테트라펩타이드
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1. 개요
테트라펩타이드는 4개의 아미노산으로 구성된 펩타이드의 일종이다. 다양한 종류의 테트라펩타이드가 존재하며, 터프트신, 엔도모르핀, 테트라가스트린 등이 대표적이다. 이들은 면역계 조절, 통증 완화, 소화 작용 등 다양한 생리적 기능에 관여한다. 테트라펩타이드는 약물 개발, 백신 보조제 연구, 세포 사멸 억제 연구 등 다양한 과학적 연구에 활용되고 있으며, 특히 한국에서는 엘라미프레타이드와 같은 미토콘드리아 표적 약물 후보에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다.
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| 테트라펩타이드 | |
|---|---|
| 일반 정보 | |
| 구조식 | 일반적인 테트라펩타이드의 구조식 |
 | |
| 로마자 표기 | Teteurapeptideu |
| 분자량 | 1000 이하 (일반적으로) |
| 화학적 특성 | |
| 구성 요소 | 아미노산 4개 |
| 구조 | 펩타이드 결합으로 연결된 선형 또는 고리형 구조 |
| 기능 | 다양한 생물학적 활성 (예: 호르몬, 신경전달물질) |
| 생물학적 역할 | |
| 기능 | 단백질-단백질 상호작용 조절 효소 활성 조절 세포 신호 전달 약물 개발의 기반 |
| 응용 | |
| 의약학 | 신약 개발 질병 치료제 |
| 생화학 | 단백질 연구 생체 분자 상호작용 연구 |
| 추가 정보 | |
| 특징 | 비교적 작은 크기 합성 용이 다양한 구조적 변형 가능 높은 생체 활성 가능성 |
| 관련 학문 | |
| 관련 학문 | 화학 생화학 약리학 분자생물학 |
2. 테트라펩타이드의 종류
테트라펩타이드의 종류는 다음과 같다.
| 이름 | 설명 |
|---|---|
| 터프트신 | 주로 면역계의 기능과 관련된 펩타이드이다. |
| 리진 | 터프트신과 유사한 기능을 가진다. |
| 포스틴 | 시스타틴 C의 N-말단 테트라펩타이드이며 터프트신의 길항제이다. |
| 엔도모르핀-1, 엔도모르핀-2 | μ-오피오이드 수용체에 대해 친화도 및 특이성이 가장 높은 것으로 알려져 있다. |
| 모르피셉틴 | β-카세인에서 분리된 카소모르핀 펩타이드이다. |
| 글루텐 엑소르핀 A4, B4 | 글루텐에서 분리된 펩타이드이다. |
| 티로신-MIF-1 | 내인성 오피오이드 조절제이다. |
| 테트라가스트린 | 가스트린의 C-말단 테트라펩타이드로, 가스트린과 동일한 생리적, 약리학적 활성을 갖는 가장 작은 가스트린 펩타이드 단편이다. |
| 켄트신 | 암컷 햄스터에서 처음으로 분리된 피임 펩타이드이다. |
| 아카틴-I | 리사카티나 풀리카에서 발견되는 신경흥분성 테트라펩타이드이다. |
| 텐톡신 | 알테르나리아속의 식물 병원성 균류에 의해 생성되는 천연의 고리형 테트라펩타이드이다. |
| 라파스티넬 | NMDA 수용체의 부분작용제이다. |
| HC-톡신 | 옥수수를 숙주로 삼는 균류인 코클리오볼루스 카르보늄의 독성 인자이다. |
| 엘라미프레타이드 | 미토콘드리아를 표적으로 하는 약물 후보이다.[16][17] |
2. 1. 선형 테트라펩타이드
- 터프트신(L-트레오닐-L-리실-L-프롤릴-L-아르기닌)은 주로 면역계의 기능과 관련된 펩타이드이다.
- 리진(글리실-L-글루타미닐-L-프롤릴-L-아르기닌)은 터프트신과 유사한 기능을 가진 테트라펩타이드이다.
- 포스틴(Lys-Pro-Pro-Arg)은 시스타틴 C의 N-말단 테트라펩타이드이며 터프트신의 길항제이다.
