인간 인공 염색체
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1. 개요
인간 인공 염색체(HAC)는 살아있는 세포 내에서 자연적으로 존재하지 않는 인공 염색체이다. HAC는 1997년 처음 제작되었으며, 현재는 자연 염색체 변형 또는 'de novo' 방식으로 생성된다. HAC는 큰 유전자 조각을 안정적으로 포함할 수 있으며, 유전자 치료, 질병 모델 구축, 바이오 의약품 생산 등 다양한 응용 분야에서 활용된다.
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| 인간 인공 염색체 | |
|---|---|
| 개요 | |
| 명칭 | 인간 인공 염색체 |
| 로마자 표기 | Ingan ingong yeomsaeche |
| 영어 명칭 | Human artificial chromosome (HAC) |
| 특징 | |
| 정의 | 인간 세포 내에서 염색체처럼 행동하는, 인공적으로 만들어진 염색체 |
| 구성 요소 | 텔로미어 DNA 센트로미어 DNA 복제 원점 |
| 크기 | 메가 염기쌍 (Mb) 크기의 큰 유전 물질을 담을 수 있음 |
| 안정성 | 세포 분열 과정에서 안정적으로 유지 및 복제 |
| 유전자 발현 | 삽입된 유전자의 정상적인 발현 가능 |
| 장점 | 큰 유전자 탑재 능력 유전자 치료에 안전 발현 조절 가능 |
| 단점 | de novo 생성의 낮은 효율 제작의 기술적 어려움 |
| 활용 | |
| 유전자 치료 | 결함 유전자 대체 또는 추가 유전자 도입 |
| 세포 치료 | 치료 유전자 전달 |
| 유전체 연구 | 인간 유전자 기능 연구 |
| 단백질 생산 | 특정 단백질 대량 생산 |
| 연구 동향 | |
| 새로운 HAC 벡터 개발 | 유전자 탑재 능력 향상 및 안정성 증가 |
| 질병 모델 연구 | 인간 질병 모델 구축 |
| 맞춤형 치료 개발 | 환자 맞춤형 유전자 치료제 개발 |
2. 역사
HAC는 1997년 인간 HT1080 세포에서 텔로미어 및 유전체 DNA에 알파 위성 DNA를 추가하여 처음 ''de novo'' 방식으로 제작되었다. 이로 인해 텔로미어 및 중심 절편 서열과 같이 구조적 및 유사 분열적으로 안정적인 요소뿐만 아니라 관심 있는 DNA를 포함하는 완전히 새로운 마이크로염색체가 만들어졌다.[6] HAC를 ''de novo'' 방식으로 형성하는 것이 어렵기 때문에, 이 방법은 대부분 폐기되었다.
2. 1. 초기 연구
HAC는 1997년 인간 HT1080 세포에서 텔로미어 및 유전체 DNA에 알파 위성 DNA를 추가하여 처음 ''de novo'' 방식으로 제작되었다. 이로 인해 텔로미어 및 중심 절편 서열과 같이 구조적 및 유사 분열적으로 안정적인 요소뿐만 아니라 관심 있는 DNA를 포함하는 완전히 새로운 마이크로염색체가 만들어졌다.[6] HAC를 ''de novo'' 방식으로 형성하는 것이 어렵기 때문에, 이 방법은 대부분 폐기되었다.2. 2. ''de novo'' 방식의 한계
HAC는 1997년 인간 HT1080 세포에서 텔로미어 및 유전체 DNA에 알파 위성 DNA를 추가하여 처음 ''de novo'' 방식으로 제작되었다. 이로 인해 텔로미어 및 중심 절편 서열과 같이 구조적 및 유사 분열적으로 안정적인 요소뿐만 아니라 관심 있는 DNA를 포함하는 완전히 새로운 마이크로염색체가 만들어졌다.[6] ''de novo'' 방식으로 HAC를 형성하는 것이 어렵기 때문에, 이 방법은 대부분 폐기되었다.3. 제작 방법
현재 인간 인공 염색체 벡터 생성에는 두 가지 방법이 널리 쓰인다. 첫 번째는 자연적인 인간 염색체를 변형하여 미니염색체를 만드는 것이다. 이는 자연 염색체를 절단한 후, Cre-Lox 재조합 시스템을 통해 고유한 유전 물질을 도입하여 수행된다. 두 번째 방법은 말 그대로 새로운 염색체를 ''de novo''로 생성하는 것이다.[7]
