단백질의 4차 구조
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1. 개요
단백질의 4차 구조는 여러 개의 폴리펩타이드 사슬(서브 유닛)이 비공유 결합을 통해 상호 작용하여 형성되는 3차원 구조를 의미하며, 서브 유닛의 수와 배열을 나타낸다. 4차 구조는 다양한 기능을 수행하는 효소, 뉴클레오좀, 미세소관과 같은 다단백질 복합체를 형성하며, 단백질의 조절 및 생리학적 기능에 중요한 역할을 한다. 올리고머 복합체의 서브 유닛 수는 '-mer'를 사용하여 명명하며, 질량 분석법, 크로마토그래피, 초원심분리 등 다양한 실험 기술을 통해 4차 구조를 결정할 수 있다. 또한 생물정보학적 방법을 통해 단백질 서열 정보로부터 4차 구조를 예측할 수 있으며, 세포 신호 전달 경로 및 내부 유전자 보충에도 관여한다.
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| 단백질의 4차 구조 | |
|---|---|
| 단백질 4차 구조 | |
 | |
| 개요 | |
| 정의 | 단백질 복합체의 서브유닛 수와 배열 |
| 관련 구조 | 단백질 1차 구조 단백질 2차 구조 단백질 3차 구조 |
2. 4차 구조의 정의 및 예시
단백질의 4차 구조는 여러 개의 폴리펩타이드 사슬, 즉 서브 유닛이 모여서 만들어지는 3차원 구조이다.[2],[20] 헤모글로빈, DNA 중합효소, 이온 통로 등이 4차 구조를 갖는 단백질의 예시이다.
2. 1. 홀로효소 (전효소)
다양한 기능을 갖는 서브 유닛으로 구성된 효소는 홀로효소(전효소)라고 불리며, 일부는 조절 서브 유닛으로, 기능적 코어는 촉매 서브 유닛으로 알려져 있다.[20]2. 2. 다중 단백질 복합체
많은 단백질은 여러 개의 폴리펩타이드 사슬이 모여서 만들어진다. 단백질의 4차 구조는 이러한 소단위체들이 서로 어떻게 배열되고 몇 개가 모이는지를 나타낸다.[20] 4차 구조를 갖는 단백질의 예로는 헤모글로빈, DNA 중합효소, 이온 통로 등이 있다.다양한 기능을 하는 소단위체로 구성된 효소는 홀로효소라고 불리며, 일부는 조절 기능을 하고 기능적 핵심은 촉매 작용을 하는 소단위체로 구성된다. 다른 단백질 복합체들도 4차 구조를 갖는데, 뉴클레오솜과 미세 소관이 그 예이다. 이러한 다단백질 복합체에서 4차 구조의 변화는 개별 소단위체 내부의 형태 변화나 소단위체 간의 재배치를 통해 일어난다. 이러한 변화는 많은 단백질이 조절되고 생리적 기능을 수행하는 데 중요한 역할을 하며, 다량체 효소의 협동 결합 및 다른 자리 입체성 조절을 가능하게 한다.
3. 4차 구조의 명명법
올리고머 복합체에서 서브 유닛의 수는 '-mer'('부분, 서브 유닛'을 뜻하는 그리스어)로 끝나는 이름을 사용하여 표현한다. 일반적으로 십량체까지는 공식적인 그리스-라틴어 이름을 사용하며, 최대 이십량체까지 사용할 수 있다. 더 높은 차수의 복합체는 서브 유닛의 수를 나타내는 숫자를 -mer 앞에 붙여서 설명한다. (예: 21-mer)
| 서브 유닛 수 | 명칭 |
|---|---|
| 1 | 단량체 |
| 2 | 이량체 |
| 3 | 삼량체 |
| 4 | 사량체 |
| 5 | 오량체 |
| 6 | 육량체 |
| 7 | 칠량체 |
| 8 | 팔량체 |
| 9 | 구량체 |
| 10 | 십량체 |
| 11 | 십일량체 |
| 12 | 십이량체 |
| 13 | 십삼량체 |
| 14 | 십사량체 |
| 15 | 십오량체 |
| 16 | 십육량체 |
| 17 | 십칠량체 |
| 18 | 십팔량체 |
| 19 | 십구량체 |
| 20 | 이십량체 |
| 21 | 21-mer |
| 22 | 22-mer |
| 23 | 23-mer |
| ... | ... |
- 15량체, 17량체, 23-mer 등은 현재까지 알려진 예가 없다.
