보티옥세틴

1. 개요

보티옥세틴은 주요 우울 장애 치료에 사용되는 항우울제이다. 세로토닌 수송체 억제 및 세로토닌 수용체 조절 작용을 통해 효과를 나타내며, 불안 장애에도 사용될 수 있다. 일반적인 부작용으로는 구역감, 구토 등이 있으며, 모노아민 산화 효소 억제제와 병용 시 세로토닌 증후군을 유발할 수 있어 주의해야 한다. 룬드벡에서 개발되었으며, 2013년 미국에서 주요 우울 장애 치료제로 승인되었다.

2. 사용

보티옥세틴은 세로토닌 수송체를 억제하고 세로토닌 수용체 활성을 조절하는 작용 기전을 통해 주요우울장애 치료에 널리 사용되며, 불안 장애를 동반한 경우에도 사용된다. 초기 및 권장 용량은 1일 1회 10mg이며, 환자 반응에 따라 1일 최대 20mg까지 증량하거나 최소 5mg까지 감량할 수 있다.

보티옥세틴은 주요 우울 장애 치료에 사용되며, 그 효과는 다른 항우울제와 유사한 것으로 나타났다. 효과 크기는 보통으로 평가된다. 다른 치료법이 실패했을 때 사용될 수 있다. 2017년 코크란 리뷰에서는 보티옥세틴이 중증 우울증 치료에 있어 그 위치가 불분명하며, 일반적인 1차 치료제인 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)와 비교하는 연구가 더 필요하다고 결론 내렸다. 불안을 겪는 우울증 환자에게 효과가 있는 것으로 보인다.

보티옥세틴은 적응증 외 사용으로 불안에도 사용된다. 2016년 리뷰에서는 2.5, 5, 10mg 용량에서 범불안 장애에 유용하지 않은 것으로 나타났다(15mg 및 20mg 용량은 테스트되지 않음). 2019년 메타 분석에서는 보티옥세틴이 범불안 장애 증상, 삶의 질, 관해율에서 위약보다 통계적으로 유의미한 결과를 보이지 않았지만 내약성은 좋았다. 그러나 2018년 메타 분석은 범불안 장애에 대한 보티옥세틴 사용과 효능을 지지했지만, 증거를 강화하기 위해 더 많은 연구가 필요하다고 밝혔다. 2021년 체계적 검토 및 메타 분석은 기존 증거의 품질이 매우 낮아 불안에 대한 보티옥세틴 효과에 대한 불확실성이 있다고 결론 내렸다. 2020년 네트워크 메타 분석 무작위 대조 시험에서 보티옥세틴은 포함된 약물 중 범불안 장애에 대한 관해율이 가장 낮은 약물 중 하나였다(승산비 = 보티옥세틴 1.30, 다른 약물의 승산비 범위 = 1.13–2.70).

3. 금기

보티옥세틴은 세로토닌 증후군 발생 가능성 때문에 모노아민 산화 효소 억제제(MAOI)를 복용하는 환자에게는 투여가 금지된다. 다음과 같은 환자에게도 투여가 금지된다.

* 모노아민 산화 효소(MAO) 억제제를 투여 중이거나 투여 중지 후 2주 이내인 환자
* 보티옥세틴 성분에 과민증 병력이 있는 환자

4. 부작용

보티옥세틴의 가장 흔한 부작용은 메스꺼움, 구토, 설사, 입마름, 변비, 어지럼증 등이다. 고농도로 사용하거나 다른 약물과 함께 복용할 경우 세로토닌 증후군을 유발할 수 있다.

임상 시험에서 나타난 다양한 복용량에 따른 부작용은 다음과 같다.

5. 약물 상호작용

보티옥세틴은 모노아민 산화 효소 억제제(MAOI)를 복용하는 환자에게 세로토닌 증후군의 가능성 때문에 금기이다. 보티옥세틴은 주로 대사 작용을 거치며, 시토크롬 P450 효소 CYP2D6에 의해 대사된다. CYP2D6의 효소 억제제와 효소 유도제는 보티옥세틴의 약동학을 변경하여 용량 조절을 필요로 할 수 있다.

