트리메타지딘

1. 개요

트리메타지딘은 협심증 치료에 사용되는 의약품으로, 일부 국가에서는 이명과 어지럼증 치료에도 사용된다. 2012년 유럽의약품청은 트리메타지딘을 1차 항협심증 치료제로 충분한 효과를 얻지 못하는 경우에만 추가 치료로 제한할 것을 권고했다. 최근 연구에서는 트리메타지딘이 협심증 치료에 임상적 유용성이 있는지에 대한 의문이 제기되었으며, 2023년에는 양극성 우울증 치료 효과에 대한 임상 시험이 진행 중이다. 또한, 트리메타지딘은 2014년 세계 반도핑 기구의 금지 약물 목록에 등재되어 운동선수들의 경기력 향상 약물로 사용이 금지되었으며, 도핑 사례와 경기력 향상 효과에 대한 논란이 있다. 트리메타지딘은 세포 에너지 대사에 영향을 미치는 기전을 통해 작용하며, 부작용으로는 파킨슨병 관련 증상이 보고된 바 있다.

2. 의료용

트리메타지딘은 협심증의 장기 치료제로 주로 처방되며, 일부 국가(프랑스 등)에서는 이명과 어지럼증 치료제로도 사용된다. 하루에 두 번 복용한다. 2012년 유럽의약품청(EMA)은 트리메타지딘 함유 의약품을 1차 항협심증 치료제로 충분한 효과를 보지 못하거나 내약성이 없는 환자에 한하여 협심증 추가 치료제로 사용하도록 권고했다.

2023년 현재 양극성 우울증 치료 효과를 확인하기 위한 임상 시험이 진행 중이다.

2.1. 협심증 치료

트리메타지딘은 협심증 환자를 대상으로 한 대조 시험에서 관상동맥 혈류 예비량을 증가시켜 운동과 관련된 허혈의 발생을 지연시키고, 심박수의 큰 변화 없이 혈압의 급격한 변동을 억제하며, 협심증 발작 빈도를 크게 감소시키고, 질산염 사용을 크게 감소시키는 것으로 나타났다.

또한 관상동맥 심장 질환이 있는 당뇨병 환자의 좌심실 기능을 개선하며, 최근에는 다양한 원인의 심부전 환자에게도 효과적인 것으로 나타났다.

2.1.1. 효능에 대한 논란

트리메타지딘은 일반적으로 협심증의 장기 치료제로 처방되며, 일부 국가(프랑스 포함)에서는 이명과 어지럼증 치료제로도 처방된다. 하루에 두 번 복용한다. 2012년 유럽의약품청(EMA)은 트리메타지딘의 유익성과 위험성에 대한 검토를 마치고, 트리메타지딘 함유 의약품은 1차 항협심증 치료제로 충분한 효과를 얻지 못하거나 내약성이 없는 경우에만 협심증의 추가 치료로 제한할 것을 권고했다.

협심증 환자를 대상으로 한 대조 시험에서 트리메타지딘은 관상동맥 혈류 예비량을 증가시켜 운동과 관련된 허혈의 발생을 지연시키고, 심박수의 큰 변화 없이 혈압의 급격한 변동을 억제하며, 협심증 발작의 빈도를 크게 감소시키고, 질산염의 사용을 크게 감소시키는 것으로 나타났다.

그러나 최근 경피적 관상동맥 중재술 또는 심장 수술을 받은 환자 6000여 명을 대상으로 한 2020년 위약 대조 무작위 시험에 따르면, 일반적인 항협심증 치료법에 트리메타지딘을 추가해도 심장 사망, 심장 사건으로 인한 입원, 협심증의 재발 또는 지속, 관상동맥 조영술 반복 필요성에 큰 차이가 없었다. 따라서 이 연구는 협심증 치료에서 트리메타지딘의 임상 유용성에 의문을 제기하고 있다.

관상동맥 심장 질환이 있는 당뇨병 환자의 좌심실 기능을 개선한다. 최근에는 다양한 원인의 심부전 환자에게도 효과적인 것으로 나타났다.

2023년 현재 양극성 우울증 치료에 효과가 있는지 확인하기 위한 임상 시험이 진행 중이다.

2.2. 기타 질환 치료

트리메타지딘은 일반적으로 협심증의 장기 치료제로 처방되며, 일부 국가(프랑스 포함)에서는 이명과 어지럼증 치료제로도 처방된다. 하루에 두 번 복용한다. 2012년 유럽의약품청(EMA)은 트리메타지딘의 유익성과 위험성에 대한 검토를 마치고, 트리메타지딘 함유 의약품은 1차 항협심증 치료제로 충분한 효과를 얻지 못하거나 내약성이 없는 경우에만 협심증의 추가 치료로 제한할 것을 권고했다.

최근에는 다양한 원인의 심부전 환자에게도 효과적인 것으로 나타났다.

2023년 현재 양극성 우울증 치료에 효과가 있는지 확인하기 위한 임상 시험이 진행 중이다.

3. 경기력 향상 약물

트리메타지딘은 1970년대에 의료용으로 개발되었지만, 2014년에 세계 반도핑 기구(WADA)의 금지약물 목록에 "호르몬 및 대사 조절제"로 등재되어 경기 내외에서 항상 사용이 금지되었다.