대부분의 단백질에서는 팔량체보다 큰 복합체가 드물게 관찰되지만, 몇 가지 중요한 예외가 있다. 바이러스의 캡시드는 종종 60개 단백질의 배수로 구성된다. 프로테아좀(4개의 칠량체 고리 = 28개 서브 유닛), 전사 복합체, 스플라이소솜과 같은 몇몇 분자 기계도 이에 해당한다. 리보솜은 가장 큰 분자 기계 중 하나로, 많은 RNA와 단백질 분자로 구성된다.[1]
단백질이 복합체를 형성하고, 다시 더 큰 복합체로 조립되는 경우도 있다. 이때는 "이량체의 이량체", "삼량체의 이량체"와 같은 명칭을 사용하는데, 이는 복합체가 단량체로 분리되기 전 더 작은 서브 복합체로 분리될 수 있음을 의미한다.[1]
4. 4차 구조의 결정
단백질의 4차 구조는 다양한 실험 기법을 통해 결정될 수 있다. 이러한 실험은 종종 천연 단백질의 질량을 추정하고, 하위 단위체의 질량 및/또는 화학량론과 함께 4차 구조를 예측할 수 있게 해준다. 그러나 여러 가지 이유로 하위 단위체 조성을 정확하게 결정하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.[3][4]
단백질 복합체의 하위 단위체 수는 종종 온전한 복합체의 수력학적 분자 부피 또는 질량을 측정하여 결정할 수 있으며, 이는 네이티브 용액 조건을 필요로 한다. '접힌' 단백질의 경우, 부분 비부피 0.73 ml/g을 사용하여 부피로부터 질량을 추론할 수 있다. 그러나 부피 측정은 질량 측정보다 덜 정확한데, '펼쳐진' 단백질이 접힌 단백질보다 훨씬 더 큰 부피를 갖는 것으로 보이기 때문이다. 단백질이 펼쳐졌는지 또는 올리고머를 형성했는지 확인하기 위해서는 추가적인 실험이 필요하다.
4차 구조 결정에는 FRET[1][5], 핵자기 공명(NMR)[6][7] 등의 방법도 사용될 수 있다.
4. 1. 온전한 복합체의 직접 질량 측정
단백질의 4차 구조는 다양한 실험 조건에서 단백질 샘플을 필요로 하는 여러 실험 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 실험은 천연 단백질의 질량 추정치를 제공하고, 서브 유닛의 질량 또는 화학량론에 대한 지식과 함께, 단백질의 4차 구조를 주어진 정확도로 예측할 수 있게 한다. 그러나 다양한 이유로 서브 유닛 조성물의 정확한 결정을 얻는 것이 항상 가능한 것은 아니다.단백질 복합체의 서브 유닛 수는 종종 온전한 복합체의 수력학적 분자 부피 또는 질량을 측정하여 결정할 수 있으며, 이는 네이티브 용액 조건을 필요로 한다. '접힌' 단백질의 경우, 부분 비부피 0.73 ml/g을 사용하여 부피로부터 질량을 추론할 수 있다. 그러나 부피 측정은 질량 측정보다 덜 정확한데, '펼쳐진' 단백질이 접힌 단백질보다 훨씬 더 큰 부피를 갖는 것으로 보이기 때문이다. 단백질이 펼쳐졌는지 또는 올리고머를 형성했는지 확인하기 위해서는 추가적인 실험이 필요하다.
- 침강 평형 분석 초원심분리
- 전기분무 이온화 질량 분석(EIMS)
4. 2. 온전한 복합체의 직접 크기 측정
단백질의 4차 구조는 다양한 실험 조건에서 단백질 샘플을 필요로 하는 여러 실험 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 실험은 종종 천연 단백질의 질량을 추정하고, 서브 유닛의 질량 또는 화학량론에 대한 지식과 함께 4차 구조를 주어진 정확도로 예측할 수 있게 한다. 그러나 다양한 이유로 서브 유닛 조성의 정확한 결정을 얻는 것이 항상 가능한 것은 아니다.단백질 복합체의 서브 유닛 수는 종종 온전한 복합체의 수력학적 분자 부피 또는 질량을 측정하여 결정할 수 있으며, 이는 네이티브 용액 조건을 필요로 한다. '접힌' 단백질의 경우, 부분 비부피 0.73 ml/g을 사용하여 부피로부터 질량을 추론할 수 있다. 그러나 부피 측정은 질량 측정보다 덜 정확한데, '펼쳐진' 단백질이 접힌 단백질보다 훨씬 더 큰 부피를 갖는 것으로 보이기 때문이다. 단백질이 펼쳐졌는지 또는 올리고머를 형성했는지 확인하기 위해서는 추가적인 실험이 필요하다.
- 정적 광산란
- 크기 배제 크로마토그래피 (보정 필요)
- 이중 편광 간섭계
4. 3. 온전한 복합체의 간접 크기 측정
단백질의 4차 구조는 다양한 실험 조건에서 단백질 시료를 필요로 하는 여러 실험 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 실험을 통해 천연 단백질의 질량을 추정할 수 있으며, 서브 유닛의 질량 또는 화학량론에 대한 지식을 바탕으로 단백질의 4차 구조를 일정 수준 정확하게 예측할 수 있다. 그러나 다양한 이유로 서브 유닛 조성물을 정확하게 결정하는 것은 항상 가능한 것은 아니다.단백질 복합체의 하위 단위체 수는 종종 온전한 복합체의 수력학적 분자 부피 또는 질량을 측정하여 결정할 수 있는데, 이는 네이티브 용액 조건이 필요하다. '접힌' 단백질의 경우, 부분 비부피 0.73 ml/g을 사용하여 부피로부터 질량을 추론할 수 있다. 하지만 부피 측정은 질량 측정보다 덜 정확한데, '펼쳐진' 단백질이 접힌 단백질보다 훨씬 더 큰 부피를 갖는 것으로 보이기 때문이다. 단백질이 펼쳐졌는지 또는 올리고머를 형성했는지 확인하기 위해서는 추가적인 실험이 필요하다.
