BK바이러스
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1. 개요
BK 바이러스는 사람에게 흔하게 감염되는 바이러스로, 콩팥 이식 환자를 제외하면 대부분 무증상으로 나타난다. 주로 신장과 요로 상피세포에 잠복하며, 면역억제 상태에서 재활성화되어 신장 이식 환자에게 BK 신장병증, 조혈모세포 이식 환자에게 출혈성 방광염을 유발할 수 있다. 진단은 혈액 및 소변 검사를 통해 이루어지며, 치료는 면역억제제 감량이 우선시되고, 레플루노마이드 등의 약물 치료가 사용될 수 있다. 1971년 콩팥 이식 환자에게서 처음 분리되었으며, JC 바이러스와 유사한 구조를 가지고 있다.
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사람 폴리오마바이러스 2는 전 세계적으로 흔하며 대부분 아동기나 청소년기에 감염되어 콩팥의 세뇨관 상피 조직을 감염시키고, 면역 억제 상태에서는 진행성 다초점 백색질뇌증을 유발할 수 있으며, 대장암과의 연관성과 인류 이동 경로 추적에도 활용된다.
| BK바이러스 | |
|---|---|
| 일반 정보 | |
 | |
| 분류 | |
| 학문 분야 | 감염병 |
| 속 | 폴리오마바이러스 |
| 과 | 폴리오마바이러스과 |
| 군 | 제1군 (2본쇄 DNA) |
| 상세 정보 | |
| 증상 | (정보 없음) |
| 발병 | (정보 없음) |
| 지속 기간 | (정보 없음) |
| 원인 | (정보 없음) |
| 위험 요인 | (정보 없음) |
| 진단 | (정보 없음) |
| 감별 진단 | (정보 없음) |
| 예방 | (정보 없음) |
| 치료 | (정보 없음) |
| 투약 | (정보 없음) |
| 예후 | (정보 없음) |
| 빈도 | (정보 없음) |
| 사망 | (정보 없음) |
| 합병증 | (정보 없음) |
2. 증상
BK 바이러스는 건강한 사람에게는 대개 무증상으로 감염되지만, 면역억제제를 복용하는 등 면역력이 저하된 환자에게는 다양한 증상을 일으킨다. 콩팥 이식 환자는 신장병(BKVAN)으로 인해 신장 기능이 저하되거나, 요관 협착, 간질성 신염 등이 나타날 수 있다. 조혈모세포 이식 환자는 출혈성 방광염이 발생할 수 있다.[27][25]
BK 바이러스는 드물게 질병을 유발하지만, 일반적으로 신장 이식을 받은 환자들과 관련이 있다. 감염 시 가벼운 호흡기 감염이나 발열과 같은 증상이 나타날 수 있는데, 이를 일차 BK 감염이라고 한다. 자연 유산을 겪은 여성의 검체에서 BK 바이러스의 흔적이 발견되기도 한다.[3]
BK 바이러스 양성 판정 기준은 185,000개/mL 농도 이상이며, 이 경우 BKVAN를 겪고 있을 확률이 75%에서 97%에 달한다. 농도가 223,000개/mL 이상이면 BKVAN 확률은 88%에서 91%이다.[29]
2. 1. 콩팥 이식 후 증상
콩팥 이식 환자의 1~10%에서 BK 신장병(BKVAN)이 발생한다.[28] 발병 시기는 이식 후 수일에서 5년 사이이다.[27] BK 신장병은 이식된 콩팥의 기능 상실을 초래할 수 있으며, [28] 요도 협착, 간질성신염을 동반하기도 한다.2. 2. 조혈모세포 이식 후 증상
BK 바이러스는 콩팥 이식 등 면역 억제 상태의 환자에게서 출혈성 방광염을 일으킬 수 있다. 조혈모세포 이식도 면역 억제 치료의 일종이므로, BK 바이러스 감염 시 출혈성 방광염이 발생할 수 있다.3. 원인
BK 바이러스는 사람 간에 전파되지만, 정확한 전파 경로는 아직 밝혀지지 않았다. 호흡기 분비물이나 소변을 통해 전파될 가능성이 제기되고 있다.[26]
1971년 요관 협착을 일으킨 신장 이식 환자의 소변에서 처음 분리되었다.[19][20] 경구 감염이며, 대부분 10세 이전에 자연 감염된다. 감염 후에는 가벼운 상기도염 증상만 나타나지만, 바이러스는 세뇨관 상피에 잠복한다. 이후 면역 억제 상태에서 재활성화되어 기회 감염을 일으킨다. 골수 이식의 경우 출혈성 방광염을 보이는 경우가 많지만, 신장 기능 장애를 보이는 예는 적다. 반면, 신장 이식에서는 요관 협착, 신염 등 심각한 장기 손상을 일으키는 경우가 많은데, 이는 면역 억제제의 사용 기간과 관련이 있는 것으로 생각된다.
