다.^[57] TREM2 유전자의 대립유전자는 알츠하이머병 발병 위험을 3~5배 높이며, 이 유전자의 변이는 뇌의 백혈구가 베타 아밀로이드를 제어하는 기능을 방해할 수 있다.^[57]

• 만성 염증: 뇌의 지속적인 염증 반응은 신경세포를 손상시키고 알츠하이머병을 유발할 수 있다.^[433] 만성 치주염과 장내 미생물 불균형이 염증 반응의 원인으로 제시되기도 한다.^[434]
• 혈액-뇌 장벽 기능 저하: 혈액-뇌 장벽의 기능 이상은 알츠하이머병과 관련이 있을 수 있다.
• 금속 이온 불균형: 구리, 철, 아연과 같은 금속 이온의 세포 항상성 붕괴가 알츠하이머병에서 관찰되지만,^[43] 이것이 원인인지 결과인지는 아직 불분명하다.^[74]
• 흡연: 흡연은 알츠하이머병의 주요 위험 요인 중 하나이다.^[75]
• 대기 오염: 대기 오염 노출이 알츠하이머병 발병에 영향을 줄 수 있다는 증거가 있다.^[43]
• 기타: 희소돌기아교세포와 수초의 기능 부전, 뇌 손상 등도 알츠하이머병의 위험 요인으로 거론된다.

5. 1. 가설

• 콜린성 가설: 신경전달물질인 아세틸콜린의 합성 감소가 알츠하이머병을 유발한다는 주장이다.^[43] 그러나 아세틸콜린 결핍을 치료하는 약물이 큰 효과를 보이지 않아 널리 지지받지 못하고 있다.^[43] 변연계와 대뇌 피질에서 관찰되는 콜린성 뉴런의 손실은 알츠하이머병 진행의 주요 특징이다.^[29]
• 염증 가설: 뇌의 염증 반응이 신경세포 손상으로 이어진다는 주장이다.^[433] 만성 치주염과 장내 미생물 불균형이 염증 반응에 영향을 줄 수 있다는 연구 결과도 있다.
• 신경혈관 가설: 혈액-뇌 장벽의 기능 저하가 알츠하이머병과 관련이 있다고 주장한다. 척추염도 치매와 연관되어 있다는 보고가 있다.
• 금속 이온 불균형 가설: 구리, 철, 아연과 같은 금속 이온의 세포 항상성 붕괴가 알츠하이머병에 영향을 미친다는 주장이다.^[43] 이러한 이온들은 타우, APP, APOE에 영향을 미쳐 산화 스트레스를 유발하고, 이는 병리학에 기여할 수 있다.^[43] 그러나 이 가설은 일부 연구의 품질 문제와 인과 관계 논란으로 인해 아직까지는 이견이 있다.^[43] 대부분의 연구자들은 알루미늄과의 인과관계를 지지하지 않는다.
• 기타 가설:
• 흡연은 알츠하이머병의 주요 위험 요인 중 하나이며,^[75] 선천성 면역 체계의 전신 지표는 후기 알츠하이머병 발병 위험을 높인다.^[76] 대기 오염 노출 또한 알츠하이머병 발병에 영향을 줄 수 있다는 증거가 있다.^[43]
• 희소돌기아교세포 가설: 노화로 인한 희소돌기아교세포와 미엘린의 기능 부전이 축삭 손상을 유발하고, 결과적으로 아밀로이드 생성 및 타우 과인산화를 일으킨다는 주장이다.^[79][80]
• 퇴행성 가설(Retrogenesis): 알츠하이머병 환자의 뇌가 태아의 신경 발달 과정을 역행한다는 가설이다.^[77] 즉, 신경계가 발생 순서와 반대로 퇴행하며, 인지 기능 또한 유아기의 발달 단계를 거꾸로 거친다는 것이다.^[78]