온전한 복합체의 간접 크기를 측정하는 방법은 다음과 같다:
- 침강 속도 분석용 초원심분리 (이동 확산 상수 측정)
- 동적 광산란 (이동 확산 상수 측정)
- 펄스 구배 단백질 핵자기 공명 (이동 확산 상수 측정)
- 형광 편광 (회전 확산 상수 측정)
- 유전 완화 (회전 확산 상수 측정)
- 이중 편광 간섭계 (복합체의 크기와 밀도 측정)
5. 4차 구조 예측
다양한 유사 아미노산 조성 방식을 활용하여 단백질의 서열 정보를 기반으로 단백질의 4차 구조적 특성을 예측하기 위한 생물정보학적 방법이 개발되었다.[2][8][9]
단백질 3차 구조를 예측하는 데 사용되는 단백질 폴딩 예측 프로그램은 단백질 4차 구조를 더 잘 예측하도록 확장되고 있다. 이러한 개발 중 하나는 단백질 3차 구조 예측을 위한 AlphaFold 모델을 기반으로 구축된 AlphaFold-Multimer이다.[10]
6. 단백질-단백질 상호작용
단백질은 다른 단백질과 특이적으로 상호작용하여 복합체를 형성하며, 이는 생체 내 다양한 기능 수행에 필수적이다. 단백질-단백질 상호작용은 특정 올리고머화 상태를 선호하도록 조작될 수 있다.[24]
단백질은 매우 강력하지만 일시적인 복합체를 형성할 수 있다. 예를 들어, 리보뉴클레아제 억제제는 대략 20 fM의 해리 상수로 리보뉴클레아제 A에 결합한다. 다른 단백질은 비오틴 그룹(아비딘), 인산화된 티로신(SH2 도메인) 또는 프롤린이 풍부한 세그먼트(SH3 도메인) 등 다른 단백질의 특이한 부분에 특이적으로 결합하도록 진화했다.[12]
7. 세포 신호 전달에서의 역할
단백질의 4차 구조는 특정 세포 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 한다. G 단백질 연결 수용체 경로는 G 단백질로 알려진 이종 삼량체 단백질을 포함한다. G 단백질은 G-알파, G-베타, G-감마 소단위체로 알려진 세 개의 개별 소단위체를 포함한다. G 단백질이 활성화되면 G 단백질 연결 수용체 단백질에 결합하여 세포 신호 전달 경로가 시작된다. 또 다른 예는 두 개의 수용체 티로신 키나아제 단량체의 이량체 형성에 의해 시작되는 수용체 티로신 키나아제(RTK) 경로이다. 이량체가 형성되면 두 키나아제가 서로 인산화하여 세포 신호 전달 경로를 시작할 수 있다.[11]
8. 내부 유전자 보충 (Intragenic complementation)
특정 유전자의 서로 다른 두 개의 돌연변이 대립 유전자에 의해 생성된 폴리펩타이드로 다량체가 형성되는 경우, 혼합된 다량체는 각 돌연변이체에 의해 형성된 혼합되지 않은 다량체보다 더 큰 기능적 활성을 나타낼 수 있다. 이러한 경우, 이 현상을 내부 유전자 보충(또는 대립 유전자 간 보충이라고도 함)이라고 한다.[14] 내부 유전자 보충은 흔하게 나타나는 것으로 보이며, 균류인 ''Neurospora crassa'', ''Saccharomyces cerevisiae'', ''Schizosaccharomyces pombe''; 박테리아 ''Salmonella typhimurium''; 바이러스 박테리오파지 T4,[14] RNA 바이러스,[15] 그리고 인간을 포함한 다양한 유기체의 많은 유전자에서 연구되어 왔다.[16] 자기 인식 및 다량체 형성에 관여하는 분자 간 힘은 Jehle에 의해 논의되었다.[17]
9. 단백질 4차 구조 형성 기작 (Assembly)
근처 리보솜에서 번역되는 과정에서 새로 생성된 두 단백질이 직접 상호작용하여 올리고머를 형성하는 것이 일반적인 메커니즘으로 보인다.[18] 이러한 상호작용은 주로 단백질의 N-말단 부위에서 발생하며, 인간 세포에서 조립되는 수백 개의 단백질 올리고머에서 확인되었다.[18] 이합체 형성은 전용 조립 기계와는 독립적으로 일어날 수 있는 것으로 보인다.
참조
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