G 단백질
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1. 개요
G 단백질은 세포 내 신호 전달에 관여하는 단백질로, 1980년 알프레드 G. 길먼과 마틴 로드벨에 의해 아드레날린 연구 중 발견되었다. G 단백질은 G 단백질 연결 수용체(GPCR)에 의해 활성화되며, 다양한 질병과 연관되어 연구되어 왔으며, 관련 연구로 여러 차례 노벨 생리학·의학상과 노벨 화학상을 수상했다. G 단백질은 헤테로트리머 G 단백질과 소형 GTPase로 분류되며, G 단백질 연결 수용체의 활성화, G 단백질의 활성화 및 신호 종결 과정을 거쳐 세포 내 신호 전달에 관여한다.
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| G 단백질 | |
|---|---|
| G 단백질 | |
 | |
| 다른 이름 | 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 |
| 식별 | |
| 외부 데이터베이스 | 위키데이터: Q418448 유전자 온톨로지: 0005085 |
| 기능 | |
| 기능 | 세포 신호 전달에서 중요한 역할 |
| 역할 | GPCR 신호 전달 세포 내 신호 전달 조절 |
| 구조 | |
| 아단위 | α (알파) β (베타) γ (감마) |
| 복합체 형태 | 이종삼량체 (Heterotrimeric) |
| 작용 메커니즘 | |
| 활성화 | 리간드 결합에 의해 GPCR 활성화 GDP가 GTP로 교환 |
| 신호 전달 | α 아단위와 βγ 복합체가 분리되어 하위 표적에 신호 전달 |
| 비활성화 | α 아단위의 GTPase 활성에 의해 GTP가 GDP로 가수분해 α 아단위와 βγ 복합체가 재결합 |
| 관련 경로 | |
| 관련 경로 | 아데닐산 고리화효소 경로 포스포리파아제 C 경로 MAPK 경로 |
| 추가 정보 | |
| 추가 정보 | 다양한 생리적 과정에 관여 (예: 시각, 미각, 신경 전달) 여러 질병과 관련 (예: 암, 심혈관 질환) |
2. 역사
G 단백질은 1980년 알프레드 G. 길먼과 마틴 로드벨이 아드레날린에 의한 세포 자극을 연구하면서 발견되었다. 이들은 아드레날린이 수용체에 결합할 때, 수용체가 효소를 직접 자극하지 않고, 대신 G 단백질을 자극하여 G 단백질이 효소를 자극한다는 것을 발견했다. 그 예로는 2차 전달자인 환상 AMP를 생성하는 아데닐산 시클라제가 있다.[8] 이 발견으로 그들은 1994년 노벨 생리학·의학상을 수상했다.[9]
G 단백질과 G 단백질 연결 수용체(GPCR)에 의한 신호 전달의 여러 측면에 대해 노벨상이 수여되었다. 여기에는 수용체 길항제, 신경 전달 물질, 신경 전달 물질의 재흡수, G 단백질 연결 수용체, G 단백질, 2차 전달자, 환상 AMP에 반응하여 단백질 인산화를 유발하는 효소, 그리고 그에 따른 글리코겐 분해와 같은 대사 과정이 포함된다.
주요 사례는 다음과 같다 (수상 연도순):
| 연도 | 수상자 | 업적 |
|---|---|---|
| 1947년 | 칼 코리, 거티 코리, 베르나르도 후세이 | 글리코겐이 신체 내에서 포도당으로 분해되고 재합성되어 에너지 저장고이자 에너지원으로 사용되는 방식을 발견. 글리코겐 분해는 아드레날린을 포함한 수많은 호르몬과 신경 전달 물질에 의해 자극됨. |
| 1970년 | 줄리어스 액설로드, 버나드 카츠, 울프 폰 오일러 | 신경 전달 물질의 방출과 재흡수에 대한 연구. |
| 1971년 | 얼 서덜랜드 | 2차 전달자 환상 AMP를 생성하는 아데닐산 시클라제의 핵심 역할을 발견.[8] |
| 1988년 | 조지 H. 히칭스, 제임스 블랙 경, 거트루드 엘리언 | GPCR을 표적으로 하는 "약물 치료의 중요한 원리를 발견한 공로". |
| 1992년 | 에드윈 G. 크렙스, 에드먼드 H. 피셔 | 가역적인 인산화가 단백질을 활성화하고 글리코겐 분해를 포함한 다양한 세포 과정을 조절하는 스위치로 작용하는 방식을 설명.[10] |
| 1994년 | 알프레드 G. 길먼, 마틴 로드벨 | "G 단백질과 세포 내 신호 전달에서 이 단백질의 역할"을 발견.[11] |
| 2000년 | 에릭 캔들, 아르비드 칼슨, 폴 그린가드 | GPCR을 통해 작용하는 도파민과 같은 신경 전달 물질에 대한 연구. |
| 2004년 | 리처드 액슬, 린다 B. 벅 | G 단백질 연결 후각 수용체에 대한 연구.[12] |
| 2012년 | 브라이언 코빌카, 로버트 레프코위츠 | GPCR 기능에 대한 연구.[13] |
G 단백질은 세포 내에서 중요한 신호 전달 분자이다. G 단백질 연결 수용체(GPCR) 신호 전달 경로가 제대로 작동하지 않으면 당뇨병, 실명, 알레르기, 우울증, 심혈관 결함, 특정 형태의 암 등 많은 질병과 관련이 있다.[14] 현대 의약품의 세포 표적 약 30%가 GPCR인 것으로 추정된다.[14] 인간 게놈은 대략 800개[15]의 G 단백질 연결 수용체를 암호화하며, 이는 빛의 광자, 호르몬, 성장 인자, 약물 및 기타 내인성 리간드를 감지한다.