3. 1. 전염
BK 바이러스는 사람간에만 전염되나, 어떻게 전염되는지는 아직 밝혀지지 않았다. 소변을 통해 바이러스가 주기적으로 배출되며, 호흡기의 점액이나 소변을 통해 전염되는 것으로 추측된다.[26] 1971년에 요관 협착을 일으킨 신장 이식 환자의 소변에서 분리되었다.[19][20] 건강한 사람 400명에게서 채혈한 혈액을 조사한 결과 82%의 사람이 BK 바이러스에 대항하는 IgG를 보유하고 있다는 사실이 드러났다.[26]경구 감염이며, 95%의 사람이 10세까지 자연 감염되며, 감염 후 가벼운 상기도염을 보일 뿐 뚜렷한 증상은 나타나지 않는다. 하지만 바이러스는 세뇨관 상피에 잠복 감염되어 신장 이식, 골수 이식과 같은 면역 억제 상태에서 재활성화되어 기회 감염을 일으킨다.
3. 2. 위험 인자
면역억제제를 복용하는 신장 이식 환자에게서 BK 바이러스 증상이 주로 나타나며, 이를 BK신장병(BK nephropathy)이라고 부른다.[27] 신장 이식 환자의 1~10%가 이 질병을 겪으며, 그중 80%는 이식받은 신장이 제 기능을 하지 못하게 된다.[28] BK 신장병은 이식 후 짧게는 수일에서 길게는 5년 후에 발병하며, 요관 협착, 간질성신염을 동반하기도 한다. 조혈모세포 이식 환자의 경우 출혈성 방광염이 나타나기도 한다.[29]BK 바이러스는 드물게 질병을 유발하지만, 일반적으로 신장 이식 환자와 관련이 깊다. 면역억제제 사용은 이식편 내에서 바이러스가 복제되도록 하는 부작용을 일으켜 BK 신증을 유발한다.[7] 조혈모세포 이식 환자는 출혈성 방광염의 원인이 되기도 한다.[19][20]
BK 바이러스 연관 신장병(BKVAN)의 위험 정도는 BK 바이러스 농도에 따라 달라지는데, 그 내용은 다음과 같다.
| BK 바이러스 농도 | BKVAN 발병 확률 |
|---|---|
| 185,000개/mL 이상 | 75% ~ 97% |
| 223,000개/mL 이상 | 88% ~ 91% |
4. 진단
BK 바이러스 진단은 혈액 검사 (BK 바이러스 혈증 검사)나 소변 검사(유인 세포 검출)로 할 수 있으며, 콩팥 조직 검사나 중합효소 연쇄 반응(PCR) 검사를 시행할 수도 있다.[30][10]
5. 치료
BK 바이러스 치료의 핵심은 면역억제를 줄이는 것이다. 최근 BKVAN의 급증은 타크로리무스 및 미코페놀산 모페틸(MMF)과 같은 강력한 면역억제제 사용과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 BKVAN과 단일 면역억제제 사이의 상관관계는 밝혀지지 않았으며, 전체적인 면역억제 부하와 관련이 있는 것으로 나타났다.
면역억제제를 줄이는 가장 일반적인 방법은 다음과 같다.
# MMF 또는 타크로리무스 중단
# 사이클로스포린으로 타크로리무스 대체
# 전체적인 면역억제 부하 감소
일부 연구에서는 사이클로스포린 최저 농도를 100–150 ng/ml, 타크로리무스 농도를 3–5 ng/ml로 줄이는 것이 보고되었다. 67명의 환자를 대상으로 한 연구에서는 약물 감량과 중단 간에 이식 생존율은 유사했다. 또 다른 연구에서는 면역억제를 감소시킨 환자 8명 모두 신장 동종이식이 보존되었지만, 면역억제 치료를 늘린 환자 12명 중 8명은 이식 실패가 발생했다.