- 엔도모르핀-1(H-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2) 및 엔도모르핀-2(H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2)는 μ-오피오이드 수용체에 대해 친화도 및 특이성이 가장 높은 것으로 알려진 펩타이드이다.
- 모르피셉틴(H-Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2)은 β-카세인에서 분리된 카소모르핀 펩타이드이다.
- 글루텐 엑소르핀 A4(H-Gly-Tyr-Tyr-Pro-OH) 및 B4(H-Tyr-Gly-Gly-Trp-OH)는 글루텐에서 분리된 펩타이드이다.
- 티로신-MIF-1(H-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2)은 내인성 오피오이드 조절제이다.
- 테트라가스트린(''N''-((페닐메톡시)카보닐)-L-트립토필-L-메티오닐-L-아스파르틸-L-페닐알라닌아마이드)는 가스트린의 C-말단 테트라펩타이드이다. 테트라가스트린은 가스트린과 동일한 생리적, 약리학적 활성을 갖는 가장 작은 가스트린 펩타이드 단편이다.
- 켄트신(H-Thr-Pro-Arg-Lys-OH)은 암컷 햄스터에서 처음으로 분리된 피임 펩타이드이다.
- 아카틴-I(글리실-페닐알라닐-알라닐-아스파르트산)은 리사카티나 풀리카(''Lissachatina fulica'')에서 발견되는 신경흥분성 테트라펩타이드이다.
- 텐톡신(사이클로(''N''-메틸-L-알라닐-L-류실-''N''-메틸-트랜스-디하이드로페닐-알라닐-글리실))은 알테르나리아속의 식물 병원성 균류에 의해 생성되는 천연의 고리형 테트라펩타이드이다.
- 라파스티넬(H-Thr-Pro-Pro-Thr-NH2)은 NMDA 수용체의 부분작용제이다.
- HC-톡신(사이클로(D-Pro-L-Ala-D-Ala-L-Aeo)) (여기서 Aeo는 2-아미노-8-옥소-9,10-에폭시 데칸산)은 옥수수를 숙주로 삼는 균류인 코클리오볼루스 카르보늄(''Cochliobolus carbonum'')의 독성 인자이다.
- 엘라미프레타이드(D-Arg-다이메틸Tyr-Lys-Phe-NH2)는 미토콘드리아를 표적으로 하는 약물 후보이다.[16][17]
2. 2. 고리형 테트라펩타이드
텐톡신(사이클로(''N''-메틸-L-알라닐-L-류실-''N''-메틸-트랜스-디하이드로페닐-알라닐-글리실))은 알테르나리아속의 식물 병원성 균류에 의해 생성되는 천연의 고리형 테트라펩타이드이다.[1] HC-톡신(사이클로(D-Pro-L-Ala-D-Ala-L-Aeo), 여기서 Aeo는 2-아미노-8-옥소-9,10-에폭시 데칸산)은 옥수수를 숙주로 삼는 균류인 코클리오볼루스 카르보늄(''Cochliobolus carbonum'')의 독성 인자이다.[1]환형 테트라펩타이드는 α-에폭시케톤 그룹을 포함하는 약물의 일종으로, HDAC 활성 부위를 알킬화할 가능성이 있다.[5] 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 활성 부위는 생물학적 시스템 내에서 수많은 조절 신호 및 경로를 조절하는 동형 효소이다. 이들은 약물 설계를 위한 표적으로 사용된다.[6] 환형 테트라펩타이드가 HDAC 활성 부위를 알킬화하면 HDAC 촉매 포켓이 비활성화된다.[1]
3. 테트라펩타이드의 과학적 연구 활용
테트라펩타이드는 4개의 아미노산이 펩타이드 결합으로 연결된 펩타이드이다. 다양한 종류의 테트라펩타이드가 과학 연구에 활용되고 있다.
- 터프트신은 주로 면역계 기능과 관련되어 있다.
- 리지닌은 터프트신과 유사한 기능을 한다.
- 포스틴은 시스타틴 C의 N-말단 테트라펩타이드로, 터프트신의 길항제이다.