많은 대형 유전체 조각들이 ''de novo'' 벡터에 성공적으로 통합되지 않기 때문에, ''de novo'' HAC 형성에 관한 진전은 제한적이었다.[5][18] ''De novo'' 벡터 형성을 제한하는 또 다른 요인은 구성에 필요한 요소, 특히 동원체 서열에 대한 지식이 제한적이라는 것이다.[2][19] 그러나 동원체 서열과 관련된 문제점들이 극복되기 시작했다.[8][20]
3. 1. 기존 염색체 변형
현재 인간 인공 염색체 벡터 생성을 위해 허용되는 두 가지 모델이 있다. 첫 번째는 자연적인 인간 염색체를 변경하여 미니염색체를 만드는 것이다. 이것은 자연 염색체를 절단한 다음 Cre-Lox 재조합 시스템을 통해 고유한 유전 물질을 도입할 수 있다.[17] 두 번째 방법은 새로운 염색체에 ''de novo'' 벡터를 사용하는 것이다.[7] 많은 대형 게놈 단편이 ''de novo'' 벡터에 성공적으로 통합되지 않기 때문에 ''de novo'' 인간 인공 염색체 형성과 관련된 진행이 제한되었다.[18][5] ''de novo'' 벡터 형성을 제한하는 또 다른 요소는 구성에 필요한 요소, 특히 동원체 서열에 대한 지식이다.[19][2] 그러나 동원체 서열과 관련된 문제가 극복되기 시작했다.[20][8]3. 2. ''De novo'' 방식
현재 인간 인공 염색체 벡터 생성에 허용되는 두 가지 모델이 있다. 첫 번째는 자연적인 인간 염색체를 변경하여 미니염색체를 만드는 것이다. 이는 자연 염색체를 절단한 후, Cre-Lox 재조합 시스템을 통해 고유한 유전 물질을 도입하여 수행된다. 두 번째 방법은 ''de novo'' 방식이다.[17]많은 대형 유전체 조각들이 ''de novo'' 벡터에 성공적으로 통합되지 않기 때문에, ''de novo'' 인간 인공 염색체(HAC) 형성에 관한 진전은 제한적이었다.[5][18] ''De novo'' 벡터 형성을 제한하는 또 다른 요인은 구성에 필요한 요소, 특히 동원체 서열에 대한 지식이 제한적이라는 것이다.[2][19] 그러나 동원체 서열과 관련된 문제점들이 극복되기 시작했다.[8][20]
4. 응용
2009년 연구에 따르면 인간 인공 염색체(HAC)는 매우 큰 게놈 단편을 안정적으로 포함할 수 있는 능력이 있다는 추가적인 이점이 있다고 밝혔다. 생성된 HAC는 유사 분열적으로 안정하고 키메라 쥐에서 디스트로핀을 정확하게 발현시켰는데, 크기가 크기 때문에 벡터에 성공적으로 통합된 적이 없었다.[21][9] 특히, 연구자들은 듀시엔 근이영양증의 주요 원인 요소인 돌연변이가 있는 2.4Mb의 디스트로핀 유전자를 삽입하여, 이전의 실패했던 시도와는 다르게 디스트로핀 발현에 성공했다.[9]
2010년에는 인간 21번 염색체의 제거된 사본을 기반으로 한 21HAC라는 정제된 HAC가 보고되었다. 21번 염색체의 절단은 유사 분열적으로 안정한 HAC를 생성했으며, 이는 다양한 종(쥐, 닭, 인간)의 세포로 옮겨 질 수 있었다.[22][10] 21HAC를 사용하여 연구자들은 단순포진바이러스 티미딘 키네이스 암호화 유전자를 종양 세포에 삽입할 수 있었고, 이 자살 유전자(Suicide Gene)는 항바이러스 약물인 간시클로비르에 의해 건강한 세포를 포함하는 집단에서 성공적으로 종결되었다.[22]
2011년, 연구자들은 인간 14번 염색체를 잘라 HAC를 만들고, 크리-록스 재조합 시스템을 사용하여 유전 물질을 도입했다.[23][11] 기존의 텔로미어 및 서브텔로미어 서열을 남김으로써 에리트로포이에틴 생산을 암호화하는 유전자의 발현 수준을 1000배 이상 증폭시켰으며, 이는 적혈구 형성을 제어하기 때문에 유전자 치료에 큰 영향을 미친다.[23]
HAC는 인간 질병의 동물 모델로 사용되고 치료 제품을 생산하기 위해 유전자 변형 동물을 만드는 데 사용되었다.[4]
4. 1. 유전자 치료
