활성 부위
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1. 개요
활성 부위는 효소 분자 내에서 기질과 결합하고 촉매 작용이 일어나는 특정 부위이다. 효소의 활성 부위는 기질을 결합하고 촉매 작용을 위한 방향을 잡아주는 결합 부위를 포함하며, 열쇠-자물쇠 모형, 유도 적합 모형, 구조 선택 모형 등 다양한 모델로 설명된다. 활성 부위는 결합 부위, 촉매 부위, 보조인자를 포함하며, 정전기적 상호작용, 수소 결합, 반데르발스 힘, 소수성 상호작용과 같은 비공유 결합을 통해 기질과 결합한다. 효소 활성을 억제하는 저해제는 경쟁적, 비경쟁적, 비가역적 형태로 존재하며, 신약 개발에서 활성 부위의 구조를 분석하여 약물 설계에 활용된다. 알로스테릭 부위는 활성 부위와는 다른 부위로 효소 조절에 관여한다.
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| 활성 부위 | |
|---|---|
| 개요 | |
| 정의 | 효소의 활성 부위는 기질과 결합하고 화학 반응이 일어나는 특정 영역이다. |
| 특징 | 효소 분자의 작은 부분 3차원 구조 형성 기질 결합 부위 및 촉매 부위 포함 특이성 (예: 자물쇠-열쇠 모델, 유도 적합 모델) |
| 구조 | |
| 구성 요소 | 아미노산 잔기 (예: 시스테인, 세린, 아스파르트산, 글루탐산, 히스티딘, 라이신, 티로신) |
| 채널 | 효소 채널은 기질, 생성물, 용매가 활성 부위로 출입하는 경로이다. |
| 작용 방식 | 기질 결합: 수소 결합, 반 데르 발스 힘, 소수성 상호 작용, 일시적인 공유 결합 등을 통해 기질과 결합한다. 촉매 작용: 기질을 전이 상태로 안정화시켜 반응 속도를 가속화한다. |
| 관련 용어 | |
| 보조 인자 (Cofactor) | 일부 효소는 활성 부위에서 작용하기 위해 보조 인자가 필요하다. |
| 리간드 (Ligand) | 효소에 결합하는 분자를 총칭한다. |
| 예시 | |
| 라이소자임 (Lysozyme) | PDB ID: 9LYZ |
2. 결합 부위
효소 분자는 일반적으로 하나의 활성 부위만 가지며, 이 활성 부위는 특정한 한 종류의 기질과 결합한다. 활성 부위에는 기질을 결합시키고 촉매 작용을 위한 방향을 잡아주는 결합 부위가 포함되어 있다. 기질의 방향과 활성 부위 사이의 근접성은 매우 중요하여, 다른 모든 부분이 돌연변이되어 기능을 상실하더라도 효소가 제대로 기능하는 경우도 있다.[5]
초기에 활성 부위와 기질 사이의 상호 작용은 공유 결합이 아니며 일시적이다. 기질을 특정한 방향으로 유지하고 효소-기질 복합체(ES 복합체)를 형성하는 중요한 상호 작용에는 수소 결합, 반데르발스 상호 작용, 소수성 상호 작용 및 정전기적 힘 상호 작용이 있다.[6] 활성 부위에는 일반적으로 무극성 아미노산이 포함되어 있지만, 때때로 극성 아미노산이 포함될 수도 있다.[2] 기질이 결합 부위에 결합하려면 입체 선택성, 위치 선택성 및 거울상 이성질체 선택성을 달성하기 위해 최소 세 개의 접촉점이 필요하다. 예를 들어, 에탄올에서 NAD+로 수소화물 이온의 전달을 촉매하는 알코올 탈수소효소는 반응 중에 추출될 메틸기, 히드록시기 및 pro-''(R)'' 수소와 기질이 상호 작용한다.[6]
효소가 기능을 발휘하려면 올바른 단백질 접힘(''네이티브 접힘'')과 3차 구조를 취해야 한다. 극단적인 pH 값, 고온 또는 고농도 이온과 같이 이러한 상호 작용이 방해를 받으면 효소가 변성되어 촉매 활성을 잃게 된다.
활성 부위와 기질 분자 사이의 더욱 긴밀한 결합은 반응 효율을 높이는 것으로 여겨진다. DNA 중합효소의 활성 부위와 기질 사이의 결합력이 증가하면 DNA 복제의 정확도도 증가한다.[7] 대부분의 효소는 접근 채널을 통해 기질이 접근할 수 있는 깊숙이 파묻힌 활성 부위를 가지고 있다.[3]
효소가 특정 기질에 어떻게 결합하는지에 대한 세 가지 모델에는 열쇠-자물쇠 모형, 유도 적합 모형, 구조 선택 모형이 있다. 구조 선택은 효소 모양의 변화에 영향을 줄 수 있다. 단백질이 두 모델을 완전히 따르지 않을 수도 있는데, 유비퀴틴의 결합 부위에 있는 아미노산은 일반적으로 유도 적합 모형을 따르는 반면, 단백질의 나머지 부분은 일반적으로 구조 선택을 따른다. 온도와 같은 요인은 결합 경로에 영향을 미치며, 더 높은 온도는 구조 선택의 중요성을 높이고 유도 적합의 중요성을 낮춘다.[8]
2. 1. 열쇠-자물쇠 가설
에밀 피셔가 제안한 개념으로, 활성 부위와 기질이 마치 열쇠가 자물쇠에 꼭 맞는 것처럼 추가적인 변형 없이 완벽하게 들어맞는 두 개의 안정적인 구조라는 것이다.[9] 기질이 활성 부위에 완벽하게 결합하면, 그들 사이의 상호작용이 가장 강해져 높은 촉매 효율을 가져온다.하지만 시간이 지남에 따라 이 모델의 한계가 드러났다. 예를 들어, 경쟁적 효소 저해제인 메틸글루코사이드는 4-알파-글루카노트랜스퍼라제의 활성 부위에 단단히 결합하고 완벽하게 들어맞지만, 4-알파-글루카노트랜스퍼라제는 메틸글루코사이드에 대해 활성이 없으며 글리코실 전달이 일어나지 않는다.[9] 열쇠-자물쇠 가설은 이를 설명할 수 없다. 또한, 이 이론은 활성 부위에 결합하지 않지만 촉매 활성에 영향을 미치는 비경쟁적 저해제의 작용 메커니즘도 설명할 수 없다.[9]
효소 작용 기전에는 "열쇠-자물쇠 모델"과 "유도 적합 모델"의 두 가지 모델이 제안되어 있다. 열쇠-자물쇠 모델은 활성 부위가 특정 기질과 완벽하게 일치하며, 일단 기질이 효소에 결합하면 그 이상의 수정은 필요 없다는 가장 간편한 모델이다.
