스테아로일-CoA 9-불포화효소

1. 개요

스테아로일-CoA 9-불포화효소(SCD, EC 1.14.19.1)는 불포화 지방산 합성에 관여하는 철 함유 효소로, 스테아르산을 올레산으로 전환하는 반응을 촉매한다. SCD는 세포막 유동성과 신호 전달에 영향을 미치며, SCD1, SCD5 등 다양한 아이소폼이 존재한다. SCD-1은 대사 조절에 중요한 역할을 하며, 그 발현 억제는 대사 질환 치료에 기여할 수 있다. SCD는 스테아로일-CoA, 페로사이토크롬 b5, 산소, 수소 이온을 기질로 하여 올레오일-CoA, 페리사이토크롬 b5, 물을 생성하는 반응을 촉매한다. SCD-1의 구조는 4개의 막 횡단 도메인과 촉매 중심 내 철을 결합하는 히스티딘 부위로 구성된다. SCD의 활성은 세포 분화, 인슐린 민감성, 대사 증후군, 암, 비만 등 다양한 생리학적 변수에 영향을 미치며, SCD-1의 과발현은 고트리글리세리드혈증, 죽상동맥 경화증, 당뇨병 발병과 관련될 수 있다.

2. 명명법

스테아로일-CoA 9-불포화효소의 계통명은 스테아로일-CoA,페로사이토크롬-b₅:산소 산화환원효소 (9,10-탈수소화)(stearoyl-CoA,ferrocytochrome-b₅:oxygen oxidoreductase (9,10-dehydrogenating)^영어)이다.

일반적으로 사용되는 다른 이름들은 다음과 같다.

* Δ⁹-불포화효소(Δ⁹-desaturase^영어)
* 아실-CoA 불포화효소(acyl-CoA desaturase^영어)
* 지방산 불포화효소(fatty acid desaturase^영어)
* 스테아로일-CoA 불포화효소(stearoyl-CoA desaturase^영어)
* 스테아로일-CoA, 수소공여체:산소 산화환원효소(stearoyl-CoA, hydrogen-donor:oxygen oxidoreductase^영어)

3. 기능

스테아로일-CoA 불포화효소(SCD, EC 1.14.19.1)는 불포화 지방산 합성에 있어 속도 제한 단계의 반응을 촉매하는 철 함유 효소이다. SCD의 주요 생성물은 올레산이며, 스테아르산의 불포화 반응에 의해 생성된다. 스테아르산과 올레산의 비율은 세포막 유동성과 신호 전달에 미치는 영향으로 인해 세포 성장 및 분화 조절에 관여하는 것으로 알려져 있다.

SCD-1은 중요한 대사 조절 지점이며, 그 발현을 억제하면 여러 대사 질환 치료를 향상시킬 수 있다. 올레산은 식단 지방에서 풍부한 단일 불포화 지방산이기 때문에 쉽게 이용 가능함에도 불구하고, SCD가 여전히 고도로 조절되는 효소로 남아 있다는 점은 풀리지 않은 질문 중 하나이다.

스테아로일-CoA 불포화효소는 다음 화학 반응을 촉매한다.

: 스테아로일-CoA + 2 페로사이토크롬 b5 + O₂ + 2 H⁺ $\backslash rightleftharpoons$ 올레오일-CoA + 2 페리사이토크롬 b5 + 2 H₂O

이 효소의 4가지 기질은 스테아로일-CoA, 페로사이토크롬 b5, O₂, H⁺이며, 3가지 생성물은 올레오일-CoA, 페리사이토크롬 b5, H₂O이다.

3.1. 아이소폼

마우스에서는 Scd1부터 Scd4까지 4개의 SCD 아이소폼이 확인되었다. 반면, 인간에게서는 SCD1과 SCD5 (MIM 608370, Uniprot https://www.uniprot.org/uniprot/Q86SK9 Q86SK9)의 2가지 SCD 아이소폼만 확인되었다. SCD1은 4개의 마우스 SCD 아이소폼 모두, 그리고 랫 Scd1 및 Scd2와 약 85%의 아미노산 동일성을 공유한다. 반면, SCD5 (hSCD2로도 알려짐)는 설치류 SCD와 제한적인 상동성을 공유하며 영장류에게 고유한 것으로 보인다.