강력한 CYP2D6 억제제인 부프로피온은 보티옥세틴의 최고 농도를 2.1배, 총 보티옥세틴 농도를 2.3배 증가시키는 것으로 밝혀졌다(부프로피온 300mg/일, 보티옥세틴 10mg/일 투여). 보티옥세틴의 메스꺼움, 두통, 구토, 불면증과 같은 부작용 발생률은 이러한 병용 시에 그에 비례하여 증가했다. 플루옥세틴, 파록세틴, 퀴니딘과 같은 다른 강력한 CYP2D6 억제제는 보티옥세틴의 약동학에 유사한 영향을 미칠 수 있으며, 이러한 약물과 병용 투여 시 보티옥세틴의 용량을 절반으로 줄이는 것이 권장된다. 보티옥세틴과 시토크롬 P450 억제제인 케토코나졸 및 플루코나졸과의 상호 작용도 작은 수준으로 확인되었다.

강력하고 광범위한 시토크롬 P450 유도제인 리팜피신(특히 CYP2D6은 아님)은 보티옥세틴의 최고 농도를 51%, 총 농도를 72% 감소시키는 것으로 밝혀졌다(리팜피신 600mg/일, 보티옥세틴 20mg/일 투여). 카르바마제핀 및 페니토인과 같은 다른 강력한 시토크롬 P450 유도제 역시 보티옥세틴의 약동학에 유사한 영향을 미칠 수 있다. 따라서 강력한 시토크롬 P450 유도제와 병용 투여 시 보티옥세틴 용량 증가를 고려하는 것이 권장된다. 권장 최대 용량은 원래 보티옥세틴 용량의 3배를 초과해서는 안 된다.

보티옥세틴과 그 대사체는 다양한 평가된 시토크롬 P450 효소 및 수송체(예: P-당단백질)와 의미 있는 상호 작용을 보이지 않으며, 따라서 보티옥세틴은 다른 약물의 약동학에 크게 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.

보티옥세틴을 리네졸리드 및 정맥 주사 메틸렌 블루와 같은 다른 MAOI를 포함한 MAOI와 병용하는 것은 세로토닌 증후군을 유발할 수 있으며 금기이다. 보티옥세틴을 SSRI, SNRI, 삼환계 항우울제(TCA), 트립탄, 트라마돌, 트립토판, 부스피론, 세인트 존스 워트, 펜타닐, 리튬 등 다른 세로토닌성 약물과 병용할 경우에도 세로토닌 증후군의 위험이 증가할 수 있다. 그러나 보티옥세틴은 MAOI 외의 세로토닌성 약물과 병용 시 금기 사항으로 간주되지 않는다.

6. 약리학적 성질

보티옥세틴의 약리 작용은 아직 명확하게 규명되지 않았으나, 세로토닌(5-HT) 수송체 억제, 5-HT3, 5-HT7, 5-HT1D 수용체 길항, 5-HT1B 수용체 부분 효능, 5-HT1A 수용체 효능 작용을 통해 세로토닌뿐만 아니라 노르에피네프린, 도파민, 히스타민, 아세틸콜린, GABA, 글루타메이트 등 다양한 신경전달물질의 농도 변화를 유발하여 항우울 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.

보티옥세틴의 pKa 값은 9.1 (± 0.1)와 3.0 (± 0.2)이다. 세로토닌 재흡수 억제제 및 세로토닌 수용체 조절제(S-RIM)로 분류된다.

6.1. 약력학

보티옥세틴의 약리 작용은 아직 완전히 밝혀지지는 않았지만, 다음과 같은 기전을 통해 항우울 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.

* 세로토닌(5-HT) 수송체 억제
* 5-HT3, 5-HT7, 5-HT1D 수용체 길항제
* 5-HT1B 수용체 부분 효능 작용
* 5-HT1A 수용체 효능 작용

이러한 작용을 통해 보티옥세틴은 세로토닌뿐만 아니라 노르에피네프린, 도파민, 히스타민, 아세틸콜린, GABA, 글루타메이트 등 다양한 신경전달물질의 농도 변화를 유발한다.

보티옥세틴은 세로토닌 조절제 및 자극제 계열에 속하며, 세로토닌 재흡수 억제제이자, 여러 세로토닌 수용체를 조절하는 약물이다.