2. 2. 유도 적합 가설
효소의 작동 방식을 설명하는 두 가지 모델에는 자물쇠와 열쇠 모델과 유도 적합 모델이 있다. 다니엘 코슬랜드는 활성 부위와 기질의 결합 부위가 정확하게 상보적이지 않다고 제안했다.[10] 유도 적합 모델은 자물쇠와 열쇠 모델을 발전시킨 것으로, 활성 부위가 유연하며 아미노산 등의 특정 잔기가 효소를 올바른 기질에 위치하도록 돕고, 이후 기질이 결합하면 구조적 변화가 일어난다고 가정한다. 이는 장갑을 끼는 사람과 유사한데, 장갑은 손에 맞게 모양이 변한다. 효소는 처음에 기질을 끌어들이는 구조를 가지며, 효소 표면은 유연하다. 오직 올바른 촉매만이 상호작용을 유도하여 촉매 작용을 일으킬 수 있다. 기질 결합에 따라 구조적 변화가 발생할 수 있으며, 반응 후 생성물은 효소에서 떨어져 나가고 활성 부위는 원래 형태로 돌아간다. 이 가설은 촉매 작용 동안 전체 단백질 도메인이 수 나노미터 이동할 수 있다는 관찰 결과로 뒷받침된다. 이러한 단백질 표면 이동은 촉매 작용에 유리한 미세 환경을 조성할 수 있다.[5]
2. 3. 구조 선택 가설
효소는 다양한 구조로 존재하며, 그중 일부만 기질과 결합할 수 있다는 가설이 구조 선택 가설이다. 기질이 단백질에 결합하면, 구조체 집합의 평형은 리간드(ligand)에 결합할 수 있는 것들로 이동한다(결합된 기질을 가진 효소는 자유로운 구조 간의 평형에서 제외되기 때문이다).[11] 구조 선택은 효소 모양의 변화에 영향을 줄 수 있다.3. 비공유 결합의 종류
초기에 활성 부위와 기질 사이의 상호 작용은 공유 결합이 아니며 일시적이다. 기질을 특정한 방향으로 유지하고 효소-기질 복합체(ES 복합체)를 형성하는 중요한 상호 작용에는 수소 결합, 반데르발스 상호 작용, 소수성 상호 작용 및 정전기적 힘 상호 작용이 있다.[6] 기질과 활성 부위의 전하 분포는 상보적이어야 하며, 이는 모든 양전하와 음전하가 상쇄되어야 함을 의미한다. 그렇지 않으면 서로를 밀어내는 반발력이 발생한다. 활성 부위에는 일반적으로 무극성 아미노산이 포함되어 있지만, 때때로 극성 아미노산이 포함될 수도 있다.[2] 결합 부위에 기질이 결합하려면 입체 선택성, 위치 선택성 및 거울상 이성질체 선택성을 달성하기 위해 최소 세 개의 접촉점이 필요하다. 예를 들어, 에탄올에서 NAD+로 수소화물 이온의 전달을 촉매하는 알코올 탈수소효소는 반응 중에 추출될 메틸기, 히드록시기 및 pro-''(R)'' 수소와 기질이 상호 작용한다.[6]
3. 1. 정전기적 상호작용
기질은 수소 결합, 소수성 결합, 반데르발스 힘 등에 의해 효소의 활성 부위에 결합한다. 활성 부위의 잔기는 양성자나 기질의 다른 작용기의 주개 또는 받개로 작용한다. 다시 말해, 활성 부위는 반응의 활성화 에너지에 따라 반응 메커니즘을 바꾼다. 생성물은 입체 장애로 인해 활성 부위에서는 불안정하여 방출되고, 효소는 초기의 비결합 상태로 돌아간다.3. 2. 수소 결합
기질은 효소의 활성 부위 또는 수소 결합, 소수성 상호작용, 반데르발스 힘을 통한 특정한 주머니에 결합한다. 활성 부위의 잔기는 양성자 주개 또는 받개의 역할을 한다. 다시 말해서, 활성 부위가 반응의 활성화 에너지를 바꾸기 위해 반응 경로를 수정한다. 활성 부위에서 생성물은 입체 장애로 인해 대개 불안정하다.[1]기질은 수소 결합, 소수성 결합, 반데르발스 힘 등에 의해 효소의 활성 부위와 결합한다. 활성 부위의 잔기는 양성자나 기질의 다른 작용기의 주개 또는 받개로 작용한다. 다시 말해, 활성 부위는 반응의 활성화 에너지에 따라 반응 메커니즘을 바꾼다. 생성물은 입체 장애로 인해 활성 부위에서는 불안정하여 방출되고, 효소는 초기의 비결합 상태로 돌아간다.[1]
3. 3. 반데르발스 힘
기질은 효소의 활성 부위나 수소 결합, 소수성 상호작용, 반데르발스 힘을 통해 특정한 주머니에 결합한다. 활성 부위의 잔기는 양성자 주개 또는 받개의 역할을 한다. 다시 말해, 활성 부위가 반응의 활성화 에너지를 바꾸기 위해 반응 경로를 수정한다. 활성 부위에서 생성물은 입체 장애(立體障碍)로 인해 대개 불안정하다.3. 4. 소수성 상호작용
기질은 효소의 활성 부위나 수소 결합, 소수성 상호작용, 반데르발스 힘을 통해 특정한 주머니에 결합한다. 활성 부위의 잔기는 양성자 주개 또는 받개 역할을 한다. 다시 말해, 활성 부위가 반응의 활성화 에너지를 바꾸기 위해 반응 경로를 수정한다. 활성 부위에서 생성물은 입체 장애로 인해 대개 불안정하다.[1]4. 촉매 부위
