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잘시타빈

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목차

1. 개요

잘시타빈은 1960년대에 제롬 호르비츠에 의해 합성되었으며, 미국 국립 암 연구소에서 항-HIV 약물로 개발되었다. 후천면역결핍증후군(AIDS) 치료를 위해 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받아, 단독 제형으로 1992년, 지도부딘과의 병용 요법으로 1996년에 사용되었다. 잘시타빈은 피리미딘 유사체로서, HIV 역전사 효소 억제 작용을 하며, 2006년 12월 31일 판매와 유통이 중단되었다. 부작용으로는 구역질, 두통, 말초 신경병증 등이 나타날 수 있으며, 라미부딘 등 특정 약물과의 병용은 피해야 한다.

2. 역사

잘시타빈은 1960년대에 제롬 호르비츠가 처음 합성했고,[10][11] 이후 미국 국립 암 연구소(NCI)의 새뮤얼 브로더, 미츠야 히로아키, 로버트 야초안이 항-HIV 제제로 개발했다.[7][8] 디다노신과 마찬가지로, NCI는 의약품을 판매할 수 없었기 때문에 국립 보건원(NIH)을 통해 호프만-라 로슈에 라이선스를 넘겼다.

잘시타빈은 후천 면역 결핍증(AIDS) 치료제로 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 세 번째 항레트로바이러스제이다. 1992년 단독 사용, 1996년 지도부딘과의 병용 요법으로 승인받았다. 이후 뉴클레오시드 유사체 역전사효소 저해제(NRTIs) 2가지 병용 요법, NRTI 2가지와 단백질 분해 효소 억제제(PI)를 병용하는 3제 요법이 사용되었다.

2006년 12월 31일, 잘시타빈의 판매와 유통이 중단되었다.[12]

2. 1. 개발 과정

잘시타빈은 1960년대에 제롬 호르비츠(Jerome Horwitz)에 의해 최초로 합성되었으며,[10][11] 이후 미국의 국립 암 연구소(NCI)에서 새뮤얼 브로더, 미츠야 히로아키와 로버트 야초안에 의해 점차적으로 항-HIV 약물로 개발되었다. 디다노신처럼 이 약물 역시 NCI에서는 의약품을 판매하거나 시장을 형성할 수 없으므로 호프만-라 로슈 제약회사에 면허를 넘겨주었다.

잘시타빈은 후천 면역 결핍증(AIDS)을 치료하기 위한 목적으로 FDA로부터 허가받은 세 번째 항레트로바이러스제이다. 이 의약품은 단독 사용(단독제제)의 형태로 1992년 6월 9일에 승인받았으며, 그 후 지도부딘과 함께 사용하는 병용요법으로 1996년 다시 허가받았다. 후자의 방법(지도부딘과 잘시타빈을 병용하는 방법)보다 뉴클레오시드 유사체 역전사효소 저해제(NRTIs)에 포함되는 의약품 두 가지를 병용하는 방법이 더 선호되었으며, 두 가지의 NRTI와 단백질 분해 효소 억제제(PI)를 병용하는 3제 요법도 먼 미래의 일은 아니었다.

잘시타빈의 판매와 유통은 2006년 12월 31일을 기점으로 중단되었다.[12]

2. 2. FDA 승인 및 사용 중단

잘시타빈은 1960년대에 제롬 호르비츠(Jerome Horwitz)에 의해 최초로 합성되었으며,[10][11] 이후 미국의 국립 암 연구소(NCI)에서 사무엘 브로덜(Samuel Broder), 히로아키 미츠야(Hiroaki Mitsuya)와 로버트 얄초안(Robert Yarchoan)에 의해 항-HIV 약물로 개발되었다. NCI는 디다노신과 마찬가지로 의약품을 판매하거나 시장을 형성할 수 없었기 때문에 로슈 제약회사에 라이선스를 넘겨주었다.

잘시타빈은 후천 면역 결핍증(AIDS)을 치료하기 위한 목적으로 미국 식품의약국(FDA)로부터 허가받은 세 번째 항레트로바이러스제이다. 1992년 6월 19일에 단독 사용(단독제제) 형태로 승인받았으며, 1996년에는 지도부딘과 함께 사용하는 병용요법으로 다시 허가받았다. 지도부딘과 잘시타빈을 병용하는 방법보다 뉴클레오시드 유사체 역전사효소 저해제(NRTIs)에 포함되는 의약품 두 가지를 병용하는 방법이 더 선호되었으며, 곧 두 가지의 NRTI와 단백질 분해 효소 억제제(PI)를 병용하는 3제 요법도 등장하였다.

1992년, 디데옥시시티딘은 특수 의약품으로 분류되었다.

잘시타빈의 판매와 유통은 2006년 12월 31일을 기점으로 중단되었다.[12]

3. 작용 기전

잘시타빈은 피리미딘의 유사체이다. 이는 자연적으로 존재하는 데옥시시티딘의 유도체로, 3' 위치의 하이드록실기를 수소로 치환하여 만들어진다.