5. 2. 유전적 요인

5. 3. 환경적 요인

• 나이 증가 및 알츠하이머병 환자에서 세포 결합이 느슨해지고 맥락총을 통해 림프구가 유입된다.^[429][430]
• 인간 중추신경계에도 림프계가 존재하며, 면역 세포가 뇌로 유입된다는 것이 증명되었다.^[431][432]
• 알츠하이머병 환자의 뇌 내에서 미세아교세포 M1형과 염증 환경을 통해 아밀로이드 베타(Aβ) 침착 및 신경세포가 손상된다.^[433]
• 뇌에서 아밀로이드 베타 및 타우와 같은 펩타이드로 인해 염증/면역 반응이 일어나 치매가 유발된다. 뇌의 신경 염증 반응에 관여하는 미세아교세포는 M1(신경 퇴화)과 M2(신경 보호)로 나뉜다. M1형 미세아교세포는 TNF-α, IL-1β, 글루타메이트와 같은 염증성 인자에 의해 유도되며 신경 퇴화(신경세포 손상)를 진행시킨다.^[434] 반면, M2형 미세아교세포는 아밀로이드 베타 플라크 형성을 억제하고 제거하여 신경 보호에 기여한다.^[435] 미세아교세포의 표현형은 조절 T 세포에 의해 조절된다. 활성화된 조절 T 세포는 M1형 미세아교세포를 M2형으로 전환시킨다.

6. 증상

알츠하이머병은 개인마다 증상이 다르게 나타나지만, 몇 가지 공통적인 증상을 보인다.^[428] 초기에는 노화나 스트레스로 오인되기도 하며, 주로 이름, 날짜, 장소 등을 기억하지 못하는 단기 기억 상실이 나타난다. 병이 진행되면 혼란, 격한 행동, 조울증, 언어장애, 장기 기억상실 등의 증상이 나타나며, 결국 신체 기능 상실로 이어진다.

조직병리학적으로 알츠하이머병은 뇌 위축, 뇌실 확장, 신경섬유 다발성 병변, 초로성 반점 등을 특징으로 한다. 알츠하이머병은 인지적, 기능적 장애와 함께 여러 단계로 진행된다.

6. 1. 인지 기능 저하

6. 2. 행동 및 심리 증상 (BPSD)

• 초기:
• 우울증: 슬픔이나 죄책감보다는 무기력하고 의욕이 없는 형태로 나타나는 경우가 많다. (20~40%)^[339]
• 무관심(아파시): 주변에 대한 관심이 줄어들고, 감정 표현이 무뎌진다. (40~70%)^[339]
• 불안: 안절부절못하고 초조해하며, 가족에게 화를 내기도 한다.^[339]
• 망상: 물건을 도둑맞았다는 절도망상, 가족이 자신을 버리려 한다는 피해망상 등.^[339]
• 초기~중기:
• 배회: 목적 없이 돌아다니는 증상.^[30]
• 수면 장애: 잠들기 어렵거나 자주 깨는 증상.^[30]
• 중기:
• 환각: 실제로는 없는 것을 보거나 듣는 증상.^[30]

6. 3. 신체 기능 저하

6. 4. 질병 진행 단계

• '''초기 (경증)'''

• '''중기 (중등증)'''

• '''후기 (중증)'''

7. 진단

알츠하이머병(AD)은 부검을 통해서만 확진할 수 있다.^{[110][111][124]} 부검을 하지 않는 경우, 다른 소견들을 종합하여 "가능성이 있음" 또는 "추정됨"으로 임상 진단을 내린다.^{[110][111][124]} 임상적으로 알츠하이머병 진단을 받은 사람 중 최대 23%는 오진일 수 있으며, 다른 질환으로 인한 유사한 증상을 보일 수 있다.^[111]

일반적으로 환자의 병력, 가족이나 친지의 관찰, 그리고 행동 변화를 바탕으로 임상 진단을 내린다. 특징적인 신경심리학적 변화가 최소한 두 가지 인지 영역에서 나타나야 하며, 이는 환자의 기능에 영향을 줄 정도로 심각해야 한다. 손상될 수 있는 영역에는 기억력(가장 흔함), 언어, 집행 기능, 시공간 기능 등이 있다. 이러한 인지 변화는 이전 기능 수준에서 감소한 것이어야 하며, 다른 일반적인 인지 감퇴 원인을 배제해야 한다.^{[115][112][113]}