면역억제제 감량 외에도 레플루노마이드, 시도포비어, IVIG, 플루오로퀴놀론 등의 치료 옵션이 있다. 퀴놀론계 항생제인 시프로플록사신은 바이러스 수치를 낮추는 것으로 나타났지만, 생존율 및 이식편 소실에 대한 데이터는 아직 없다. 정맥 내 면역 글로불린(IVIG)은 감염 및 동종 이식 거부 반응 치료에 사용되지만, BKVAN 치료 효과는 명확하지 않다. 시도포비어는 제한적인 데이터만 존재하며 신독성이 매우 높다.
5. 1. 레플루노마이드
레플루노마이드는 면역 억제 및 항바이러스 효과를 가지고 있어 BKVAN 치료에 사용된다. 인제대학교 연구팀은 레플루노마이드 투여를 통해 증상 경감과 바이러스 농도 감소 효과를 보고하였다.[22] BKVAN 환자들을 대상으로 한 연구에서, MMF를 레플루노마이드 20–60mg/일로 대체했을 때 바이러스 부하가 제거되거나 점진적으로 감소했으며, 이식편 기능이 안정되거나 개선되었다.[22] 또 다른 연구에서는 MMF를 레플루노마이드로 교체한 환자 13명 중 12명이 109일 이내에 바이러스를 제거했다.BKVAN에서 레플루노마이드 투여에 대한 명확한 지침은 없지만, 일반적으로 면역억제 감소 다음으로 두 번째 치료 옵션으로 사용된다. 레플루노마이드 투여 및 모니터링은 환자 간의 가변성으로 인해 매우 어렵다.
- 20mg/일에서 60mg/일 사이의 용량을 투여한 연구에서, 최저 농도는 50–100μg/ml였으며, 레플루노마이드 혈장 농도가 40μg/ml 미만인 환자에서는 치료 실패가 관찰되었다.
- 다른 연구에서는 낮은 농도(<40μg/ml)와 높은 농도(>40μg/ml)가 바이러스 제거율에 유사한 영향을 미치는 것으로 나타났지만, 높은 농도를 가진 환자에게서 더 많은 부작용(혈액학적, 간)이 나타났다.
- Teschner 등의 연구에서는 용량과 약물 농도는 사람마다 상당한 차이를 보이며 상관관계가 없었고, 낮은 약물 농도는 바이러스 부하 감소와 관련이 있었다. 이로 인해 바이러스 부하 감소 또는 레플루노마이드 추가가 바이러스 제거의 원인인지 여부를 판단하기가 어렵다.
6. 바이러스학
BK 바이러스는 JC 바이러스 및 SV40와 유사하게 직경 45~50 nm의 작고, 외피가 없는 정이십면체 캡시드를 가지고 있다.[12] 캡시드는 바이러스 단백질 VP1, VP2 및 VP3로 구성된다. 주요 캡시드 단백질 VP1의 72개 펜타머(총 360분자)로 구성된 정이십면체 구조를 가지며, 각 펜톤은 바이러스 내부에 소수 캡시드 단백질 VP2 또는 VP3에 결합되어 있고, VP1 단백질 껍질은 외부에 존재한다.[13]
BK 바이러스의 게놈은 약 5,000bp 길이의 이중 가닥 DNA이며, 세포 히스톤 단백질에 의해 압축되어 크로마틴과 유사한 구조를 형성하여 "미니염색체"라고 불린다. 게놈은 초기 암호화 영역, 후기 암호화 영역 및 비암호화 조절 영역(NCCR)으로 나뉜다. 초기 전사는 T 항원 (sTAg 및 LTAg)을 생성하며, 이들은 바이러스 DNA 복제 및 세포 주기 진행에 관여한다. 후기 전사체는 구조 단백질 VP1, VP2, VP3 및 아그노 단백질을 암호화한다.[13]
비부호화 제어 영역(NCCR)은 돌연변이에 의한 DNA 재배열에 취약하다. NCCR 영역을 기반으로 한 가장 일반적인 형태는 ''원형''이며, 5개의 서열 블록(O-P-Q-R-S)을 가지고 있다. ''재배열'' 바이러스는 P-Q-R-S 블록의 변이를 유발하는 결실, 삽입 또는 다른 유형의 돌연변이를 가질 수 있다.[14] 특정 재배열 변이는 ''원형''에 비해 더 높은 바이러스 복제를 유발할 수 있는데, 이는 향상된 프로모터 활성과 높은 수준의 초기 mRNA 발현 때문인 것으로 생각된다.[15][16]
