분비성 유방암

3. 병리

분비성 유방암(MSC) 종양을 H&E 염색하여 현미경으로 관찰하면, 일반적으로 경계가 명확한 고형 종양 형태로 나타난다. 이 종양은 다수의 미세낭포^[13], 세포질 내에 수많은 공포를 가진 상피 세포 시트, 하나의 큰 세포질 공포를 가진 도장 세포, 그리고 세포 외 액적과 같은 분비물을 특징적으로 포함한다.^[2] 이러한 세포 시트는 결합 조직 띠로 분리되어 있다.^[5] 때로는 종양 세포가 손가락 모양의 유두상(papillary)^[17] 또는 관 모양의 관상(tubular)^[14] 패턴으로 배열되기도 한다.

• 에스트로겐 수용체(ER) 및/또는 프로게스테론 수용체(PR) 발현은 50% 미만의 환자에서 나타나며, 남성 환자에서도 발현될 수 있다.^[4] 한 연구(환자 44명 대상)에서는 ER 47.7%, PR 52.3%의 발현율을 보였다.^[15]
• HER2/neu 수용체 발현은 드물지만,^[14] 위 연구에서는 36.4%에서 발현이 확인되었다.^[15]
• 대부분의 경우 S100 단백질(위 연구에서 95.5%^[15])과 맘마글로빈 단백질을 발현한다.^[17]
• 사이토케라틴 5 또는 6 (사이토케라틴 5/6 항체 사용)을 발현하는 경우가 많다.^[16]
• p53 종양 단백질 발현은 일부(위 연구에서 27.3%^[15])에서 나타난다.

3. 1. 유전적 특징

4. 진단

분비성 유방암(MSC)의 진단은 주로 유방 관 조직에서 발생하는 종양의 특징적인 현미경적 조직병리학적 소견과 함께, 종양 세포 내에서 ''ETV6-NTRK3'' 융합 유전자 또는 해당 유전자가 만드는 ETV6-NTRK3 키메라 단백질의 존재를 확인하는 것을 기반으로 한다.^{[1][15][16][17]} 특히 유두상 조직병리학적 특징을 보이는 종양의 진단에 있어 유전자 검사가 중요하다.^[17]

임상적으로는 많은 환자들이 만져지는 덩어리나 유방 촬영술 검사에서 발견된 이상 소견을 통해 진단된다.^[8] 어린 환자의 경우, 종양이 유륜 아래, 즉 유두 주변의 색소 침착 부위에 더 자주 발생하는 경향이 있다.^[14] 종양의 크기는 다양하여 평균 2.3cm에서 3.5cm 정도로 보고되었으나, 16cm에 달하는 큰 종양도 보고된 바 있다.^[1][15][4] 일부 환자에서는 진단 시 감시 림프절 전이가 발견되기도 한다.^[1][15][8] 드물게는 유두종증이라는 양성 유방 질환과 관련하여 MSC가 발생하기도 한다.^[5]

조직병리학적으로는 뚜렷한 특징을 보이며,^[2] 2019년까지 보고된 순수한 "제자리암"(즉, 주변 조직을 침범하지 않은 국소화된 종양) 6건 모두에서 유두 미세 병리학 소견이 관찰되었다.^[16]

유전학적으로 MSC 종양의 특징은 염색체 12의 12p13 위치에 있는 ''ETV6'' 유전자 일부와 염색체 2의 2q25 위치에 있는 ''NTRK3'' 유전자 일부가 유전자 전좌를 통해 융합되는 돌연변이이다.^[14] 이 ''ETV6-NTRK3'' 융합 유전자는 ETV6-NTRK3라는 키메라 단백질을 만들며,^[6] 이 융합 유전자와 단백질은 대부분의 MSC 종양 세포(약 88.6%^[13]에서 100%^[8])에서 발견된다. ETV6-NTRK3 단백질의 NTRK3 부분은 티로신 키나아제 활성을 비정상적으로 증가시킨다. 이 증가된 활성은 세포 증식과 생존을 촉진하는 PI3K/AKT/mTOR 경로와 MAPK/ERK 경로라는 두 가지 주요 세포 신호 전달 경로를 자극하여 MSC의 발생 및 진행에 기여하는 것으로 생각된다.^[6] 이 융합 유전자는 MSC 종양 세포의 특징적인 유전적 이상으로 간주되며,^[1] MSC 진단을 확진하는 데 사용될 뿐만 아니라,^[17] 라로트렉티닙과 같이 ETV6-NTRK3 단백질의 티로신 키나아제 활성을 억제하는 표적 치료제의 근거가 된다.^[6]

''ETV6-NTRK3'' 유전자 융합은 다른 종류의 종양(예: 염증성 근섬유모세포종, 선천성 중배엽 신종의 세포 변이, 방사선 유발 유두 갑상선 암)에서도 발견될 수 있지만, 이들 종양은 임상적 특징과 조직병리학적 소견이 분비성 유방암과 다르기 때문에 감별 진단이 가능하다.^[13] 또한 타액선의 유방 유사 분비성 암,^[20][21] 갑상선의 타액선형 암종,^[22] 피부의 분비성 암종^[12]에서도 동일한 유전자 융합이 발견된다.

