무경쟁적 저해

3. 용어

비경쟁적 저해와 알로스테릭 저해는 종종 혼용되지만, 모든 알로스테릭 저해제가 비경쟁적 저해제인 것은 아니다.^[1] 알로스테릭 저해제는 경쟁적 저해 방식, 비경쟁적 저해 방식 또는 불경쟁적 저해 방식으로 작용할 수 있다.^[1]

많은 자료에서 이 두 용어를 혼동하거나, 알로스테릭 저해의 정의를 비경쟁적 저해의 정의로 사용하고 있다.^[5]

4. 메커니즘

비경쟁적 저해는 저해제와 기질이 특정 시간에 효소에 모두 결합될 수 있는 시스템을 모델링한다. 기질과 저해제가 모두 결합되면 효소-기질-저해제 복합체는 생성물을 형성할 수 없으며 효소-기질 복합체 또는 효소-저해제 복합체로만 다시 변환될 수 있다. 비경쟁적 저해는 저해제가 효소 및 효소-기질 복합체에 대해 동일한 친화력을 갖는다는 점에서 일반적인 혼합 저해와 구별된다.^[6]

예를 들어, 당분해 과정에서 피루브산 키나아제에 의해 인산에놀피루브산이 피루브산으로 전환되는 반응을 촉매한다. 알라닌은 피루브산에서 합성되는 아미노산이며, 당분해 과정에서 효소 피루브산 키나아제를 저해한다. 알라닌은 비경쟁적 저해제이므로 활성 부위가 아닌 다른 부위에 결합하여 기질과 결합한다.^[6]

또 다른 예로, 뇌에서 헥소키나아제를 저해하는 글루코스 6-인산이 있다. 글루코스 6-인산의 탄소 2번과 4번에는 수산기(-OH)가, 탄소 6번에는 인산기가 붙어 있어 효소-저해제 복합체에 결합한다. 기질과 효소는 저해제가 부착되는 그룹 조합에서 다르다. 글루코스 6-인산이 동시에 다른 장소에 결합하는 능력은 이를 비경쟁적 저해제로 만든다.^[7]

저해제의 결합이 기질의 결합을 방해하지 않으며 그 반대의 경우도 마찬가지이지만, 단순히 제한된 시간 동안 생성물 형성을 방지한다는 점에서 경쟁적 저해와 다르다.

이러한 유형의 저해는 기질에 대한 촉매의 겉보기 결합 친화성(K_m^app – 미카엘리스-멘텐 식 참조)을 변화시키지 않고 화학 반응의 최대 속도를 감소시킨다. 비경쟁적 저해제가 추가되면 Vmax는 감소하지만 Km은 변하지 않는다. 리너위버-버크 그림에서 비경쟁적 저해제가 추가될 때 기울기와 y 절편 모두 변하는 것으로 나타난다.^[8]

경쟁적 저해와 비경쟁적 저해의 주요 차이점은 경쟁적 저해는 기질 결합을 방해하여 효소의 기질에 대한 친화력을 낮추는 반면, 비경쟁적 저해는 효소-기질 복합체가 화학 반응을 수행하는 것을 방지한다는 것이다.

4. 1. 알로스테릭 조절

5. 방정식

무경쟁적 저해제가 존재할 때, 효소의 겉보기 최대 반응 속도(V_max^app)는 감소하지만, 겉보기 친화력(K_m^app)은 변하지 않는다.

수학적으로 다음과 같이 표현된다.

:$V\_\{max\}^\{app\}\; =\; \backslash frac\{V\_\{max\}\}\{1+\backslash frac\{[\backslash mathrm\{I\}]\}\{K\_I\}\}$

:$\{apparent\backslash \; \backslash mathrm\{[E]\_0\}\}\; =\; \backslash frac\{\backslash mathrm\{[E]\_0\}\}\{1+\backslash frac\{\backslash mathrm\{[I]\}\}\{K\_I\}\}$

5. 1. 미카엘리스-멘텐 식의 변형

6. 예시

CYP2C9 효소의 무경쟁적 저해제에는 니페디핀, 트라닐시프로민, 페네틸 아이소티오시아네이트, 6-하이드록시플라본 등이 있다.^[9] 컴퓨터 도킹 시뮬레이션과 제작된 돌연변이체 치환 결과, 6-하이드록시플라본의 무경쟁적 결합 부위는 보고된 CYP2C9 효소의 알로스테릭 결합 부위임을 나타낸다.^[14]

7. 한국의 연구 동향 (추가)

신약 개발, 질병 치료, 생명공학 등 다양한 분야에서 비경쟁적 저해 기전이 중요하게 다뤄지고 있다. 한국에서는 여러 대학과 연구소에서 효소 저해제 개발 및 관련 연구가 활발하게 진행되고 있으며, 특히 비경쟁적 저해제를 표적으로 하는 신약 개발 연구가 주목받고 있다.

참조

_[1] 서적 Assay Guidance Manual https://www.ncbi.nlm[...] Eli Lilly & Company and the National Center for Advancing Translational Sciences 2004-01-01
_[2] 논문 One hundred years of Michaelis–Menten kinetics 2015-03-01
_[3] 논문 The kinetics of invertin action. 1913 2013-09-01
_[4] 논문 The origins of enzyme kinetics 2013-09-01
_[5] 웹사이트 Noncompetitive inhibition and allosteric inhibition http://www.biology-o[...] Biology Online (forum) 2012-04-02
_[6] 논문 The Glycolytic Pathway Is Tightly Controlled https://www.ncbi.nlm[...] 2002-01-01
_[7] 논문 The non-competitive inhibition of brain hexokinase by glucose-6-phosphate and related compounds http://www.jbc.org/c[...] 1954-10-01
_[8] 논문 A qualitative approach to enzyme inhibition 2009-01-01
_[9] 논문 Mechanism of CYP2C9 inhibition by flavones and flavonols http://p4502c.google[...] American Society for Pharmacology & Experimental Therapeutics (ASPET) 2009-03-01
_[10] 웹사이트 Types of Inhibition http://assay.nih.gov[...] 2012-04-02
_[11] 웹사이트 Non Competitive Inhibitors http://classof1.com/[...] 2014-09-09
_[12] 웹사이트 Noncompetitive inhibition and allosteric inhibition http://www.biology-o[...] Biology Online (forum) 2012-04-02
_[13] 웹사이트 Noncompetitive Inhibition http://cti.itc.virgi[...] 2012-04-02
_[14] 논문 Mechanism of CYP2C9 inhibition by flavones and flavonols http://p4502c.google[...]