기질은 효소의 활성 부위에 수소 결합, 소수성 상호작용, 반데르발스 힘과 같은 상호작용을 통해 특정한 주머니에 결합한다. 활성 부위의 잔기는 양성자 주개 또는 받개 역할을 하여 반응의 활성화 에너지를 변화시킨다. 활성 부위에서 생성물은 입체 장애 때문에 불안정하여 방출된다.[5]
4. 1. 촉매 과정에 관여하는 메커니즘
기질은 효소의 활성 부위 또는 수소 결합, 소수성 상호작용, 반데르발스 힘을 통해 특정한 주머니에 결합한다. 활성 부위의 잔기는 양성자 주개 또는 받개 역할을 한다. 다시 말해, 활성 부위가 반응의 활성화 에너지를 바꾸기 위해 반응 경로를 수정한다. 활성 부위에서 생성물은 입체 장애(立體障碍)로 인해 대개 불안정하다.[5]효소 분자는 일반적으로 하나의 활성 부위만 가지며, 활성 부위는 특정한 한 종류의 기질과 결합한다. 활성 부위에는 기질을 결합시키고 촉매 작용을 위한 방향을 잡아주는 결합 부위가 포함되어 있다. 기질의 방향과 활성 부위 사이의 근접성이 매우 중요하여, 다른 모든 부분이 돌연변이되어 기능을 상실하더라도 효소가 제대로 기능하는 경우도 있다.[5]
초기에 활성 부위와 기질 사이의 상호 작용은 공유 결합이 아니며 일시적이다. 기질을 특정한 방향으로 유지하고 효소-기질 복합체(ES 복합체)를 형성하는 중요한 상호 작용에는 수소 결합, 반데르발스 상호 작용, 소수성 상호 작용, 정전기적 힘 상호 작용이 있다.[6] 기질과 활성 부위의 전하 분포는 상보적이어야 하며, 이는 모든 양전하와 음전하가 상쇄되어야 함을 의미한다. 그렇지 않으면 서로를 밀어내는 반발력이 발생한다. 활성 부위에는 일반적으로 무극성 아미노산이 포함되어 있지만, 때때로 극성 아미노산이 포함될 수도 있다.[2] 결합 부위에 기질이 결합하려면 입체 선택성, 위치 선택성 및 거울상 이성질체 선택성을 달성하기 위해 최소 세 개의 접촉점이 필요하다. 예를 들어, 에탄올에서 NAD+로 수소화물 이온의 전달을 촉매하는 알코올 탈수소효소는 반응 중에 추출될 메틸기, 히드록시기 및 pro-''(R)'' 수소와 기질이 상호 작용한다.[6]
효소가 기능을 발휘하려면 올바른 단백질 접힘(네이티브 접힘)과 3차 구조를 가져야 한다. 단백질은 이러한 정의된 3차원 구조를 유지하기 위해 아미노산 잔기 사이의 다양한 유형의 상호 작용에 의존한다. 예를 들어, 극단적인 pH 값, 고온 또는 고농도 이온과 같이 이러한 상호 작용이 방해를 받으면 효소가 변성되어 촉매 활성을 잃게 된다.
활성 부위와 기질 분자 사이의 더욱 긴밀한 결합은 반응 효율을 높이는 것으로 여겨진다. DNA 중합효소의 활성 부위와 기질 사이의 결합력이 증가하면 정확도, 즉 DNA 복제의 정확한 속도도 증가한다.[7] 대부분의 효소는 접근 채널을 통해 기질이 접근할 수 있는 깊숙이 파묻힌 활성 부위를 가지고 있다.[3]
효소가 특정 기질에 어떻게 결합하는지에 대한 세 가지 제안된 모델에는 열쇠-자물쇠 모형, 유도 적합 모형, 구조 선택 모형이 있다.
후자의 두 가지는 상호 배타적이지 않다. 구조 선택은 효소 모양의 변화로 이어질 수 있다. 또한 단백질이 두 모델을 완전히 따르지 않을 수도 있다. 유비퀴틴의 결합 부위에 있는 아미노산은 일반적으로 유도 적합 모형을 따르는 반면, 단백질의 나머지 부분은 일반적으로 구조 선택을 따른다. 온도와 같은 요인은 결합 중에 취해지는 경로에 영향을 미치는 것으로 여겨지며, 더 높은 온도는 구조 선택의 중요성을 높이고 유도 적합의 중요성을 낮추는 것으로 예측된다.[8]
4. 1. 1. 반응물의 근접화
기질은 효소의 활성 부위 또는 수소결합, 소수성 상호작용, 반데르발스힘을 통해 특정한 주머니에 결합한다. 활성 부위의 잔기는 양성자 주개 또는 받개 역할을 한다. 다시 말해, 활성 부위가 반응의 활성화 에너지를 바꾸기 위해 반응 경로를 수정한다. 활성 부위에서 생성물은 입체 장애(立體障碍)로 인해 대개 불안정하다.[5]효소 촉매 반응 동안 기질과 활성 부위는 매우 가까운 거리에 위치하게 된다. 이러한 접근 방식에는 여러 가지 목적이 있다.
- 첫째, 기질이 활성 부위에 결합하면 용액에서보다 유효 농도가 크게 증가한다. 즉, 반응에 관여하는 기질 분자의 수도 증가한다.
- 이 과정은 또한 반응이 일어나는 데 필요한 탈용매화 에너지를 감소시킨다. 용액에서 기질 분자는 용매 분자로 둘러싸여 있으며, 효소 분자가 이들을 대체하고 기질과 접촉하기 위해서는 에너지가 필요하다. 활성 부위에서 대량의 분자를 배제할 수 있기 때문에 이러한 에너지 소모를 최소화할 수 있다.
- 활성 부위는 반응이 일어나는 데 필요한 활성화 에너지를 감소시키도록 기질의 방향을 재배열하도록 설계되어 있다. 결합 후 기질의 정렬은 고에너지 상태로 고정되고 다음 단계로 진행될 수 있다.