CT나 MRI, SPECT 또는 PET 같은 의료 영상 기술은 다른 뇌 병리나 치매의 아형을 배제하는 데 도움을 줄 수 있다.^[114] MRI나 CT에서 알츠하이머병은 일반화되거나 국소적인 피질 위축을 보이며, 비대칭적일 수 있다. 해마 위축도 흔히 관찰된다. 뇌 영상은 뇌혈관 질환(이전의 뇌졸중 등)을 보여주기도 하는데, 이는 많은 치매 사례의 원인으로 간주된다.^[115] FDG-PET 스캔은 양측성, 비대칭성, 측두엽 및 두정엽의 활동 감소를 보여주지만, 표준 검사가 불분명한 경우에만 사용된다.^[115] 고급 영상 기법은 전구기 단계(경도 인지 장애)에서 알츠하이머병으로의 전환을 예측할 수 있다.^[116] 알츠하이머병 PET 검사에 사용되는 FDA 승인 방사성 의약품 진단제로는 플로르베타피르(2012), 플루테메타몰(2013), 플로르베타벤(2014), 플로르타우시피르(2020)가 있다.^[117]

기억력 검사를 포함한 지능 기능 평가는 질병 상태를 파악하는 데 도움이 된다.^[75] 의료 기관들은 진단 과정을 표준화하기 위해 진단 기준을 만들었다. 확진은 뇌 조직을 조직학적으로 검사하여 노인성 반점과 신경 원섬유 엉킴을 확인할 수 있는 사후 평가를 통해서만 가능하다.^[120][118]

• MoCA (Montreal Cognitive Assessment): 경도인지장애(MCI) 선별 검사로,^[373][374] 시공간·수행 기능, 명명, 기억, 주의력, 복창, 어휘 회상, 추상 개념, 지연 재생, 시공간 인식으로 구성된다. 레비소체형 치매 검출에도 효과적이라고 알려져 있다.^[375]
• 미야케식 기명력 검사
• Six-item screener:^[376] 6가지 질문으로 선별 검사를 하는 방법이다.
• Category fluency 점수: 1분 동안 가능한 한 많은 동물 이름을 말하게 하고, 그 수를 센다. 13개 미만이면 알츠하이머형 치매가 의심된다.^[377]
• 시계그리기 검사 (Clock drawing test): 환자에게 종이를 주고, 10시 10분을 가리키는 시계를 그리게 한다. 고차 시각 인지 장애 검출 능력이 뛰어나고 특이도가 높다.^[378]
• 여우의 역조합(Reverse Fox Test): 여우의 그림자 그림을 양손으로 만들고, 좌우 손을 위아래로 거꾸로 하여 집게손가락과 새끼손가락이 닿도록 지시한다. 알츠하이머병에서는 31.9%가 할 수 있었던 반면, 건강한 사람은 94.4%가 할 수 있었다.^[379]

• 측두엽 내측 (해마 영역): 알츠하이머병에서는 해마, 해마곁이랑, 편도체 등으로 구성되는 측두엽 내측부에서의 신경세포 탈락이 다른 뇌 부위보다 먼저 일어나고, 병의 진행과 함께 가속화된다.
• 대상회 후부와 설전부: 알츠하이머병 초기 단계에서 포도당 대사 및 혈류 감소가 나타나는 부위이다.
• 두정연합야: 두정엽 중에서 일차 감각야를 제외한 영역으로, 공간 위치 인식, 언어 기능, 계산, 주의 등과 관련이 있다.

• 전임상 단계 알츠하이머병(preclinical AD)
• 알츠하이머병으로 인한 경도인지장애(MCI due to AD)
• 알츠하이머병성 치매(AD dementia)

8. 치료

알츠하이머병은 아직 근본적인 치료법이 개발되지 않아, 현재는 주로 증상을 완화하는 치료가 이루어지고 있다.^[43][174] 치료는 크게 약물 치료, 정신사회적 치료, 간병으로 나뉜다.

알츠하이머병 발병 기전에 대해서는 다양한 가설이 제시되고 있다. 대표적인 가설로는 아밀로이드 가설, 타우 가설, 염증 가설, 신경혈관 가설 등이 있다.