파퓰러 사이언스는 트리메타지딘이 운동선수의 경기력 향상 약물로 사용될 가능성에 대한 과학적 연구 개요를 발표하면서, 피겨스케이팅 선수의 경기력을 향상시킨다는 확실한 증거는 없다고 결론지었다. 플로리다 대학교의 생리학자 스콧 파워스는 국제 올림픽 위원회가 의심스러우면 약물을 금지하는 정책을 가지고 있다고 설명했다.

심장 전문가들은 트리메타지딘이 사이클 선수, 조정 선수, 장거리 달리기 선수와 같이 높은 심박출량을 필요로 하는 지구력 운동선수에게는 도움이 될 수 있지만, 심장에 대한 부담이 적은 피겨스케이팅 선수의 경기력에는 직접적인 영향을 미치지 않을 것이라고 말한다. 특히 피겨스케이팅과 카밀라 발리예바에 대한 트리메타지딘의 효과에 대해 텍사스 대학교 사우스웨스턴 의과대학의 벤자민 J. 레빈은 "트리메타지딘이 발리예바의 경기력을 향상시킬 가능성은 제로"라고 언급했다.

3.1. 도핑 사례

세계 반도핑 기구(WADA)는 2014년에 트리메타지딘을 "호르몬 및 대사 조절제"로 분류하여 금지 약물 목록에 등재했다. 이 약물은 경기 내외에서 항상 사용이 금지되어 있다.

2014년, 중국의 수영 선수 쑨양이 트리메타지딘 양성 반응을 보여 3개월간 출전 금지 처분을 받았다. 당시 쑨양 측은 처방 약물 변경 사항을 알지 못했다고 주장했다. 2015년 1월, WADA는 트리메타지딘을 "각성제"에서 "심장 대사 조절제"로 재분류했다.

2018년, 미국 수영 선수 매디슨 콕스는 트리메타지딘 양성 반응으로 6개월간 대회 출전이 금지되었다. 스포츠 중재 재판소(CAS)는 멀티비타민 오염을 원인으로 판단하여 징계 기간을 단축했다.

2021년에는 중국 반도핑 기구에서 23명의 중국 수영 선수가 약물 양성 반응을 보였으나, WADA는 조사를 통해 환경 오염에 의한 것으로 결론지었다.

2022년 동계 올림픽에서는 러시아 올림픽 위원회의 카밀라 발리예바가 트리메타지딘 양성 판정을 받아 논란이 되었다. 러시아 반도핑 기구(RUSADA)는 발리예바의 출전을 허용했으나, IOC, WADA, ISU는 이에 항소했다. 스포츠 중재 재판소는 발리예바의 나이를 고려하여 여자 싱글 종목 출전을 허용했다. IOC는 조사가 끝날 때까지 메달 수여식을 열지 않겠다고 발표했다.

파퓰러 사이언스는 트리메타지딘이 운동선수의 경기력 향상에 미치는 영향에 대한 과학적 연구를 소개하며, 피겨스케이팅 선수의 경기력 향상에는 확실한 증거가 없다고 결론지었다. 전문가들은 트리메타지딘이 지구력 운동선수에게는 도움이 될 수 있지만, 피겨스케이팅 선수에게는 직접적인 영향이 없을 것이라고 말했다.

발리예바는 트리메타지딘 외에도 하이포젠과 L-카르니틴 보충제를 복용했다고 인정했으나, 이들은 금지 약물이 아니다. 하지만 세 가지 물질의 조합은 의도적인 경기력 향상 시도라는 의혹을 불러일으켰다.

로렌스 체로노는 트리메타지딘 양성 반응으로 2022년 세계 육상 선수권 대회 출전이 정지되었다.

3.2. 경기력 향상 효과 논란

트리메타지딘은 1970년대에 의료용으로 개발되었지만, 2014년에 세계 반도핑 기구(WADA)의 금지약물 목록에 "호르몬 및 대사 조절제"로 등재되었으며, 경기 내외에서 항상 사용이 금지되어 있다.

2014년 중국의 수영 선수 쑨양은 트리메타지딘 양성 반응을 보여 3개월간 출전 금지 처분을 받았다. 당시 쑨양 측은 처방받은 약물에 대한 변경 사항을 알지 못했다고 주장했다. 2015년 1월, WADA는 트리메타지딘을 "각성제"에서 "심장 대사 조절제"로 재분류했다.

2018년 미국 수영 선수 매디슨 콕스는 트리메타지딘 양성 반응으로 6개월간 대회 출전이 금지되었다. FINA는 콕스가 고의로 약물을 섭취하지 않았다는 증언을 바탕으로 징계 기간을 2년으로 줄였고, 스포츠 중재 재판소(CAS)는 멀티비타민 오염을 원인으로 판단하여 징계 기간을 6개월로 감경했다.

2021년에는 23명의 중국 수영 선수들이 트리메타지딘 양성 반응을 보였으나, WADA는 조사를 통해 고의성이 없다고 판단했다.