- 용매가 활성 부위에 들어갈 수 없기 때문에 용액 반응과 관련된 에너지 비용이 크게 제거되므로 이러한 결합은 엔트로피에 의해 선호된다.
- 활성 부위는 활성화 에너지를 감소시키도록 기질의 분자 궤도를 적절한 방향으로 조작할 수 있다.[6]
기질과 활성 부위의 정전기적 상태는 서로 상보적이어야 한다. 분극된 음전하 아미노산 측쇄는 비전하 기질을 밀어낸다. 그러나 전이 상태에 이온 중심의 형성이 포함되는 경우 측쇄는 이제 유리한 상호 작용을 생성한다.
기질은 수소 결합, 소수성 결합, 반데르발스 힘 등에 의해 효소의 활성 부위와 결합한다. 활성 부위의 잔기는 양성자나 기질의 다른 작용기의 주개 또는 받개로 작용한다. 다시 말해, 활성 부위는 반응의 활성화 에너지에 따라 반응 메커니즘을 바꾼다. 생성물은 입체 장애로 인해 활성 부위에서는 불안정하여 방출되고, 효소는 초기의 비결합 상태로 돌아간다.
4. 1. 2. 공유 결합 촉매
기질은 효소의 활성 부위 또는 수소 결합, 소수성 상호작용, 반데르발스 힘을 통한 특정한 주머니에 결합한다. 활성 부위의 잔기는 양성자 주개 또는 받개의 역할을 한다. 다시 말해서, 활성 부위가 반응의 활성화 에너지를 바꾸기 위해 반응 경로를 수정한다. 활성 부위에서 생성물은 입체 장애(立體障碍)로 인해 대개 불안정하다.[6]많은 효소(예: 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 단백질 인산화효소, 포스파타아제)는 활성화 에너지를 낮추고 반응이 일어나도록 하기 위해 자신과 기질 사이에 일시적인 공유 결합을 형성하도록 진화했다. 이 과정은 형성과 분해의 두 단계로 나눌 수 있다. 전자 단계는 속도 제한 단계인 반면, 후자 단계는 온전한 효소를 재생성하는 데 필요하다.[6]
'''친핵성 촉매 작용''': 이 과정은 전이 상태 동안 효소의 친핵체로부터 기질에 전자를 제공하여 그들 사이에 공유 결합을 형성하는 것을 포함한다. 이 상호작용의 강도는 친핵성기의 전자를 제공하는 능력과 친전자체가 전자를 받아들이는 능력, 두 가지 측면에 따라 달라진다. 전자는 주로 종의 염기성(전자쌍을 제공하는 능력)에 의해 영향을 받는 반면, 후자는 p''K''a와 관련이 있다. 두 그룹 모두 분극률, 전기 음성도, 이온화 전위와 같은 화학적 특성의 영향을 받는다. 친핵체를 형성할 수 있는 아미노산에는 세린, 시스테인, 아스파르트산, 글루타민이 포함된다.
'''친전자성 촉매 작용''': 이 과정의 메커니즘은 친핵성 촉매 작용과 정확히 같지만, 이제 활성 부위의 아미노산이 친전자체로 작용하는 반면 기질은 친핵체로 작용한다. 이 반응은 일반적으로 아미노산 측쇄가 전자를 끌어들이는 데 충분히 강하지 않기 때문에 보조인자를 필요로 한다.
기질은 수소 결합, 소수성 결합, 반데르발스 힘 등에 의해 효소의 활성 부위와 결합한다. 활성 부위의 잔기는 양성자나 기질의 다른 작용기의 주개 또는 받개로 작용한다. 다시 말해, 활성 부위는 반응의 활성화 에너지에 따라 반응 메커니즘을 바꾼다. 생성물은 입체 장애로 인해 활성 부위에서는 불안정하여 방출되고, 효소는 초기의 비결합 상태로 돌아간다.
4. 1. 3. 금속 이온
금속 이온은 반응 과정에서 여러 역할을 한다. 첫째, 음전하를 띤 기질기에 결합하여 활성 부위의 친핵성 작용기로부터 전자쌍의 반발을 막을 수 있다. 둘째, 음전하를 띤 전자를 끌어당겨 친전자성을 증가시킬 수 있다. 셋째, 활성 부위와 기질 사이를 연결할 수도 있다. 마지막으로, 기질의 입체 구조를 변화시켜 반응을 유리하게 만들 수 있다.[6]4. 1. 4. 산/염기 촉매
기질은 효소의 활성 부위 또는 수소 결합, 소수성 상호작용, 반데르발스 힘을 통한 특정한 주머니에 결합한다. 활성 부위의 잔기는 양성자 주개 또는 받개의 역할을 한다. 다시 말해서, 활성 부위가 반응의 활성화 에너지를 바꾸기 위해 반응 경로를 수정한다. 활성 부위에서 생성물은 입체 장애(立體障碍)로 인해 대개 불안정하다.[6]일부 반응에서는 양성자와 수산화 이온이 특이산 촉매 및 특이염기 촉매 측면에서 직접 산과 염기로 작용할 수 있다. 그러나 더 자주 기질과 활성 부위의 기는 브뢴스테드-로우리 산과 염기로 작용한다. 이것을 일반산-일반염기 이론이라고 한다. 이들을 구별하는 가장 쉬운 방법은 반응 속도가 일반산과 염기의 농도에 의해 결정되는지 여부를 확인하는 것이다. 그렇다면 반응은 일반적인 유형이다. 대부분의 효소는 6~7의 최적 pH를 가지므로, 측쇄에 있는 아미노산은 일반적으로 4~10의 p''K''a를 갖는다. 후보에는 아스파르트산, 글루탐산, 히스티딘, 시스테인이 포함된다. 이러한 산과 염기는 양전하와 음전하를 제공함으로써 촉매 과정에서 생성된 친핵체 또는 친전자체를 안정화시킬 수 있다.[6]
4. 1. 5. 구조 변형
