에스트로겐 수용체

3. 구조

에스트로겐 수용체는 α와 β 두 가지 형태로, 각각 별도의 유전자(ESR1^영어 및 ESR2^영어)에 의해 암호화된다. 호르몬에 의해 활성화된 에스트로겐 수용체는 이합체를 형성하며, 많은 세포 유형에서 두 가지 형태가 공동 발현되기 때문에 ERα(αα) 또는 ERβ(ββ) 동종이합체 또는 ERαβ(αβ) 이종이합체를 형성할 수 있다.^[3]

에스트로겐 수용체 알파와 베타는 전반적인 서열 상 동성이 크며, 둘 다 A/B부터 F까지 5개의 도메인으로 구성된다(N-에서 C-말단 순으로 나열됨, 아미노산 서열 번호는 인간 ER을 나타냄).

• N-말단 A/B 도메인은 결합된 리간드(예: 에스트로겐 호르몬)가 없는 상태에서도 유전자 전사를 전사 활성화할 수 있다.
• C 도메인은 DNA 결합 도메인이라고도 하며 DNA의 에스트로겐 반응 요소에 결합한다.
• D 도메인은 C 도메인과 E 도메인을 연결하는 힌지 영역이다.
• E 도메인에는 리간드 결합 공간과 공동 활성화 인자 및 공동 억제 인자 단백질에 대한 결합 부위가 포함되어 있다.
• C-말단 F 도메인 기능은 완전히 명확하지 않으며 길이가 가변적이다.

3. 1. 핵 내 수용체

• '''A/B 도메인''' (N-말단): 결합된 리간드가 없는 상태에서도 유전자 전사를 전사 활성화할 수 있다. (AF-1, 리간드 비의존적)
• '''C 도메인''' (DNA 결합 도메인): DNA의 에스트로겐 반응 요소에 결합한다. 2개의 Zn 핑거 모티프가 포함되어 DNA 반응 요소(ERE)와의 결합에 관여한다.
• '''D 도메인''' (힌지 영역): C 도메인과 E 도메인을 연결하며, 수용체의 유연성을 제공한다.
• '''E/F 도메인''' (C-말단): 리간드 결합 공간과 공동 활성화 인자 및 공동 억제 인자 단백질에 대한 결합 부위를 포함한다. 리간드 비결합 상태에서는 분자 샤페론(hsp90, hsp70)과 결합하고 있으며, 이량체 형성에도 중요한 역할을 한다. (AF-2, 리간드 의존적)

3. 2. G 단백질 결합 수용체 (GPR30)

4. 조직 분포

인간에서 에스트로겐 수용체의 두 가지 형태는 각각 여섯 번째와 열네 번째 염색체(6q25.1 및 14q23.2)에 위치한 서로 다른 유전자에 의해 암호화된다.^[7]

두 ER은 서로 다른 조직 유형에서 광범위하게 발현되지만, 발현 패턴에는 몇 가지 주목할 만한 차이점이 있다.^[7]

• ''ERα''는 자궁내막, 유방암 세포, 난소 간질 세포 및 시상하부에서 발견된다.^[8] 남성의 경우, ''ERα'' 단백질은 수출관의 상피에서 발견된다.^[9]
• ''ERβ'' 단백질의 발현은 난소 과립막 세포, 신장, 뇌, 뼈, 심장,^[10] 폐, 장 점막, 전립선, 내피 세포에서 확인되었다.

5. 신호 전달

에스트로겐은 스테로이드 호르몬의 일종으로, 친유성 성질을 가지고 있어 인지질 막을 쉽게 통과한다. 따라서 에스트로겐 수용체는 세포 내에 위치하며, 에스트로겐과 결합하기 위해 반드시 세포막에 있을 필요는 없다.^[13] 그러나 세포 내 및 막 결합 에스트로겐 수용체가 모두 존재하며, 각각 에스트로겐에 대한 서로 다른 세포 반응을 매개한다.^[14]

5. 1. 게놈 경로 (Genomic Pathway)

5. 2. 비 게놈 경로 (Non-genomic Pathway)

6. 전사 활성화 기전

전통적으로 에스트로겐 수용체(ER)의 활성화는 리간드 결합으로 여겨졌지만, 최근 연구에서는 번역 후 변형이 중요한 역할을 하며 리간드 비의존적 전사 활성화 경로도 존재함이 밝혀졌다. 리간드 결합은 ER의 이량체 형성과 핵 내 이동을 유발하며, ER은 DNA상의 인핸서 서열인 ERE에 결합하여 유전자 전사 활성화를 일으킨다.