• 아밀로이드 가설: 1991년 처음 제시된 이 가설은 아밀로이드 베타(Aβ) 침전물이 질병의 근본 원인이라고 주장한다. 아밀로이드 전구단백질(APP) 유전자 돌연변이, APOE4 유전형 등이 이 가설을 뒷받침한다. 초기 임상 실험에서는 아밀로이드 플라크 제거 백신이 개발되었으나, 치매 증상 개선에는 큰 효과를 보이지 못했다. 이후 연구에서는 비플라크 Aβ 과점제(ADDLs)가 신경세포 간 통신을 방해하는 독성 물질로 주목받고 있다.
• 타우 가설: 타우 단백질 이상이 질병의 연쇄 반응을 시작한다는 가설이다. 과인산화된 타우 단백질이 엉켜 신경세포 내 신경섬유매듭을 형성하고, 미세관을 파괴하여 세포 골격 구조를 손상시킨다.
• 염증 가설: 뇌의 만성 염증이 알츠하이머병을 유발한다는 가설이다. 만성 치주염, 장내 미생물 불균형 등이 관련 요인으로 제시되고 있다.
• 신경혈관 가설: 혈액뇌장벽 기능 저하가 알츠하이머병과 관련이 있다는 가설이다.

• 나이 증가 및 알츠하이머병 환자에서 세포 결합이 느슨해지고 맥락총을 통해 림프구가 유입될 수 있다.^[429][430] 인간 중추신경계에도 림프계가 존재하며, 면역세포가 뇌로 유입될 수 있다는 사실이 밝혀졌다.^[431][432]
• 알츠하이머병 뇌 내 미세아교세포 M1형과 염증 환경은 아밀로이드 베타 침착 및 신경세포 손상을 유발한다.^[433] 뇌에서 아밀로이드 베타, 타우 단백질 등은 염증/면역 반응을 일으켜 치매를 유발한다. 미세아교세포는 M1(신경 퇴화)과 M2(신경 보호)로 나뉘는데, M1형은 염증성 인자(TNF-α, IL-1β, 글루탐산)에 의해 유도되어 신경 퇴화를 진행시킨다.^[434] 반면 M2형은 아밀로이드 베타 플라크 형성을 억제하고 제거하여 신경을 보호한다.^[435] 조절 T 세포는 미세아교세포 표현형을 조절하며, 활성화된 조절 T 세포는 M1형을 M2형으로 전환시킨다.

8. 1. 약물 치료

8. 2. 비약물 치료

8. 3. 간병

9. 예방

알츠하이머병을 치료하는 질병 변형 치료법은 없기 때문에, 알츠하이머병 연구는 발병 및 진행을 예방하기 위한 중재에 초점을 맞추고 있다.^[150] 그러나 알츠하이머병 예방에 특정 조치를 뒷받침하는 증거는 없으며,^[75] 발병 또는 진행을 예방하기 위한 조치에 대한 연구는 일관되지 않은 결과를 나타냈다. 역학 연구에서는 개인의 알츠하이머병 발병 가능성과 약물, 생활 방식, 식단과 같은 변경 가능한 요인 간의 관계를 제시했지만, 인과관계는 밝혀지지 않았다.

• 신체 활동: 치매 발생률 감소와^[158] 알츠하이머병 환자의 증상 중증도 감소에 효과적이다.^[159] 주 3회 40분 동안의 활발한 걷기 등 유산소 운동을 통해 기억력과 인지 기능을 향상시킬 수 있으며,^[160] 뇌의 신경가소성을 유도할 수 있다.^[161] 세계보건기구(WHO)의 신체 활동 권장 기준을 충족하는 것은 알츠하이머병의 위험을 낮추는 것과 관련이 있다.^[162]
• 정신적 운동: 독서, 크로스워드 퍼즐, 체스와 같은 정신적 운동에 참여하는 것도 예방 효과가 있는 것으로 나타났다.^[156]
• 교육 및 직업: 고등 교육 및 직업 수준, 여가 활동 참여는 알츠하이머병 발병 위험 감소^[163] 또는 증상 발현 지연에 기여한다. 이는 일부 삶의 경험이 더 효율적인 신경 기능을 초래하여 개인에게 치매 증상 발현을 지연시키는 인지 예비력 이론과 일치한다.^[163] 교육은 질병 기간을 변화시키지 않고 알츠하이머병 증후군의 발병을 지연시킨다.^[164]
• 금연: 금연은 특히 APOE ɛ4 대립 유전자를 가진 사람들에게 알츠하이머병 발병 위험을 줄일 수 있다.^[165][156] 흡연으로 인한 산화 스트레스 증가는 알츠하이머병 발병 위험을 증가시키는 염증 또는 신경 퇴행성 과정을 초래한다.^[166] 금연, 금연 상담 및 약물 치료를 사용하고 간접흡연을 피하는 것이 권장된다.^[156]
• 흡연이 알츠하이머병의 위험 요인인지에 대해서는 논란이 있었으나, 여러 연구를 통해 흡연이 알츠하이머병 발병 위험을 증가시킨다는 결과가 나왔다.
• 수면: 수면 장애와 알츠하이머병은 관련이 있지만, 정확한 관계는 불분명하다.^[167][168] 수면 부족은 Aβ 축적을 유발할 수 있다.^{[170][167][168]} 매일 밤 충분한 수면(약 7~8시간)을 취하는 것은 알츠하이머병 발병을 예방하기 위한 잠재적인 생활 습관 개선이 되었다.^[156]
• 스트레스: 스트레스는 알츠하이머병 발병의 위험 요소이다.^[156] 스트레스가 알츠하이머병 발병에 어떻게 영향을 미치는지는 불분명하지만, 스트레스를 줄이고 마음을 편안하게 하는 전략은 알츠하이머병 진행을 예방하는 데 도움이 될 수 있다.^[172]