2022년 올림픽 피겨스케이팅 단체전에서 러시아 올림픽 위원회의 카밀라 발리예바가 트리메타지딘 양성 반응을 보였다. 러시아 반도핑 기구(RUSADA)는 발리예바의 출전을 허락했지만, IOC, WADA, ISU는 이에 항소했다. 스포츠 중재 재판소는 발리예바의 나이를 고려하여 여자 싱글 종목 출전을 허용했다. IOC는 조사가 끝날 때까지 메달 수여식을 열지 않겠다고 발표했다.

파퓰러 사이언스는 트리메타지딘이 운동선수의 경기력 향상에 미치는 영향에 대한 과학적 연구를 발표하며, 피겨스케이팅 선수의 경기력을 향상시킨다는 확실한 증거는 없다고 결론지었다. 플로리다 대학교의 생리학자 스콧 파워스는 WADA가 의심스러운 약물을 금지하는 정책을 가지고 있다고 설명했다.

심장 전문가들은 트리메타지딘이 지구력 운동선수에게는 도움이 될 수 있지만, 피겨스케이팅 선수의 경기력에는 직접적인 영향을 미치지 않을 것이라고 말했다.

발리예바는 트리메타지딘 외에도 하이포젠과 L-카르니틴 보충제를 복용했지만, 이들은 금지 약물이 아니다. 그러나 세 물질의 조합은 경기력 향상을 위한 고의적인 시도가 아니냐는 의혹을 불러일으켰다.

로렌스 체로노는 트리메타지딘 양성 반응으로 2022년 세계 육상 선수권 대회 출전이 정지되었다.

4. 부작용

트리메타지딘은 안전성과 내약성이 높은 약물로 취급되어 왔다. 트리메타지딘이 사망률, 심혈관 질환 또는 삶의 질에 미치는 영향에 대한 정보는 부족하다. 트리메타지딘을 표준 항동맥제와 비교하는 장기, 무작위, 대조 시험에서는 임상적으로 중요한 결과를 사용하는 것이 타당할 것이다. 최근 국제 다기관 후향적 코호트 연구에 따르면 실제로 다양한 원인의 심부전 환자에서 기존 최적 요법에 트리메타지딘을 추가하면 사망률과 이환율을 개선할 수 있음을 보였다.

EMA는 이명, 현기증 또는 시력 장애가 있는 환자의 치료를 위해 의사가 더 이상 트리메타지딘을 처방해서는 안된다고 권고한다. 최근 EMA 평가에서 파킨슨병(또는 추체외로증) 증상(떨림, 경직, 운동 이상증, 과다 긴장증 등), 보행 불안정, 하지 불안 증후군 및 기타 관련 운동 장애의 드문 사례(3.6/1,000,000 환자 년)도 발생했으나, 대부분의 환자는 치료 중단 후 4개월 이내에 회복되었다. 이에 의사들은 파킨슨병, 파킨슨 증상, 떨림, 하지 불안 증후군 또는 기타 관련 운동 장애 환자나 중증 신장 장애 환자에게 이 약을 처방하지 말 것을 권고한다.

5. 작용 메커니즘

트리메타지딘의 작용 메커니즘은 세포 에너지 대사, 특히 지방산과 포도당의 대사에 영향을 미치는 것과 관련이 있다.

세포는 지방산이나 포도당과 같은 분자를 분해하여 세포의 주요 에너지원인 ATP(아데노신 삼인산)를 생성하는 산화 과정을 통해 에너지를 얻는다. 건강한 세포에서는 지방산과 포도당이 모두 산화되어 ATP를 생성할 수 있다.

그러나 허혈(혈류 감소) 또는 저산소증(산소 공급 감소)과 같은 특정 상황에서는 세포의 에너지 생성 능력이 손상된다. 이러한 조건에서 세포는 지방산을 완전히 산화시키는 데 필요한 산소가 부족해진다. 이로 인해 ATP 생산이 감소하고, 세포가 정상적인 기능을 유지하는 능력에 영향을 미칠 수 있다.

트리메타지딘은 지방산의 베타 산화 과정에 관여하는 장쇄 3-케토아실-CoA 티올레이스라는 특정 효소를 억제하여 작용한다. 이 효소를 차단함으로써 트리메타지딘은 지방산 산화를 줄이고 포도당 산화를 촉진한다. 포도당 산화는 지방산의 베타 산화보다 산소 소비량이 적다. 따라서 트리메타지딘은 포도당 산화를 촉진하고 지방산 대사에 대한 의존도를 줄임으로써 산소 공급이 제한된 조건에서 세포 에너지 생산을 최적화하는 데 도움을 준다.

트리메타지딘은 에너지 대사를 보존하고 포도당 산화를 촉진하여 세포 내 ATP 수치 감소를 방지한다. ATP는 이온 펌프 기능과 막을 통한 나트륨-칼륨 흐름 유지 등 다양한 세포 과정에 필수적이므로 이는 중요하다. 트리메타지딘은 적절한 ATP 수준을 보장하여 세포 항상성, 즉 세포 내 다양한 이온과 분자의 균형을 유지하는 데 도움을 준다.