기질은 효소의 활성 부위 또는 수소 결합, 소수성 상호 작용, 반데르발스 힘을 통해 특정한 주머니에 결합한다. 활성 부위의 잔기는 양성자 주개 또는 받개 역할을 한다. 다시 말해, 활성 부위가 반응의 활성화 에너지를 바꾸기 위해 반응 경로를 수정한다. 활성 부위에서 생성물은 입체 장애로 인해 대개 불안정하다.[6]효소 분자는 일반적으로 하나의 활성 부위만 가지며, 활성 부위는 특정한 한 종류의 기질과 결합한다. 활성 부위에는 기질을 결합시키고 촉매 작용을 위한 방향을 잡아주는 결합 부위가 포함되어 있다. 기질의 방향과 활성 부위 사이의 근접성이 매우 중요하여, 다른 모든 부분이 돌연변이되어 기능을 상실하더라도 효소가 제대로 기능하는 경우도 있다.[5]
초기에 활성 부위와 기질 사이의 상호 작용은 공유 결합이 아니며 일시적이다. 기질을 특정한 방향으로 유지하고 효소-기질 복합체(ES 복합체)를 형성하는 중요한 상호 작용에는 수소 결합, 반데르발스 상호 작용, 소수성 상호 작용, 정전기적 힘 상호 작용이 있다.[6] 기질과 활성 부위의 전하 분포는 상보적이어야 하며, 이는 모든 양전하와 음전하가 상쇄되어야 함을 의미한다. 그렇지 않으면 서로를 밀어내는 반발력이 발생한다. 활성 부위에는 일반적으로 무극성 아미노산이 포함되어 있지만, 때때로 극성 아미노산이 포함될 수도 있다.[2] 결합 부위에 기질이 결합하려면 입체 선택성, 위치 선택성 및 거울상 이성질체 선택성을 달성하기 위해 최소 세 개의 접촉점이 필요하다. 예를 들어, 에탄올에서 NAD+로 수소화물 이온의 전달을 촉매하는 알코올 탈수소효소는 반응 중에 추출될 메틸기, 히드록시기 및 pro-''(R)'' 수소와 기질이 상호 작용한다.[6]
효소가 기능을 발휘하려면 올바른 단백질 접힘(네이티브 접힘)과 3차 구조를 가져야 한다. 단백질은 이러한 정의된 3차원 구조를 유지하기 위해 아미노산 잔기 사이의 다양한 유형의 상호 작용에 의존한다. 예를 들어, 극단적인 pH 값, 고온 또는 고농도 이온과 같이 이러한 상호 작용이 방해를 받으면 효소가 변성되어 촉매 활성을 잃게 된다.
활성 부위와 기질 분자 사이의 더욱 긴밀한 결합은 반응 효율을 높이는 것으로 여겨진다. DNA 중합효소의 활성 부위와 기질 사이의 결합력이 증가하면 정확도, 즉 DNA 복제의 정확한 속도도 증가한다.[7] 대부분의 효소는 접근 채널을 통해 기질이 접근할 수 있는 깊숙이 파묻힌 활성 부위를 가지고 있다.[3]
효소가 특정 기질에 어떻게 결합하는지에 대한 세 가지 제안된 모델에는 열쇠-자물쇠 모형, 유도 적합 모형, 구조 선택 모형이 있다. 후자의 두 가지는 상호 배타적이지 않다. 구조 선택은 효소 모양의 변화로 이어질 수 있다. 또한 단백질이 두 모델을 완전히 따르지 않을 수도 있다. 유비퀴틴의 결합 부위에 있는 아미노산은 일반적으로 유도 적합 모형을 따르는 반면, 단백질의 나머지 부분은 일반적으로 구조 선택을 따른다. 온도와 같은 요인은 결합 중에 취해지는 경로에 영향을 미치는 것으로 여겨지며, 더 높은 온도는 구조 선택의 중요성을 높이고 유도 적합의 중요성을 낮추는 것으로 예측된다.[8]
효소 반응에 대한 정량적 연구는 종종 화학 반응 속도의 가속이 근사, 산/염기 촉매 및 친전자체/친핵체 촉매와 같은 기존 이론으로는 완전히 설명될 수 없다는 것을 발견했다. 그리고 명백한 역설이 있다. 가역적 효소 반응에서 활성 부위가 기질에 완벽하게 맞는다면 생성물은 활성 부위에 완벽하게 맞지 않기 때문에 역반응이 느려질 것이다. 따라서 활성 부위와 기질 모두가 서로에 맞게 항상 구조 변화를 일으킬 수 있다는 주장인 구조 변형이 도입되었다.[6]
4. 1. 6. 전이 상태에 대한 상보성
기질은 수소 결합, 소수성 상호작용, 반데르발스 힘과 같은 상호작용을 통해 효소의 활성 부위에 결합한다. 활성 부위의 잔기는 양성자 주개 또는 받개의 역할을 하여 반응의 활성화 에너지를 변화시킨다. 활성 부위에서 생성물은 입체 장애 때문에 불안정하다.효소는 전이 상태의 기질에 완벽하게 결합하도록 미리 프로그램되어 있다. 용액 내에서 전이 상태를 형성하려면 용매 분자의 위치를 재배치하는 데 많은 에너지가 필요하며, 이는 반응 속도를 느리게 한다. 활성 부위는 용매 분자를 대체하고 기질을 둘러싸서 용액에 의한 비생산적인 효과를 최소화한다. 활성 부위에 하전된 그룹이 존재하면 기질을 끌어들이고 정전기적 상보성을 보장한다.[6]
기질과 활성 부위의 결합은 수소 결합, 소수성 결합, 반데르발스 힘 등으로 이루어진다. 활성 부위 잔기는 양성자나 기질의 다른 작용기의 주개 또는 받개로 작용하며, 반응의 활성화 에너지에 따라 반응 메커니즘을 바꾼다. 생성물은 입체 장애로 인해 활성 부위에서 불안정하여 방출되고, 효소는 초기의 비결합 상태로 돌아간다.
5. 효소 촉매작용 메커니즘의 예시
대부분의 효소 작용 메커니즘은 여러 가지 촉매 작용의 조합을 포함한다.