ER의 인산화는 리간드 의존적 및 비의존적 전사 활성화를 모두 촉진하며, 특히 118번째 세린 잔기(S118)의 MAP 키나아제^[54] 및 CDK7^[55]에 의한 인산화가 중요하다.

전사 활성화에는 ER 외에도 다양한 분자가 관여하는 복잡한 기전이 작용하며, AF-1 및 AF-2 도메인이 이러한 단백질과의 결합 부위이다. AF-1은 리간드 비의존적인 전사 활성화에 관여하며, 그 활성 강도는 수용체의 인산화 상태와 관련이 있다. 반면, AF-2를 통한 전사 활성화는 리간드 의존적이며, 리간드 결합 도메인의 카르복실기 말단 쪽에 위치하는 Helix12라는 짧은 나선형 구조가 중요하다.

ER에는 2개의 아이소폼이 존재하는데, 각각 ERα(NR3A1, 595 아미노산 잔기) 및 ERβ(NR3A2, 530 잔기)라고 불린다. 이들은 독립적인 유전자(''ESR1'', ''ESR2'')에서 생성되며, 선택적 스플라이싱에 의한 산물이 아니다. ''ESR1''은 6q25.1에 존재하며, ''ESR2''는 14q21-22에 존재한다.

ERα와 ERβ는 모두 6개의 단백질 도메인(A-F 영역)으로 구성되어 있다. 두 종류 수용체 단백질 간 아미노산 서열 유사성은 DNA 결합 영역(C 영역)에서 96%, 리간드 결합 영역(E/F 영역)은 58%이지만, A/B 영역이나 D 영역에서는 서열 유사성이 낮다. ER의 전사 활성화에 관여하는 두 개의 도메인 구조는 A/B 영역 및 E 영역 내에 존재하며, 각각 AF-1 및 AF-2라고 불린다.

DNA 결합 영역(C 영역)에는 2개의 Zn 핑거 모티프가 포함되어 있으며, DNA 상에 존재하는 반응 엘리먼트(ERE: AGGTCAnnnTGACCT, n은 A, T, G, C 중 하나의 핵산)와의 결합에 관여한다. D 영역은 힌지 영역이라고 불리며, 수용체 단백질의 유연성을 형성한다. 카르복실기 말단 측의 E 및 F 영역은 리간드와의 결합에 관여하는 도메인이며, 리간드 비결합 상태에서는 hsp90이나 hsp70 등의 분자 샤페론과 결합하고 있다.

7. 억제적 제어 기전

리간드인 에스트로겐이 ER에 결합하면 유전자 전사 활성화가 유발되는 한편, ER을 매개로 하는 반응을 억제적으로 제어하는 피드백이 작용하며, 몇 가지 기전이 알려져 있다.

• 유비퀴틴화된 ER이 단백질 분해 효소 복합체인 프로테아좀에 의해 짧은 펩티드로 분해된다.^[56]
• 에스트로겐-ER 복합체가 ER 유전자의 전사를 억제한다.^[57]
• ER 유전자 메틸화(사일런싱)에 의한 후성 유전적 기전이 있다.^[58]

8. 기능 및 질환과의 관련성

에스트로겐은 자궁, 난소, 유선, 전립선, 폐, 뇌 등 다양한 조직의 형태 형성에 관여한다.^[59] 에스트로겐 수용체(ER)는 리간드 결합이 없을 때 세포질 수용체로 간주되지만, 실제로는 대부분 핵에 존재한다.^[11]

에스트로겐은 암세포 증식을 촉진하며, 유방암, 난소암, 결장암, 전립선암, 자궁내막암과 관련이 있다.^[25] 특히 유방암과 자궁암 환자 조직에서 건강한 사람에 비해 ER 발현이 상승하는 경향이 있다.^[60]

유방암의 경우, 약 70%에서 에스트로겐 수용체가 과발현되며, 이를 "ER-양성"이라 한다. 에스트로겐이 ER에 결합하면 유선 세포 증식을 자극하여 세포 분열과 DNA 복제를 증가시켜 돌연변이를 유발하고, 에스트로겐 대사는 유전독성 폐기물을 생성한다. 이러한 요인들이 세포 주기, 세포자멸사, DNA 복구를 교란시켜 종양 형성을 유발한다.^[44]

진행성 결장암은 결장 조직에서 우세한 ER인 ERβ의 손실과 관련이 있으며, ERβ-특이적 효능제로 치료한다.^[25]

유방암 치료에는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERMS)(예: 타목시펜)나 아로마타제 억제제(예: 아나스트로졸)를 사용한 내분비 요법이 사용된다. ER 상태는 타목시펜 및 아로마타제 억제제에 대한 민감도를 결정하는 데 사용된다.^[26] 랄록시펜은 유방암 발병 위험이 높은 여성에게 예방적 화학 요법으로 사용된다.^[27] ICI 182,780은 완전한 길항제로 작용하여 에스트로겐 수용체의 분해를 촉진한다.