• '''식습관''': 생선, 채소와 과일, 적포도주 섭취 등이 알츠하이머병 발병을 억제하는 것으로 알려져 있다.
• '''정신적 활동 습관''': 텔레비전과 라디오 시청, 카드 게임, 체스 등의 게임, 독서, 악기 연주, 춤 등을 자주 하는 사람은 알츠하이머병 발병 위험이 감소한다는 연구 결과가 있다.

10. 신경병리학

알츠하이머병은 대뇌 피질 및 특정 피질 아래 영역에서 뉴런과 시냅스의 소실을 특징으로 한다. 이러한 손실은 측두엽, 두정엽, 전두엽 피질과 대상회 부분의 변성을 포함한 피해 지역의 심한 위축을 초래한다. 변성은 청반핵 같은 뇌간 핵에도 존재한다.^[88][89] MRI와 PET를 이용한 연구는 경도의 인지 장애에서 알츠하이머병으로 진행됨에 따라, 그리고 건강한 노인에서의 비슷한 이미지와 비교할 때 알츠하이머병 환자들에서 특정 뇌 영역의 크기 감소를 보고하고 있다.^[90][91]

Aβ 플라크와 신경원섬유 엉킴은 알츠하이머병 환자들의 뇌에서 현미경으로 명확하게 볼 수 있다.^[92] 특히 해마에서 그렇다.^[93] 그러나 알츠하이머병은 신피질에 신경원섬유 엉킴이 없이도 발생할 수 있다.^[94] 플라크는 베타-아밀로이드 펩타이드와 세포 물질의 대부분이 불용성인 밀집된 침전물로, 뉴런의 외부와 주변에 위치한다. 신경원섬유 엉킴은 과인산화되어 세포 내에 축적된 미세소관 결합 단백질 타우의 응집체이다. 많은 고령자들이 노화의 결과로 일부 플라크와 엉킴을 생성하지만, 알츠하이머병 환자의 뇌에는 측두엽과 같은 특정 뇌 영역에 더 많은 수의 플라크와 엉킴이 존재한다.^[95] 레비 소체는 알츠하이머병 환자의 뇌에서 드물지 않다.^[96]

타우 가설은 타우 단백질 이상이 질병 연쇄 반응을 시작한다고 제안한다.^[68] 이 모델에서, 과인산화된 타우는 다른 타우 가닥과 결합하여 쌍나선형 필라멘트를 형성하기 시작한다. 결국, 이들은 뉴런 내부에 신경원 섬유 엉킴을 형성한다.^[68] 이러한 현상이 발생하면 미세소관이 분해되어 세포 세포골격의 구조가 파괴되어 뉴런의 수송 시스템이 붕괴된다.^[68]