글루타티온 환원효소는 글루타티온이 활성 산소종을 제거하는 과정에서 산화된 글루타티온을 환원시키는 역할을 한다. 이 효소는 NADPH와 FAD를 보조 인자로 사용하며, 활성 부위의 시스테인 잔기들이 이황화 결합을 끊는 데 관여한다.[1]
키모트립신은 췌장액에 존재하는 세린 프로테아제로, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판과 같은 특정 아미노산 잔기에서 펩타이드 결합의 가수분해를 촉매한다. 활성 부위의 Ser-195, His-57, Asp-102 잔기들이 촉매 삼중체를 형성하여 촉매 반응을 일으킨다.[1]
5. 1. 글루타티온 환원효소
글루타티온(GSH)은 세포 손상을 일으킬 수 있는 활성 산소종을 제거하는 역할을 한다. 이 과정에서 글루타티온의 티올 측쇄는 산화되고, 두 개의 글루타티온 분자가 이황화 결합에 의해 연결되어 이량체(GSSG)를 형성한다. 글루타티온을 재생하기 위해서는 이황화 결합을 끊어야 하는데, 인간 세포에서는 글루타티온 환원효소(GR)가 이 역할을 수행한다.
글루타티온 환원효소는 두 개의 동일한 소단위체로 구성된 이량체이다. NADP와 FAD 각 하나씩을 보조 인자로 필요로 한다. 활성 부위는 두 소단위체 사이의 연결 부위에 위치한다. NADPH는 FADH- 생성에 관여한다. 활성 부위에는 FAD 보조 인자 외에도 두 개의 시스테인 잔기가 있으며, 촉매 반응 중 이황화 결합을 끊는 데 사용된다. NADPH는 Arg-218, His-219, Arg-224의 세 개 양전하 잔기에 의해 결합된다.
촉매 과정은 NADPH에 의해 FAD가 환원되어 전자를 하나 받아 FADH−를 형성할 때 시작된다. 그런 다음 2개의 시스테인 잔기 사이에 형성된 이황화 결합을 공격하여 SH 결합 하나와 S−기 하나를 형성한다. 이 S−기는 친핵체로 작용하여 산화된 글루타티온(GSSG)의 이황화 결합을 공격하여 끊고, 시스테인-SG 복합체를 형성한다. 첫 번째 SG− 음이온이 방출된 다음, 인접한 SH 기와 첫 번째 글루타티온 단량체로부터 양성자 하나를 받는다. 다음으로 인접한 S− 기가 시스테인-SG 복합체의 이황화 결합을 공격하여 두 번째 SG− 음이온을 방출한다. 이것은 용액에서 양성자 하나를 받아 두 번째 글루타티온 단량체를 형성한다.[1]
5. 2. 키모트립신
키모트립신은 췌장액에 존재하는 세린 엔도펩티다아제로, 단백질과 펩타이드의 가수분해를 돕는다.[1] 이는 티로신, 페닐알라닌, 트립토판의 L-이성질체에서 펩타이드 결합의 가수분해를 촉매한다. 이 효소의 활성 부위에서는 세 개의 아미노산 잔기가 함께 작용하여 촉매 부위를 구성하는 촉매 삼중체를 형성한다. 키모트립신에서 이러한 잔기는 Ser-195, His-57, Asp-102이다.
키모트립신의 메커니즘은 두 단계로 나눌 수 있다. 첫째, Ser-195가 기질의 펩타이드 결합 탄소를 친핵적으로 공격하여 사면체 중간체를 형성한다. Ser-195의 친핵성은 His-57에 의해 향상되는데, His-57은 Ser-195로부터 양성자를 떼어내고, Asp-102의 음전하를 띤 카르복실레이트기 (RCOO−)에 의해 안정화된다. 또한, 이 단계에서 생성된 사면체 옥시 음이온 중간체는 Ser-195와 Gly-193의 수소 결합에 의해 안정화된다.
두 번째 단계에서 R'NH 기는 His-57에 의해 양성자화되어 R'NH2를 형성하고 중간체를 떠나, 아실화된 Ser-195를 남긴다. 그런 다음 His-57은 다시 염기로 작용하여 물 분자에서 하나의 양성자를 떼어낸다. 생성된 수산화물 음이온은 아실-효소 복합체를 친핵적으로 공격하여 두 번째 사면체 옥시 음이온 중간체를 형성하는데, 이는 다시 H 결합에 의해 안정화된다. 마지막으로, Ser-195가 사면체 중간체를 떠나 효소를 펩타이드 기질에 연결하는 CO 결합을 끊는다. His-57을 통해 Ser-195로 양성자가 전달되어 세 가지 아미노산 모두 초기 상태로 돌아간다.
6. 결합 해리
기질의 결합 해리는 다양한 요인의 영향을 받는다. 일반적으로 더 큰 리간드는 더 오랫동안 활성 부위에 머무르며, 회전 가능한 결합이 더 많은 리간드도 마찬가지이다(하지만 이는 크기의 부수적인 효과일 수 있다).[12] 용매가 활성 부위에서 배제되면, 유연성이 낮은 단백질은 더 긴 체류 시간을 갖게 된다. 용매로부터 차폐된 수소 결합이 많을수록 결합 해리는 감소한다.[12]
7. 보조인자
효소는 '조력 분자'로서 보조인자를 사용할 수 있다. 보효소는 효소와 결합하여 기능 수행을 돕는 비단백질 분자를 말한다. 대부분 수소 결합이나 소수성 상호작용과 같은 비공유 결합으로 활성 부위에 연결되지만, 때로는 공유 결합이 형성될 수도 있다. 예를 들어, 시토크롬 C의 헴은 티오에스터 결합을 통해 단백질에 결합한다. 어떤 경우에는 반응이 끝난 후 보효소가 효소에서 떨어져 나갈 수도 있고, 그렇지 않으면 효소에 영구적으로 결합한다.[6] 보효소는 금속 이온, 다양한 비타민, ATP를 포함하는 광범위한 개념이다. 효소가 작동하려면 보효소가 필요한 경우, 이를 아포효소라고 한다. 아포효소 자체만으로는 반응을 제대로 촉매할 수 없다. 보조인자가 와서 활성 부위에 결합하여 홀로효소를 형성해야만 제대로 작동한다.