5. 치료

분비성 유방암(MSC)의 치료는 주로 외과적 절제를 중심으로 이루어진다.^[15] 하지만 종양의 특성과 환자 상태에 따라 최적의 수술 범위를 결정하는 데에는 아직 통일된 기준이 없다.^[15] 치료 전략을 결정할 때는 종양의 크기, 림프절 전이 여부, 환자의 나이 등 다양한 요소를 고려한다.

일반적으로 종양의 크기가 2cm^[13] 또는 3cm^[15] 미만이고 경계가 명확하며, 겨드랑이 림프절 전이가 없고,^[15] 진단 당시 환자의 나이가 20세^[13] 또는 30세^[14] 미만이거나, 암이 유관 내에만 머무르는 '상피내암'(in situ)인 경우^[16] 예후가 비교적 좋은 것으로 여겨진다. 이러한 경우에는 유방 조직을 최대한 보존하는 유방 보존술이나 감시 림프절 생검을 동반한 단순 유방 절제술이 권장될 수 있다.^[1] 이때, 암세포가 남지 않도록 종양 주변의 유선 조직까지 충분히 제거하는 것이 국소 재발 위험을 낮추는 데 중요하다.^[1]

반면, 종양의 증식 속도가 빠르거나 크기가 2cm~3cm 이상이고,^[13][15] 육종과 유사한 세포 형태를 보이거나,^[19] 진단 당시 환자의 나이가 20세 또는 30세 이상이며,^[13][14] 다른 장기로 원격 전이된 경우에는^[8] 예후가 상대적으로 좋지 않을 수 있다. 이런 경우 근치적 유방 절제술과 같은 보다 광범위한 수술이 고려될 수 있다.^[15] 성인 환자에게는 보존적 수술, 변형 근치적 유방 절제술, 근치적 유방 절제술 등이 주로 시행되며, 소아 환자에게는 단순 유방 절제술, 감시 림프절 생검을 동반한 국소 절제술, 또는 액와 림프절 전체 절제술 등이 적절한 치료로 제안된다.^[15]

MSC는 일반적으로 천천히 자라고 비교적 예후가 좋은 편이며, 원격 전이가 발생하더라도 보통 10~20년 후에 나타나는 경우가 많아^[14] 수술 후 항암 화학 요법이나 방사선 치료와 같은 보조 치료의 역할은 아직 명확히 정립되지 않았다.^[4] (자세한 내용은 하위 섹션 '항암 화학 요법 및 방사선 치료' 참조) 다만, 일부 연구에서는 유방 보존 수술 후 방사선 치료를 병행하는 것이 생존율 향상에 도움이 될 수 있음을 시사하기도 한다.^[5]

원격 전이가 발생한 드문 경우에는 기존의 화학 요법이 잘 듣지 않는 경향이 있으며,^[8][13][14] 최근에는 특정 유전자 변이(ETV6-NTRK3 융합 유전자)를 표적으로 하는 치료법이 시도되고 있다.^[6][13][16] (자세한 내용은 하위 섹션 '항암 화학 요법 및 방사선 치료' 참조)

MSC는 재발이나 전이가 늦게 나타날 수 있으므로, 치료 후에도 최소 20년 이상 장기적인 추적 관찰이 매우 중요하다.^[1][14]

5. 1. 항암 화학 요법 및 방사선 치료

6. 예후

전반적으로 분비성 유방암은 예후가 좋은 편이다.^[5][23] 유방암이 다른 부위로 전이되지 않은 환자 190명을 대상으로 한 연구에 따르면, 초기 치료 후 5년, 10년, 20년 생존율(다른 원인으로 사망한 환자 제외)은 각각 95.79%, 93.16%, 93.16%로 나타났다.^[1]

그러나 드물게 원격 조직으로 전이된 경우에는 예후가 달라질 수 있다.^[8] 일부 환자는 전이 후에도 생존 기간이 연장되기도 했지만,^[8] 진단 후 1년 이내에 사망하는 등 예후가 매우 불량한 사례도 보고되었다.^[13][15][19] 환자의 연령, 종양의 크기, 림프절 전이 여부 등 여러 요인이 예후에 영향을 미칠 수 있다.

표적 치료제인 라로트렉티닙(Larotrectinib) 치료는 예후가 좋지 않은 일부 분비성 유방암 환자의 생존 기간을 향상시킬 가능성이 있다.^[23]

참조

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