- 엔도모르핀-1 및 엔도모르핀-2는 μ-오피오이드 수용체에 대한 친화도와 특이성이 매우 높다.
- 모르피셉틴은 β-카세인에서 분리된 카소모르핀 펩타이드이다.
- 글루텐 엑소르핀 A4 및 B4는 글루텐에서 분리된 펩타이드이다.
- 티로신-MIF-1은 내인성 오피오이드 조절제이다.
- 테트라가스트린은 가스트린의 C-말단 테트라펩타이드로, 가스트린과 동일한 생리적, 약리학적 활성을 갖는 가장 작은 가스트린 펩타이드 단편이다.
- 켄트신은 암컷 햄스터에서 처음 분리된 피임 펩타이드이다.
- 아카틴-I는 리사카티나 풀리카(''Lissachatina fulica'')에서 발견되는 신경흥분성 테트라펩타이드이다.
- 라파스티넬은 NMDA 수용체의 부분작용제이다.
- HC-톡신은 옥수수를 숙주로 삼는 균류인 코클리오볼루스 카르보늄(''Cochliobolus carbonum'')의 독성 인자이다.
- 엘라미프레타이드는 미토콘드리아를 표적으로 하는 약물 후보이다.[16][17]
3. 1. 텐톡신 연구
텐톡신은 자연적으로 발생하는 식물 독성 순환 테트라펩타이드로, 곰팡이인 ''Alternaria alternata'' 계열에 의해 분비되는 것으로 가장 잘 알려져 있다. 현재까지 텐톡신에 대한 총 네 번의 합성 연구가 발표되었으며, 이들 연구는 매우 낮은 전체 수율을 보였다. 이러한 낮은 수율은 주로 탈수 아미노산, 특히 고리화 단계의 도입으로 인한 것이었다. 수정된 에를렌마이어 알돌 반응을 통해 Z-데히드로페닐알라닌을 입체 특이적으로 도입하는 방법이 개발되었다.[7] 알돌 반응은 한 반응 분자의 알파 C-H가 다른 반응 분자의 카르보닐기에 첨가되어 알데히드(또는 케톤)가 베타-하이드록시 알데히드(또는 케톤)로 이량체화되는 변환 반응이다. 이 반응에는 적어도 하나의 반응물이 수소를 가져야 한다.[8] 텐톡신의 전구체인 선형 테트라펩타이드(Boc-R1Ala-Leu-R2ΔZPhe-Gly-OMe)는 Boc-Leu-Gly-OH로부터 72%의 수율로 얻어졌다. 탄소-14로 표지된 이 선형 테트라펩타이드는 DPPA, DCC-PfpOH, HBTU 및 HATU의 네 가지 고리화 시약을 연구하는 데 사용되었다. 이를 통해 텐톡신의 고리화 수율은 81%를 얻었다.[1]3. 2. 테트라펩타이드 억제제 연구
카스파제의 활성을 조절하는 메커니즘을 더 잘 이해하기 위해, 테트라펩타이드 억제제를 사용하여 세포 사멸을 유도하는 조건을 식별하는 연구가 수행되었다. 이 연구는 인간 전골수성 백혈병 세포주인 HL-60 세포를 활용하여 진행되었으며, 아니소마이신과 제라닐게라니올이 2시간 이내에 약 80%의 세포에서 세포 사멸을 유도할 수 있음을 보여주었다.[9] 아니소마이신은 스트렙토마이세스 종(Streptomyces spp.)에서 분비되는 번역 억제제로, 포유류 세포에서 스트레스 활성화된 미토겐 활성화 단백질 키나제인 JNK/SAPK와 p38/RK를 강력하게 활성화시켜 핵 내에서 즉시-초기 유전자의 급속한 유도를 초래한다.[10] 제라닐게라니올은 향수 성분으로 사용되며 비타민 A 및 비타민 E와 같은 비타민 합성을 위한 원료로 사용되는 디테르펜 알코올이다. 또한 시험관 내에서 파골세포 형성 억제 및 뼈 흡수를 예방하고, 항암, 항종양, 항리슈만편모충 가능성을 보여주었다.[11]HL-60 세포에서의 세포 사멸 유도는 카스파제-3과 잠재적으로 카스파제-2의 활성화 과정을 동반한다. 카스파제의 테트라펩타이드 억제제인 벤질옥시카르보닐-Val-Ala-Asp-(OMe)-플루오로메틸케톤(zVAD.fmk)을 첨가하여, 두 약제에 의해 유도된 세포 사멸 유도를 연장하였다. 또한 일부 세포가 치료 후 최대 72시간까지 계속 성장할 수 있게 했다. 이 방법은 세포 사멸 메커니즘을 더 잘 이해하기 위한 연구에 필수적이었다.[1]