DNA 염기 서열 변이에 따라 BKV는 4가지 유전자형(I, II, III, IV)으로 분류되며, 이는 다시 아형(Ia, Ib1, Ib2, Ic, IVa1, IVa2, IVb1, IVb2, IVc1, IVc2)으로 세분된다.[14] 유전자형 I은 전 세계적으로 발견되는 반면, 다른 유전자형은 지역적으로 분포한다.[17]
BK 바이러스는 1971년에 요관 협착을 일으킨 신장 이식 환자의 소변에서 처음 분리되었다.[19][20]
6. 1. 복제 주기
BK 바이러스는 숙주 세포에 caveolae 매개 세포내이입 경로를 통해 들어간다.[13] 바이러스 단백질 VP1은 세포막의 강글리오사이드 GD1b 및 GT1b에 있는 α2-8 연결 디실산 모티프에 결합한다. caveola-매개 세포내이입 후, 바이러스 캡시드는 외피가 벗겨지고 VP2와 VP3는 BKV가 핵으로 들어가는 것을 매개한다. BKV 게놈은 에피솜이며 정상적인 조건에서는 숙주 DNA에 통합되지 않는다.초기 코딩 영역이 먼저 전사되어 기능성 단백질 LTAg와 sTAg를 만든다. 이 단백질은 핵에 축적되어 바이러스 DNA 복제를 촉진한다. LTAg는 후기 코딩 영역에 결합하여 헬리카아제로 작용하여 후기 영역에 코딩된 단백질의 전사를 촉진한다. 캡시드 단백질 VP1-3은 세포질에서 생성되어 나중에 새로운 바이러스 입자를 조립하기 위해 핵으로 모집된다.
세포 간의 추가적인 전송 및 섭취 경로는 세포외 소포를 통해 이루어진다. 바이러스는 세포 분비 시스템을 사용하여 세포외 소포를 활용하여 바이러스 구성 요소 또는 감염성 입자를 세포 간에 전달할 수 있다.[15]
6. 2. 조직 트로피즘
BK 바이러스는 광범위한 조직 및 세포 유형에 대한 트로피즘을 갖는다. 이 바이러스는 비뇨기계, 타액선 세포, 말초 혈액 백혈구, 췌장 세포, 혈관 내피 세포에서 검출된다.[18] 또한, 상부 호흡기 및 편도선뿐만 아니라 태아 세포에서도 확인되었다.[13]6. 3. 잠복 감염
BK 바이러스 감염은 자연적으로 치유되며 비뇨기 계통에 평생 동안 잠복 감염을 확립하는 것으로 알려져 있다.[13] 바이러스가 잠복기를 확립하는 메커니즘은 완전히 밝혀지지 않았다. 따라서 BKV가 세포 내에 잠복해 있는지 또는 지속적인 감염과 함께 낮은 수준의 복제를 유지하는지는 알려져 있지 않다.[13] 건강한 숙주에서 신세뇨관 또는 요로 상피 세포에 잠복기를 확립하는 바이러스의 능력은 바이러스 재활성화로 인해 면역 결핍 숙주에게 해로울 수 있다. 바이러스 재활성화는 신장 이식 수혜자, 조혈모 세포 이식 수혜자 및 HIV/AIDS 환자에게 흔하게 발생한다.[13]대부분의 경우, 지속적인 감염은 선천적 및 적응 면역 조절로 설명된다. 바이러스가 자연적으로 치유될 수 있는 또 다른 메커니즘은 마이크로 RNA를 사용하고 기능성 단백질 대형 T 항원의 DNA 서열을 표적으로 하는 것이다. 이 miRNA는 후기 바이러스 단계에서 전사되며, '원형' 바이러스 형태를 효과적으로 제한하는 것으로 여겨진다.[15] 또한, 아그노 단백질과 소형 종양 항원 모두 선천 면역 신호 전달을 손상시켜 잠복에 역할을 할 수 있다. 특히, 아그노 단백질은 IRF3 핵 전위를 손상시키고 미토콘드리아 분열을 유도하는 것으로 알려져 있다. 소형 T 항원은 세포 주기 진행을 방해하는 세포 효소 단백질 인산가수분해효소 2A와 상호 작용할 수 있다.[16]
7. 역사
BK 바이러스는 1971년 B.K.라는 이니셜을 가진 콩팥 이식 환자에게서 처음 분리되었다.[31] JC바이러스와 유전체의 75%가 동일하여 구조가 상당히 유사하다. 이 두 바이러스는 중합효소 연쇄 반응이나 항체를 통한 혈청학적 검진 방식으로 구분할 수 있다.[32]
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