보효소의 한 예로 플라빈이 있다. 플라빈은 독특한 공액 이소알록사진 고리계를 포함한다. 플라빈은 여러 산화환원 상태를 가지며, 하나 또는 두 개의 전자 이동이 포함된 과정에 사용될 수 있다. NAD를 NADH로 산화시키는 반응과 같이 반응에서 전자 수용체 역할을 하여 두 개의 전자를 받아들여 1,5-디하이드로플라빈을 형성할 수 있다. 반대로, 하나의 전자를 받아들여 세미퀴논(자유 라디칼)을 형성한 다음, 추가 전자를 더하여 완전히 환원된 형태로 전환될 수 있다. 이러한 특성으로 인해 일전자 산화 과정에 사용될 수 있다.
8. 저해제
저해제는 효소와 기질 간의 상호작용을 방해하여 반응 속도를 늦춘다. 가역적 저해제와 비가역적 저해제를 포함하여 여러 유형의 저해제가 있다.[5]
경쟁적 저해제는 자유 효소 분자만을 표적으로 한다. 이들은 자유 효소 수용체에 대한 기질과 경쟁하며, 기질 농도를 높임으로써 극복될 수 있다. 경쟁적 저해제는 일반적으로 기질 및/또는 효소-기질 복합체(ES 복합체)와 구조적으로 비슷하다. 결과적으로, 이들은 활성 부위에 들어맞아 공간을 채우고 기질의 진입을 차단하는 유리한 상호작용을 유발할 수 있다. 또한 활성 부위에서 일시적인 구조 변화를 유도하여 기질이 완벽하게 들어맞지 못하게 할 수도 있다. 짧은 시간이 지나면 경쟁적 저해제는 떨어져 나가고 효소는 손상되지 않는다.[6]
비경쟁적 저해제는 자유 효소와 ES 복합체 모두에 결합하는 저해제이다. 이들은 활성 부위에 대한 기질과 경쟁하지 않으므로 기질 농도를 단순히 높이는 것만으로는 극복될 수 없다. 이들은 일반적으로 효소의 다른 부위에 결합하여 활성 부위의 3차원 구조를 변경하여 기질이 효소에 진입하거나 떠나는 것을 차단한다.[6]
비가역적 저해제는 모두 활성 부위에 결합한다는 점에서 경쟁적 저해제와 유사하다. 그러나 비가역적 저해제는 활성 부위의 아미노산 잔기와 비가역적 공유 결합을 형성하고 절대 떨어지지 않는다. 따라서 활성 부위가 점유되어 기질이 들어갈 수 없다. 때때로 저해제가 떨어지지만 촉매 부위의 모양은 영구적으로 변경된다. 이러한 저해제는 일반적으로 할로겐 치환체 및 에폭사이드와 같은 친전자성기를 포함한다. 시간이 지남에 따라 점점 더 많은 효소가 비가역적 저해제에 결합되어 더 이상 기능할 수 없다.[6]
9. 효소 저해제의 예시
효소 저해제는 특정 효소의 활성을 억제하는 물질로, 다양한 종류와 작용 기작을 가진다.
- 경쟁적 저해제: HIV 프로테아제 억제제는 후천성면역결핍증 (AIDS) 바이러스의 복제를 억제하는 데 사용된다. 이 억제제는 HIV 프로테아제의 활성 부위에 결합하여 바이러스의 단백질 분해를 막는다.
- 비경쟁적 저해제: 스트리크닌은 신경독소로 작용하여 글리신 수용체를 억제한다. 이는 신경 전달 물질의 불균형을 초래하여 과도한 근육 수축을 유발하고, 결국 질식으로 인한 사망에 이르게 한다.
- 비가역적 저해제: 디이소프로필플루오로포스페이트(DIFP)는 세린 프로테아제의 활성 부위에 공유 결합을 형성하여 효소의 기능을 영구적으로 차단한다.[17]
9. 1. 경쟁적 저해제: HIV 프로테아제 억제제
HIV 프로테아제 억제제는 후천성면역결핍증 (AIDS) 바이러스의 DNA 복제를 억제하여 AIDS 환자를 치료하는 데 사용된다. HIV 프로테아제는 바이러스가 Gag-Pol 폴리단백질을 바이리온(virion) 조립, 패키징 및 성숙에 관여하는 3가지 작은 단백질로 절단하는 데 사용된다. 이 효소는 표적 단백질 내 특정 페닐알라닌-프롤린 절단 부위를 표적으로 한다.[14] HIV 프로테아제가 비활성화되면 바이리온 입자가 기능을 상실하여 환자를 감염시킬 수 없다. 이 효소는 바이러스 복제에 필수적이며 건강한 사람에게는 존재하지 않기 때문에 신약 개발의 이상적인 표적이다.
HIV 프로테아제는 아스파르트산 프로테아제 계열에 속하며 유사한 메커니즘을 가지고 있다. 먼저 아스파르트산 잔기가 물 분자를 활성화시켜 친핵체로 만든다. 그런 다음 펩타이드 결합(NH-CO) 내의 카르보닐기를 공격하여 사면체 중간체를 형성한다. 중간체 내의 질소 원자는 양성자를 받아 아마이드기를 형성하고, 이어지는 재배열은 질소 원자와 중간체 사이의 결합을 분해하여 두 개의 생성물을 형성한다.[15]
억제제는 일반적으로 사면체 중간체를 모방하는 비가수분해성 하이드록시에틸렌 또는 하이드록시에틸아민기를 포함한다. 이들은 기질의 전이 상태와 유사한 구조와 정전기적 배열을 공유하기 때문에 활성 부위에 여전히 들어갈 수 있지만 분해될 수 없으므로 가수분해가 일어날 수 없다.