4. 구조

효소의 구조는 효소의 기능에 핵심적인 역할을 한다. 스테아로일-CoA 9-불포화효소(SCD-1)는 4개의 막 횡단 도메인으로 구성된다. 아미노기와 카르복실기 말단 모두 8개의 촉매적으로 중요한 히스티딘 부위가 세포질 영역에 위치하며, 이들은 효소의 촉매 중심 내에서 철을 결합한다. SCD-1의 5개 시스테인은 소포체의 내강 내에 위치한다.

기질 결합 부위는 길고 얇으며 소수성이며, 이철 촉매 중심이 이중 결합을 도입하는 위치에서 기질 꼬리를 꺾는다.

문헌에 따르면 이 효소는 C9 위치에서 첫 번째 수소를 제거한 다음 C-10 위치에서 두 번째 수소를 제거하여 불포화 반응을 수행한다. C-9와 C-10이 효소의 철 함유 중심에 가깝게 위치하기 때문에, 이러한 메커니즘은 이중 결합이 형성되는 위치에 특이적인 것으로 가설이 설정되어 있다.

5. 인간 질병에서의 역할

단일불포화지방산(MUFA)은 SCD-1 촉매 반응의 생성물로, 인지질, 트리글리세리드 등 다양한 종류의 지질 합성을 위한 기질 역할을 하며, 신호 전달 및 분화의 매개체로도 사용될 수 있다. MUFA는 세포 과정에서 많이 활용되기 때문에 포유류에서 SCD 활성의 변화는 세포 분화, 인슐린 민감성, 대사 증후군, 죽상동맥 경화증, 암, 비만을 포함한 생리학적 변수에 영향을 미칠 것으로 예상된다. SCD-1 결핍은 지방 축적 감소, 인슐린 민감성 증가, 식이 유도 비만에 대한 저항성을 초래한다.

금식하지 않는 조건에서 SCD-1 mRNA는 백색 지방 조직, 갈색 지방 조직 및 하르데르샘에서 높게 발현된다. SCD-1 발현은 고탄수화물 식단에 반응하여 간 조직과 심장에서 유의하게 증가하는 반면, SCD-2 발현은 뇌 조직에서 관찰되며 신생아 수초 형성 동안 유도된다. 고포화 지방뿐만 아니라 단일불포화 지방이 풍부한 식단도 SCD-1 발현을 증가시킬 수 있지만, 고탄수화물 식단의 지방 생성 효과만큼은 아니다.

SCD1의 높은 발현 수준은 비만 및 종양 악성도와 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 종양 세포는 *de novo* 합성을 통해 지방산 요구량의 대부분을 얻는 것으로 생각된다. 이러한 현상은 필요한 지방산을 대량으로 생성하는 지방산 생합성 효소의 발현 증가에 달려 있다. 고탄수화물 식단을 섭취한 쥐는 인슐린 매개 SREBP-1c 의존적 기전을 통해 간 SCD-1 유전자 및 기타 지방 생성 유전자의 발현이 유도되었다. SREBP-1c의 활성화는 MUFA와 간 트리글리세리드의 상향 조절된 합성을 초래한다. SCD-1 녹아웃 쥐는 *de novo* 지질 생성을 증가시키지 않았지만 콜레스테롤 에스테르가 풍부하게 생성되었다.

SCD1 기능은 생식 세포 결정, 지방 조직 사양, 간 세포 분화 및 심장 발달에도 관여하는 것으로 나타났다.

인간 SCD-1 유전자 구조와 조절은 마우스 SCD-1과 매우 유사하다. 인간에서 SCD-1의 과발현은 고트리글리세리드혈증, 죽상동맥 경화증, 당뇨병 발병에 관여할 수 있다. 한 연구에 따르면 SCD-1 활성은 유전성 고지혈증과 관련이 있었다. SCD-1 결핍은 또한 세린 팔미토일전이효소를 하향 조절하여 세라마이드 합성을 감소시키는 것으로 나타났다. 결과적으로 골격근에서 베타 산화 속도를 증가시킨다.

탄수화물 대사 연구에서 녹아웃 SCD-1 마우스는 인슐린 민감성이 증가하는 것으로 나타났다. 올레산은 막 인지질의 주요 구성 요소이며, 막 유동성은 포화 지방산과 단일불포화 지방산의 비율에 의해 영향을 받는다. 제안된 한 메커니즘은 주로 지질로 구성된 세포막 유동성의 증가가 인슐린 수용체를 활성화시킨다는 것이다. SCD-1^−/− 마우스에서 막 인지질의 MUFA 함량 감소는 다중불포화지방산의 증가에 의해 상쇄되어 지방 아실 사슬에 더 많은 이중 결합이 도입되어 막 유동성이 효과적으로 증가한다.