2009년 연구에서 인간 인공 염색체(HAC)는 매우 큰 게놈 단편을 안정적으로 포함할 수 있는 능력이 있다는 추가적인 이점이 있음이 밝혀졌다. 생성된 인간 인공 염색체는 유사 분열적으로 안정하고 키메라 쥐에서 디스트로핀을 정확하게 발현시켰는데, 이는 크기가 커서 벡터에 성공적으로 통합된 적이 없었다.[21][9]2010년에는 21HAC라는 정제된 인간 인공 염색체가 보고되었다. 21HAC는 인간 21번 염색체의 제거된 사본을 기반으로 하여 인간 5번 염색체를 생성하며, 유사 분열적으로 안정하다. 또한 21HAC는 쥐, 닭, 인간 등 다양한 종의 세포로 옮겨질 수 있었다. 연구자들은 21HAC를 사용하여 단순포진바이러스 티미딘 키네이스 암호화 유전자를 종양 세포에 삽입할 수 있었다. 이 자살 유전자(Suicide Gene)는 항바이러스 약물 활성화에 필요하며, 이를 통해 항바이러스 약물인 간시클로비르(Ganciclovir)로 건강한 세포를 포함하는 집단에서 표적화된 종양 세포를 성공적으로 제거할 수 있었다.[22][10]
2011년, 연구자들은 인간 14번 염색체를 잘라 인간 인공 염색체를 만들고, Cre-Lox 재조합 시스템을 사용하여 유전 물질을 도입했다. 기존의 텔로미어 및 서브텔로미어 서열을 남김으로써 에리트로포이에틴 생산을 암호화하는 유전자의 발현 수준을 1000배 이상 증폭시켰다. 이 연구는 에리스로포이에틴이 적혈구 형성을 제어하기 때문에 유전자 치료에 큰 영향을 미친다고 밝혔다.[23][11]
HAC는 인간 질병의 동물 모델로 사용하고 치료 제품을 생산하기 위해 유전자 변형 동물을 만드는 데 사용되었다.[4]
4. 2. 질병 모델 구축
2009년 연구에서 인간 인공 염색체(HAC)는 매우 큰 게놈 단편을 안정적으로 포함할 수 있는 능력이 있음이 밝혀졌다. 생성된 HAC는 유사 분열적으로 안정하고 키메라 쥐에서 디스트로핀을 정확하게 발현시켰는데, 이는 큰 크기 때문에 이전에는 벡터에 성공적으로 통합된 적이 없었다.[21][9] 특히, 연구자들은 듀시엔 근이영양증의 주요 원인 요소인 돌연변이가 있는 2.4Mb의 디스트로핀 유전자를 HAC에 삽입하여 이러한 성과를 얻었다.[9]2010년에는 21HAC라는 정제된 인간 인공 염색체가 보고되었다. 이는 인간 21번 염색체의 제거된 사본을 기반으로 하여 5Mb 길이의 인간 5번 염색체를 생성하며, 유사 분열적으로 안정하다.[22][10] 21HAC는 쥐, 닭, 인간 등 다양한 종의 세포로 옮겨질 수 있었고, 연구자들은 이를 이용하여 단순포진바이러스 티미딘 키네이스 암호화 유전자를 종양 세포에 삽입할 수 있었다. 이 자살 유전자는 항바이러스 약물 활성화에 필요하며, 이를 통해 건강한 세포를 포함하는 집단에서 항바이러스 약물인 간시클로비르로 표적화된 종양 세포를 성공적으로 제거할 수 있었다.[22][10]
2011년 연구자들은 인간 14번 염색체를 절단하여 만든 인간 인공 염색체를 이용, Cre-Lox 재조합 시스템을 통해 유전 물질을 도입했다. 기존의 텔로미어 및 서브텔로미어 서열을 남겨 에리트로포이에틴 생산을 암호화하는 유전자의 발현 수준을 1000배 이상 증폭시켰으며, 이는 적혈구 형성을 제어하는 에리스로포이에틴의 특성으로 인해 유전자 치료에 큰 영향을 미친다.[23][11]
HAC는 인간 질병의 동물 모델로 사용되고 치료 제품 생산을 위한 유전자 변형 동물을 만드는 데 사용되었다.[4]
4. 3. 바이오 의약품 생산
2009년 연구에 따르면 인간 인공 염색체(HAC)는 매우 큰 게놈 단편을 안정적으로 포함할 수 있는 능력이 있다는 추가적인 이점이 있다고 밝혔다. 생성된 HAC는 유사 분열적으로 안정하고 키메라 쥐에서 디스트로핀을 정확하게 발현시켰는데, 크기가 크기 때문에 벡터에 성공적으로 통합된 적이 없었다.[21][9] 특히, 연구자들은 듀시엔 근이영양증의 주요 원인 요소인 돌연변이가 있는 2.4Mb의 디스트로핀 유전자를 삽입하여, 이전의 실패했던 시도와는 다르게 디스트로핀 발현에 성공했다.[9]2010년에는 인간 21번 염색체의 제거된 사본을 기반으로 한 21HAC라는 정제된 HAC가 보고되었다. 21번 염색체의 절단은 유사 분열적으로 안정한 HAC를 생성했으며, 이는 다양한 종(쥐, 닭, 인간)의 세포로 옮겨 질 수 있었다.[22][10] 21HAC를 사용하여 연구자들은 단순포진바이러스 티미딘 키네이스 암호화 유전자를 종양 세포에 삽입할 수 있었고, 이 자살 유전자(Suicide Gene)는 항바이러스 약물인 간시클로비르(Ganciclovir)에 의해 건강한 세포를 포함하는 집단에서 성공적으로 종결되었다.[22]