9. 2. 비경쟁적 저해제: 스트리크닌
스트리크닌은 신경독소로서, 호흡 곤란을 일으키는 근육 수축을 조절하는 신경에 영향을 미쳐 사망에 이르게 한다. 신경 자극은 아세틸콜린이라는 신경전달물질을 통해 시냅스 사이에서 전달된다. 아세틸콜린은 신경 세포 사이의 시냅스에 방출되어 시냅스 후 세포의 수용체에 결합한다. 그러면 활동전위가 발생하여 시냅스 후 세포를 통해 전달되어 새로운 순환을 시작한다.글리신은 신경전달물질 수용체의 활동을 억제할 수 있으므로, 활동전위를 유발하려면 더 많은 양의 아세틸콜린에스터라아제가 필요하다. 이는 신경 충격의 생성이 엄격하게 조절되도록 한다. 그러나 스트리크닌이 추가되면 이러한 조절이 깨진다. 스트리크닌은 글리신 수용체(염화물 채널)를 억제하므로 훨씬 낮은 수준의 신경전달물질 농도로도 활동전위를 유발할 수 있다. 신경은 이제 지속적으로 신호를 전달하여 과도한 근육 수축을 일으켜 질식으로 인한 사망에 이른다.[16]
9. 3. 비가역적 저해제: 디이소프로필플루오로포스페이트 (DIFP)
디이소프로필플루오로포스페이트(DIFP)는 세린 프로테아제의 작용을 차단하는 비가역적 저해제이다. 효소에 결합하면 친핵성 치환 반응이 일어나 플루오르화수소 분자가 하나 생성된다. 활성 부위의 OH기가 친핵체로 작용하여 DIFP의 인을 공격하여 사면체 중간체를 형성하고 양성자를 방출한다. 그런 다음 P-F 결합이 끊어지고, 한 개의 전자가 F 원자로 이동하여 F⁻ 음이온으로 중간체에서 떨어져 나간다. 이것은 용액 속의 양성자와 결합하여 플루오르화수소(HF) 분자 하나를 형성한다. 활성 부위와 DIFP 사이에 공유 결합이 형성되므로, 세린 측쇄는 더 이상 기질에 이용할 수 없게 된다.[17]
10. 신약 개발에서의 응용
활성 부위 확인은 신약 개발 과정에서 매우 중요하다. 효소의 3차원 구조를 분석하여 활성 부위 잔기(residue)를 확인하고, 활성 부위에 결합할 수 있는 약물을 설계한다. 단백질 분해 효소는 AIDS 및 고혈압 치료제를 포함한 프로테아제 억제제와 같은 약물의 표적이 된다.[18] 이러한 프로테아제 억제제는 효소의 활성 부위에 결합하여 천연 기질과의 상호 작용을 차단한다.[19] 약물 설계에서 중요한 요소는 활성 부위와 효소 억제제 사이의 결합력이다.[20] 세균 효소가 인체 효소와 상당히 다르다면, 인체 효소에 해를 끼치지 않고 특정 세균에 대한 억제제를 설계할 수 있다. 특정 종류의 효소가 특정 종류의 유기체에만 존재한다면, 그 억제제를 사용하여 특이적으로 제거할 수 있다.
활성 부위는 효소 저해제와 같은 새로운 약물 설계를 돕기 위해 매핑될 수 있으며, 활성 부위의 크기, 부위의 수 및 특성(예: 결합 상호 작용의 세부 사항)을 설명한다.[4] CPASS(Comparison of Protein Active Site Structures)라는 최신 데이터베이스 기술을 통해 소프트웨어를 사용하여 활성 부위를 더 자세히 비교하고 구조적 유사성을 찾을 수 있다.[21]
10. 1. 효소 저해제의 활용
| 예시 | 작용 기전 | |
|---|---|---|
| 항균제 | 페니실린 | 세균 세포벽은 펩티도글리칸으로 구성되어 있다. 세균 성장 중에 펩티도글리칸 섬유의 가교 결합이 끊어져 새로운 세포벽 단량체가 세포벽에 통합될 수 있다. 페니실린은 가교 결합 형성에 필수적인 트랜스펩티다아제를 억제하여 세포벽이 약해지고 팽압으로 인해 터진다. |
| 항진균제 | 아졸계 항진균제 | 에르고스테롤은 진균의 세포 표면 막을 형성하는 스테롤이다. 아졸계 항진균제는 라노스테롤 14α-탈메틸화효소를 억제하여 에르고스테롤 생합성을 억제하므로 새로운 에르고스테롤이 생성되지 않고 유해한 14α-라노스테롤이 세포 내에 축적된다. 또한, 아졸계 항진균제는 활성산소종을 생성할 수 있다. |
| 항바이러스제 | 사퀴나비르 | HIV 프로테아제는 Gag-Pol 폴리펩타이드를 3개의 개별 단백질로 절단하여 제대로 기능하고 바이러스 포장 과정을 시작하는 데 필요하다. 사퀴나비르와 같은 HIV 프로테아제 억제제는 이를 억제하므로 새로운 성숙 바이러스 입자가 생성될 수 없다. |
| 살충제 | 피소스티그민 | 동물 신경계에서 아세틸콜린에스터라아제는 신경전달물질 아세틸콜린을 아세트산과 콜린으로 분해하는 데 필요하다. 피소스티그민은 활성 부위에 결합하여 이를 억제하므로 신경을 통해 충격 신호가 전달될 수 없다. 이로 인해 근육과 심장 기능을 상실하여 곤충이 죽는다. |
| 제초제 | 사이클로헥산디온 | 사이클로헥산디온은 지방 합성의 첫 번째 단계인 ATP 의존성 카르복실화를 통해 아세틸-CoA를 말로닐-CoA로 전환하는 아세틸-CoA 카르복실라아제를 표적으로 한다. 지질은 세포막을 구성하는 데 중요하다. |
11. 알로스테릭 부위
알로스테릭 부위는 효소의 활성 부위와는 별개로, 효과기 분자가 결합할 수 있는 부위이다. 이러한 상호작용은 효소 조절의 또 다른 기작이다. 알로스테릭 변형은 대개 두 개 이상의 소단위체를 가진 단백질에서 발생한다. 알로스테릭 상호작용은 신진대사 경로에서 자주 나타나며, 반응의 한 단계가 다른 단계를 조절할 수 있도록 하여 유익하다.[19] 이를 통해 효소는 매우 특이적인 활성 부위 외에도 다양한 분자 상호작용을 가질 수 있다.[19]
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