3. 3. 새로운 백신 보조제 연구
새로운 백신 보조제는 체액성 및 세포성 면역 반응을 모두 유도하는 것을 목표로 보고되었다. 이 백신 보조제는 자가 조립 D-테트라펩타이드의 초분자 하이드로젤에서 발견되었다. 이전 연구를 통해 자가 조립 펩타이드는 펩타이드 또는 단백질 항원의 공유 결합을 통해 자가 보조 백신으로 작용할 수 있지만, 강력한 CD8^+ T 세포 반응을 유도할 수 없다는 것이 밝혀졌다.[12] 그러나 최근 연구에서 포스파타제로부터 형성된 자가 조립 L-펩타이드 유도체(Nap-GFFY-NMe, C-말단 메틸 아미드기를 갖는 GFFY의 나프탈렌 아세트산 변형 테트라펩타이드)가 HIV DNA 분자와 함께 조립되어 HIV에 대한 체액성 및 세포성 면역 반응을 모두 증가시킬 수 있음이 밝혀졌다. 인산화된 전구체(Nap-GFFpY-NMe 또는 Nap-GFFpY-OMe (C-말단 메틸 에스테르기를 갖는 GFFpY의 나프탈렌 아세트산 변형 인산화 테트라펩타이드))의 대량 합성은 극도로 어렵다고 보고되었다. 또한 효소 유발의 필요성은 재현성 문제 및 조성 변화를 포함한 부작용을 일으킬 수 있다고 보고되었다.[1] 만약 잘 정의된 분자 구조와 매우 단순한 제형 방식을 포함하는 백신 보조제로서 펩타이드 하이드로젤을 개발할 수 있다면 매우 유망할 것이다.3. 4. 트라폭신 연구
트라폭신(cyclo-(L-페닐알라닐-L-페닐알라닐-D-피페콜리닐-L-2-아미노-8-옥소-9,10-에폭시-데카노일))은 항종양 고리형 테트라펩타이드이다.[13] 진균류 생산물인 트라폭신은 sis-형질전환 NIH3T3 섬유아세포에서 형질전환된 형태를 정상 형태로 바꾸는 형태학적 전환을 유도할 수 있다. 또한 트라폭신은 다양한 포유류 세포주에서 고도로 아세틸화된 핵심 히스톤을 축적시킬 수 있다. 시험관 내 실험에서 낮은 농도의 트라폭신은 아세틸화된 히스톤 분자의 탈아세틸화를 비가역적으로 억제한다. 트라폭신의 에폭시드 기를 화학적으로 환원시키면 억제 활성이 완전히 사라진다. 이는 트라폭신이 에폭시드를 통해 히스톤 탈아세틸화효소에 공유 결합한다는 것을 의미한다. 반면, 히스톤 탈아세틸화효소의 강력한 억제제인 트리코스타틴 A에 의한 억제는 가역적이다. 억제 방식은 다르지만, 트라폭신과 트리코스타틴 A는 세포 주기에 거의 동일한 생물학적 영향을 미친다. 이러한 약제에 의해 일반적으로 유도되는 생체 내 효과는 히스톤 탈아세틸화효소 억제로 인한 히스톤 과아세틸화 때문으로 보인다.[13]4. 한국에서의 테트라펩타이드 연구
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참조
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Trapoxin, an antitumor cyclic tetrapeptide, is an irreversible inhibitor of mammalian histone deacetylase
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