2011년, 연구자들은 인간 14번 염색체를 잘라 HAC를 만들고, Cre-Lox 재조합 시스템을 사용하여 유전 물질을 도입했다.[23][11] 기존의 텔로미어 및 서브텔로미어 서열을 남김으로써 에리트로포이에틴 생산을 암호화하는 유전자의 발현 수준을 1000배 이상 증폭시켰으며, 이는 적혈구 형성을 제어하기 때문에 유전자 치료에 큰 영향을 미친다.[23]
HAC는 인간 질병의 동물 모델로 사용되고 치료 제품을 생산하기 위해 유전자 변형 동물을 만드는 데 사용되었다.[4]
5. 한국의 연구 현황 및 전망
참조
[1]
논문
Construction of a novel human artificial chromosome vector for gene delivery
2004-08
[2]
논문
Alpha-satellite DNA and vector composition influence rates of human artificial chromosome formation
2002-06
[3]
논문
Functional complementation of a genetic deficiency with human artificial chromosomes
2001-08
[4]
논문
A new generation of human artificial chromosomes for functional genomics and gene therapy
2013-04
[5]
논문
Efficient assembly of de novo human artificial chromosomes from large genomic loci
2005-07
[6]
논문
Formation of de novo centromeres and construction of first-generation human artificial microchromosomes
1997-04
[7]
논문
Human artificial chromosome (HAC) vector provides long-term therapeutic transgene expression in normal human primary fibroblasts
2005-05
[8]
논문
Human Artificial Chromosomes that Bypass Centromeric DNA
2019-07-25
[9]
논문
A highly stable and nonintegrated human artificial chromosome (HAC) containing the 2.4 Mb entire human dystrophin gene
null
2009-02
[10]
논문
Refined human artificial chromosome vectors for gene therapy and animal transgenesis
2011-04
[11]
논문
A new chromosome 14-based human artificial chromosome (HAC) vector system for efficient transgene expression in human primary cells
2011-11
[12]
논문
[13]
논문
[14]
논문
[15]
논문
[16]
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[17]
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null
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