6.2. 약동학

6.3. 약물유전체학

유전자 변이는 시토크롬 P450 효소에서 보티옥세틴 노출에 영향을 줄 수 있다. CYP2D6 광범위 대사자는 CYP2D6 느린 대사자보다 보티옥세틴의 청소율이 약 2배 더 높다. 추정 청소율은 CYP2D6 초고속 대사자, 광범위 대사자, 중간 대사자 및 느린 대사자에서 각각 52.9L/h, 34.1L/h, 26.6L/h, 18.1L/h였다. 보티옥세틴의 곡선 하 면적 수치는 CYP2D6 초고속 대사자에서 광범위 대사자보다 35.5% 더 낮았지만, 개인 간 변동성으로 인해 상당한 중첩이 있었다. CYP2D6 초고속 대사자에 대한 용량 조절은 필요하지 않은 것으로 간주된다. CYP2D6 느린 대사자에서 보티옥세틴 노출은 광범위 대사자보다 약 2배 더 높을 것으로 예상된다. 개별 반응에 따라 CYP2D6 느린 대사자에 대한 용량 조절이 고려될 수 있으며, 이러한 개인에게 권장되는 최대 용량은 10mg/day이다. CYP2D6 외에도 CYP2C19 광범위 대사자는 느린 대사자보다 보티옥세틴의 청소율이 1.4배 더 높다. 그러나 이는 임상적으로 중요하지 않은 것으로 간주되며, CYP2C19 상태에 따라 용량 조절이 필요하지 않다고 여겨진다.

7. 역사

보티옥세틴은 2011년 논문에서 이 약물의 근거와 합성을 보고한 룬드벡의 과학자들이 발명하였다.

2007년 이 화합물은 임상 2상 시험에 있었고, 룬드벡과 다케다 제약 회사는 다케다가 40를 선불로 지불하고 최대 345의 마일스톤 지불을 약속하며, 다케다가 약물 개발의 남은 비용 대부분을 지불하기로 합의하는 파트너십을 체결했다. 양사는 미국과 일본에서 이 약물을 공동 판매하기로 합의했고, 룬드벡은 모든 판매에 대해 로열티를 받기로 했다. 이 계약에는 또 다른 약물 후보인 테다티옥세틴이 포함되었으며, 두 개의 다른 룬드벡 화합물로 확장될 수 있었다.

보티옥세틴은 2013년 9월 미국 식품의약국(FDA)에서 성인의 주요 우울 장애 치료제로 승인되었고, 2013년 12월 유럽 연합에서 승인되었다. 미국에서는 2013년에 의약품으로 미국 식품의약국에 승인되었다. 일본에서는 2019년 9월에 승인되었다. 2019년, 영국의 국민 보건 서비스에 드는 1개월분의 비용은 약 27.72파운드이다. 미국에서의 1개월분의 도매 가격은 약 368.4달러이다.

8. 사회와 문화

룬드벡과 다케다에서 제조한다. 미국에서는 2013년에 미국 식품의약국 승인을 받았다. 일본에서는 2019년 9월에 승인되었다. 2019년 기준, 영국의 국민 보건 서비스 1개월분 비용은 약 27.72GBP이다. 같은 기간 미국에서의 1개월분 도매 가격은 약 368.4달러이다.

9. 연구

보티옥세틴은 주요 우울 장애 치료에 사용되며, 그 효과는 다른 항우울제와 유사한 것으로 나타났다. 효과 크기는 보통으로 묘사된다. 보티옥세틴은 다른 치료법이 실패했을 때 사용될 수 있다. 2017년 코크란 리뷰에서는 보티옥세틴이 낮은 품질의 증거로 인해 중증 우울증 치료에서 위치가 불분명하며, 일반적인 1차 치료제인 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)와 비교하는 더 많은 연구가 필요하다고 결론 내렸다. 불안을 겪는 우울증 환자에게 효과가 있는 것으로 보인다.

보티옥세틴은 적응증 외 사용으로 불안에도 사용된다. 2016년 리뷰에서는 2.5, 5, 10mg 용량에서 범불안 장애에 유용하지 않은 것으로 나타났다(15mg 및 20mg 용량은 테스트되지 않음). 2019년 메타 분석에서는 범불안 장애 증상, 삶의 질, 관해율에서 위약보다 통계적으로 유의미한 결과를 내지 못했지만 내약성은 좋았다. 그러나 2018년 메타 분석은 범불안 장애에 대한 보티옥세틴 사용과 효능을 지지했지만 증거를 강화하기 위해 더 많은 연구가 필요하다고 밝혔다. 2021년 체계적 검토 및 메타 분석은 기존 증거 품질이 매우 낮아 불안에 대한 효과에 불확실성이 있다고 결론 내렸다. 2020년 네트워크 메타 분석 무작위 대조 시험에서 보티옥세틴은 포함된 약물 중 범불안 장애에 대한 관해율이 가장 낮은 약물 중 하나였다(승산비 = 보티옥세틴 1.30, 다른 약물의 승산비 범위 = 1.13–2.70).