많은 연구에서 알츠하이머병 병리와 관련된 잘못 접힌 아밀로이드 베타 및 타우 단백질이 산화 스트레스를 유발하여 신경 염증을 일으키는 것과 관련이 있다고 밝혔다.^[69] 이러한 만성 염증은 파킨슨병 및 ALS를 포함한 다른 신경 퇴행성 질환의 특징이기도 하다.^[70] 스피로헤타 감염도 치매와 관련이 있다.^[43] 알츠하이머병 환자의 뇌에는 DNA 손상이 축적되며, 활성 산소종이 이 DNA 손상의 주요 원인일 수 있다.^[71]

역발생설(Retrogenesis)은 의학적 가설로, 태아가 신경발생 과정(척수 형성(neurulation)에서 수초화까지)을 거치는 것처럼, 알츠하이머병 환자의 뇌는 탈수초화와 축삭(백색질) 사멸로 시작하여 회색질 사멸로 끝나는 역방향 신경퇴행 과정을 거친다는 것이다.^[77] 마찬가지로 이 가설은 유아가 인지 발달 단계를 거치는 것처럼, 알츠하이머병 환자는 점진적인 인지 장애의 역 과정을 거친다는 것이다.^[78]

한 이론에 따르면, 노화 과정에서 희소돌기아교세포와 관련 수초의 기능 장애는 축삭 손상에 기여하며, 이는 아밀로이드 생성과 타우 과인산화를 유발한다.^[79][80] 수초 기능 장애와 아밀로이드증을 시뮬레이션하기 위해 유전자 조작 마우스 모델을 사용한 ''생체 내'' 연구는 노화 관련 수초 퇴행이 Aβ 생성 부위를 증가시키고 Aβ 플라크에서 미세아교세포를 산만하게 만들어, 두 가지 메커니즘이 모두 아밀로이드증을 악화시킨다는 것을 밝혔다.^[81] 또한, 탈수초화 질환인 다발성 경화증과 알츠하이머병 사이의 동반 질환이 보고되었다.^[82][83]

11. 생화학

뇌의 정상 프리온 단백질이 악성 프리온에 의해 변성되어 기능을 상실하는 메커니즘과 유사하다는 것이 밝혀졌다. 알츠하이머 유전자로부터 알츠하이머 단백질이 생성되는데, 알츠하이머 아밀로이드 플라크가 정상 알츠하이머 단백질을 변성시켜 하나의 큰 녹지 않는 아밀로이드 플라크를 생성한다. 또한 프리온과 알츠하이머 단백질이 같은 염료에 반응한다는 것이 확인되었다. 하지만 프리온과는 다르게 일반적인 조직 주사로 전염되지 않으며, 알츠하이머 플라크의 전염성은 보고된 바 없다.

알츠하이머병은 비정상적으로 접힌 아밀로이드 베타(Aβ)가 세포 밖에 아밀로이드 플라크를, 타우 단백질이 세포 내에 신경 원섬유 엉킴을 형성하여 뇌 신경 세포 기능과 연결성에 영향을 미치고, 그 결과 뇌 기능이 점진적으로 손실되는 단백질 잘못 접힘 질환(proteopathy)으로 확인되었다.^[38][39] 이러한 변화된 단백질 제거 능력은 나이와 관련이 있으며, 뇌 콜레스테롤에 의해 조절되고, 다른 신경퇴행성 질환과 관련이 있다.^[40][41][42]

알츠하이머병은 비정상적으로 접힌 아밀로이드 베타 단백질이 아밀로이드 플라크를 형성하고, 타우 단백질이 신경 원섬유 엉킴을 형성함으로써 발생하는 단백질병증이다.^[68] 플라크는 39~43개의 아미노산으로 이루어진 작은 펩타이드인 아밀로이드 베타로 구성된다. 아밀로이드 베타는 세포막을 관통하는 막관통 단백질인 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 단편이다. APP는 뉴런의 성장, 생존 및 손상 후 회복에 중요하다.^[68] 알츠하이머병에서 감마-세크레타제와 베타-세크레타제는 단백질 분해 과정에서 함께 작용하여 APP를 더 작은 단편으로 나눈다.^[68] APP와 그 처리 효소는 다른 뇌 세포에서도 풍부하게 발현되지만, 일반적으로 뉴런 단백질로 연구된다. 이러한 단편 중 하나는 아밀로이드 베타의 섬유를 생성하고, 이는 뉴런 외부에 아밀로이드 플라크로 알려진 밀집된 형태로 침착된다.^[68] 흥분성 뉴런은 주요 세포외 플라크 침착에 기여하는 아밀로이드 베타의 주요 생성 세포로 알려져 있다.^[68]