그러나 타목시펜과 같은 경쟁적 억제제는 ''드 노보'' 저항으로 인해 효과가 약화될 수 있다. 아로마타제 억제제를 통한 호르몬 결핍 또한 무용지물이 될 수 있다.^[28] ''ESR1''의 점 돌연변이는 결합된 리간드 없이 ERα의 효능제 컨포메이션을 촉진하여, 호르몬 자극 없이 세포 증식 및 종양 진행을 유발할 수 있다.^[29]

항체의약품인 트라스투주맙은 HER2에 대한 인간화된 단클론 항체이지만, HER2는 ERK1/2를 활성화하여 ER 인산화를 유도함으로써 ER의 리간드 비의존적 전사를 활성화시킨다.^[60]

폐경기 여성의 에스트로겐 대사 효과는 에스트로겐 수용체 베타(ER-β) 유전자 다형성과 관련이 있다.^[30]

암컷 쥐 연구에서 노화에 따라 시상전야 시상하부에서 에스트로겐 수용체-알파(ER-α)가 감소하며, 칼로리 제한 식이는 ER-α 감소를 늦춘다.^[8]

에스트로겐은 지방 축적 조절에 중요하며, 아로마타제 결핍 형질전환 생쥐는 에스트로겐 수치 감소 및 비만을 나타낸다. 난포 자극 호르몬 수용체가 없는 에스트로겐 결핍 암컷 생쥐에서도 비만이 관찰되며, 이는 에스트로겐 수용체 알파와 관련이 있다.^[33]

에스트로겐 불감성 증후군은 에스트로겐 수용체 기능 이상으로 인한 희귀 간성 질환으로, 광범위한 남성화를 보인다.^[36][37]

9. 리간드 및 억제제

에스트로겐 수용체에는 일반적으로 α와 β의 두 가지 형태가 있으며, 각각 별도의 유전자에 의해 암호화된다. 호르몬에 의해 활성화된 에스트로겐 수용체는 이합체를 형성한다. 많은 세포 유형에서 두 가지 형태가 함께 발현되기 때문에 수용체는 ERα(αα) 또는 ERβ(ββ) 동종이합체, 또는 ERαβ(αβ) 이종이합체를 형성할 수 있다.^[3]

N-말단 A/B 도메인은 결합된 리간드(예: 에스트로겐 호르몬)가 없는 상태에서도 유전자 전사를 전사 활성화할 수 있다. C 도메인은 DNA 결합 도메인이라고도 하며 DNA의 에스트로겐 반응 요소에 결합한다. E 도메인에는 리간드 결합 공간과 공동 활성화 인자 및 공동 억제 인자 단백질에 대한 결합 부위가 포함되어 있다.

9. 1. 리간드

• 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올, 에스테트롤과 같은 내인성 에스트로겐
• 결합 에스트로겐과 같은 천연 에스트로겐
• 에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤과 같은 합성 에스트로겐
• 쿠메스트롤, 다이드제인, 제니스테인, 미로에스트롤과 같은 식물 에스트로겐
• 타목시펜, 클로미펜, 랄록시펜과 같은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)

9. 2. 억제제

9. 3. 결합 및 기능적 선택성

10. 임상적 의의

에스트로겐 수용체는 약 70%의 유방암 사례에서 과발현되며, 이를 "ER-양성"이라고 하며, 면역조직화학을 사용하여 이러한 조직에서 확인할 수 있다.^[44] 에스트로겐과 ER의 결합은 유방암, 난소암, 결장암, 전립선암, 자궁내막암과 관련이 있다.^[25]

에스트로겐-ER 결합이 종양 형성을 유발하는 기전은 다음과 같다.

• 에스트로겐이 ER에 결합하면 유선 세포의 증식을 자극하여 세포 분열과 DNA 복제가 증가하여 돌연변이를 유발한다.
• 에스트로겐 대사는 유전독성 폐기물을 생성한다.

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