잘시타빈은 T 세포 및 기타 HIV 표적 세포에서 활성 삼인산 형태인 ddCTP로 인산화된다. 이 활성 대사산물은 HIV 역전사 효소의 기질로 작용하며, 바이러스 DNA에 통합되어 하이드록실기가 결여되어 사슬 연장을 종결시킨다. 잘시타빈은 역전사효소 억제제이기 때문에 레트로바이러스에서만 효능을 보인다.

역전사 효소 억제 외에도, ddC는 미토콘드리아 DNA 중합 효소 감마를 억제하여 용량 제한 독성을 유발한다.[6]

4. 약동학적 특성

잘시타빈은 80%가 넘는 매우 높은 경구 생체 이용률을 보인다. 신장을 통해 주로 배설되며, 반감기는 2시간이다.[12]

5. 약물 상호작용

라미부딘(3TC)은 세포 내에서 일어나는 잘시타빈의 인산화 과정을 저해해서 잘시타빈의 활성화를 현저하게 억제하기 때문에, 이 약물은 잘시타빈과 같이 투여하거나 병용해서는 안된다.[13]

또한, 잘시타빈은 디다노신 혹은 스타부딘과 같이 말초 신경병증을 일으킬 수 있는 다른 의약품/약물들과 같이 사용해서는 안된다.[13] [5]

6. 부작용

잘시타빈 치료 초기에 가장 흔하게 나타나는 부작용은 구역질과 두통이다. 더 심각한 부작용으로는 중증으로 진행된 환자에게 33% 정도까지도 나타날 수 있는 말초 신경병증, 구강(입) 궤양, 식도 궤양과 흔하지 않게는 췌장염이 있다.[13][5]

7. 내성

잘시타빈에 대한 내성은 다른 뉴클레오시드 유사체 역전사효소 억제제(NRTIs)보다 드물게 나타나며, 주로 저용량 사용 시 관찰할 수 있다.[14] 생체 내에서 가장 흔하게 관찰되는 돌연변이는 T69D로, 다른 뉴클레오시드 유사체 역전사효소 억제제(NRTIs)와 교차내성을 나타내지 않는다. pol 유전자의 65, 74, 75, 184와 215 위치에서의 돌연변이는 더욱 드물게 관찰된다.[13][14]

8. 특수 의약품

디데옥시시티딘은 1992년에 특수의약품으로 선정되었다.[15]

참조

[1] 웹사이트 zalcitabine (CHEBI:10101) https://www.ebi.ac.u[...] 2021-01-18
[2] 논문 "[New, in Austria registered specialty drugs. Hivid (2',3'-dideoxycytidine; ddC)]" 1992
[3] 웹사이트 HIVID (zalcitabine) tablets. https://www.fda.gov/[...] U.S. Food and Drug Administration 2006-06
[4] 논문 Use of viral resistance patterns to antiretroviral drugs in optimising selection of drug combinations and sequences Springer Nature 1996-08
[5] 웹사이트 HIVID (zalcitabine) tablets. Product information. http://www.rocheusa.[...] Roche 2002-09
[6] 논문 Depletion of mitochondrial DNA in liver under antiretroviral therapy with didanosine, stavudine, or zalcitabine 2004-02
[7] 논문 Nucleosides. IX. The formation of 2',2'-unsaturated pyrimidine nucleosides via a novel beta-elimination reaction American Chemical Society (ACS) 1966-01
[8] 문서 Oral account of the history of Zidovudine|AZT, Stavudine|d4T and ddC by Jerome Horwitz and Hiroaki Mitsuya in the documentary film I am alive today - History of an AIDS drug http://www.detourshe[...]
[9] 웹인용 zalcitabine (CHEBI:10101) https://www.ebi.ac.u[...] 2021-01-18
[10] 저널 인용 Nucleosides. IX. The formation of 2',2'-unsaturated pyrimidine nucleosides via a novel beta-elimination reaction American Chemical Society (ACS) 1966-01
[11] 문서 Oral account of the history of Zidovudine|AZT, Stavudine|d4T and ddC by Jerome Horwitz and Hiroaki Mitsuya in the documentary film I am alive today - History of an AIDS drug http://www.detourshe[...]
[12] 웹인용 HIVID (zalcitabine) tablets. https://www.fda.gov/[...] U.S. Food and Drug Administration 2006-06
[13] 웹인용 HIVID (zalcitabine) tablets. Product information. http://www.rocheusa.[...] Roche 2002-09
[14] 저널 인용 Use of viral resistance patterns to antiretroviral drugs in optimising selection of drug combinations and sequences Springer Nature 1996-08
[15] 저널 인용 "[New, in Austria registered specialty drugs. Hivid (2',3'-dideoxycytidine; ddC)]" 1992


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