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알츠하이머병은 비정상적인 타우 단백질 응집으로 인해 타우병증으로 간주되기도 한다. 모든 뉴런은 세포골격을 가지고 있으며, 이는 부분적으로 미세소관이라고 불리는 구조로 구성된 내부 지지 구조이다. 이러한 미세소관은 영양소와 분자를 세포체에서 축삭 말단으로, 그리고 다시 돌아오게 하는 통로 역할을 한다. ''타우''라고 불리는 단백질은 인산화되었을 때 미세소관을 안정화시키므로 미세소관 결합 단백질이라고 불린다. 알츠하이머병에서 타우는 화학적 변화를 겪어 과인산화되고, 다른 섬유와 결합하여 신경원섬유 엉킴을 생성하고 뉴런의 수송 시스템을 파괴한다.^[97] 병원성 타우는 또한 전위인자 조절 이상을 통해 뉴런 사멸을 유발할 수 있다.^[98] 타우 엉킴이 있는 뇌세포의 세포 사멸 기전으로 괴사성 세포괴사도 보고되었다.^[99][100]

12. 사회와 문화

알츠하이머병은 사회와 문화 전반에 걸쳐 다양한 영향을 미친다.

12. 1. 사회적 비용

12. 2. 간병 부담

12. 3. 미디어

13. 연구 동향

아밀로이드 베타를 표적으로 삼는 면역치료제인 도나네맙(donanemab), 아두카누맙(aducanumab), 레카네맙(lecanemab) 등의 항체는 질병 경과를 변화시킬 가능성이 있다.^{[277][278][279]} 아두카누맙은 2021년 미국 식품의약국(FDA)의 신속 승인 절차를 통해 승인되었으나, 투여, 안전성, 효과에 대한 추가 증거가 필요하다는 논란이 있었다.^{[280][281][282][283]} 이미 심각한 알츠하이머 증상을 보이는 사람에게는 효과가 떨어지며,^[284] 2024년 초 바이오젠은 아두카누맙 판매 중단을 발표했다.^[285]

레카네맙(lecanemab)은 플라크를 제거하고 아밀로이드 단백질을 감소시키며,^[286] FDA 신속 승인 절차를 통해 승인되었다.^{[287][288][289]} 이후 아밀로이드 관련 영상 이상에 대한 경고 상자를 추가하여 2023년 7월에 기존 승인으로 전환되었다.^[290][291] 2024년 8월 초 현재 레카네맙은 일본, 한국, 중국, 홍콩, 이스라엘에서 판매가 승인되었지만, 유럽 연합 자문기구는 부작용을 이유로 2024년 7월 26일 승인을 권고하지 않았다.^[285]

플라크를 제거하는 도나네맙(donanemab)은 2024년 7월 FDA의 승인을 받았다.^[292] 항아밀로이드 약물은 뇌 위축을 유발하기도 한다.^[293] 콜린에스테라제 억제제인 벤즈갈란타민(benzgalantamine)은 2024년 7월 FDA 승인을 받았다.^[294]

알츠하이머병의 위험 또는 진행을 줄일 수 있는 특정 약물들이 연구되고 있으며,^[295] 이러한 연구는 주로 Aβ, 플라크, 염증, APOE, 신경전달물질 수용체, 신경 발생, 성장 인자 또는 호르몬에 영향을 미치는 약물을 조사한다.^{[295][296][297]}

전자 건강 기록을 이용한 기계 학습 알고리즘을 통해 알츠하이머병을 조기에 예측하는 방법이 연구되고 있다.^[298] 2024년 현재, 초점형 초음파를 이용하여 혈뇌장벽(BBB)을 통과하는 약물 전달 기술이 새로운 방법으로 검증되고 있다. 초점형 초음파는 초음파 빔이 집중되는 지점에서 절개나 방사선 없이 여러 치료 효과를 생성하며, 이는 혈뇌장벽(BBB) 개방을 유발하여 뇌에서 베타 아밀로이드 또는 타우 단백질을 제거하는 데 도움이 될 수 있다.^[299]

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