모든 진핵생물은 신호 전달에 G 단백질을 사용하며, 다양한 G 단백질로 진화해 왔다. 예를 들어, 인간은 18개의 서로 다른 Gα 단백질, 5개의 Gβ 단백질, 그리고 12개의 Gγ 단백질을 암호화한다.[16]
G 단백질은 헤테로삼량체 G 단백질(때때로 "대형" G 단백질이라고 불림)과 Ras 슈퍼패밀리에 속하는 소형 GTPase ("소형" G 단백질)의 두 가지 주요 부류로 나뉜다. 헤테로삼량체 G 단백질은 G 단백질 연결 수용체에 의해 활성화되며, 알파(α), 베타(β), 감마(γ) 단백질 소단위체로 구성된다. 소형 GTPase (20-25kDa)는 헤테로삼량체 G 단백질의 α 소단위체와 서열 상동성을 보이지만, 단량체 단백질이다. 두 종류의 G 단백질 모두 GTP와 GDP에 결합하며 신호 전달에 관여한다.
3. 기능
G 단백질은 G 단백질 연결 수용체에 의해 활성화되는 반면, RGS 단백질에 의해 비활성화된다. 수용체는 GTP 결합을 자극하여 G 단백질을 켜고, RGS 단백질은 GTP 가수분해를 자극하여 GDP를 생성함으로써 G 단백질을 끈다.
막 수용체 관련 헤테로 삼량체 G 단백질("큰" G 단백질)은 G 단백질 결합 수용체(GPCR)에 의해 활성화되며, 구아닌 뉴클레오티드를 결합하고 GTP 아제 활성을 갖는 α서브 유닛과 β, γ서브 유닛으로 구성된다.
수용체 활성화 G 단백질은 세포막의 내면에 결합하고 Gα 및 견고하게 결합된 Gβγ 서브 유닛으로 구성된다. 리간드가 G 단백질 결합 수용체를 활성화하면 G 단백질은 수용체와 결합하여 보유하고 있는 GDP를 Gα 서브 유닛에서 분리하고, GTP의 새로운 분자와 결합한다. 이 교환에 의해 Gα 서브 유닛, Gβγ 이량체, 수용체가 각각 분리된다. Gα-GTP와 Gβγ 각각 별개의 '신호 전달 캐스케이드'(즉, 제2 전달자 경로)와 이펙터 단백질을 활성화하는 한편, 수용체는 다음 G 단백질과 반응할 수 있다. Gα 서브 유닛은 최종적으로 고유의 효소 활성에 의해 결합된 GTP를 GDP로 가수 분해함으로써 Gβγ와 결합하여 새로운 주기를 시작한다.
G 단백질이 방아쇠가 되는 신호 전달 캐스케이드의 잘 특징지어진 예로 cAMP 경로가 있다. G 단백질의 활성형 서브 유닛인 Gαs-GTP에 의해 아데닐산 시클라아제라는 효소가 활성화되어, 제2 전달자로서 기능하는 고리형 아데노신 일인산 (cAMP)을 ATP로부터 합성한다. 제2 전달자는 그 후 다른 하위 단백질과 반응하여 세포의 상태를 변화시킨다.
G 단백질은 중요한 신호 전달 분자 중 하나이며, 당뇨병, 알코올 의존증, 특정 뇌하수체암 등의 질병은 G 단백질의 기능 부전으로 인한 것으로 생각된다.
4. 다양성
5. 신호 전달
당뇨병, 알코올 의존증, 특정 뇌하수체암 등은 G 단백질의 기능 부전으로 인해 발생하는 것으로 알려져 있다.[17]
G 단백질이 관여하는 신호 전달의 예시로 cAMP 경로가 있다. 활성화된 G 단백질 소단위체인 Gαs-GTP는 아데닐산 시클라아제를 활성화시켜 ATP로부터 고리형 아데노신 일인산(cAMP)을 합성한다. cAMP는 제2전령으로 작용하여 다른 단백질과 반응하고 세포 상태를 변화시킨다.[19]
5. 1. 헤테로삼량체 G 단백질
헤테로삼량체 G 단백질은 G 단백질 연결 수용체(GPCR)에 의해 활성화되며, α, β, γ의 세 가지 소단위체로 구성된다. 이들은 G 단백질 연결 수용체의 입체 구조 변화에 반응하여 활성화되고, GDP를 GTP로 교환하며, 해리되어 특정 신호 전달 경로에서 다른 단백질을 활성화한다.[17]
G 단백질은 중요한 신호 전달 분자 중 하나이며, 당뇨병, 알코올 의존증, 특정 뇌하수체암 등의 질병은 G 단백질의 기능 부전으로 인해 발생할 수 있다.
수용체에 의해 활성화된 G 단백질은 세포막의 내부에 결합되어 있으며, Gα와 긴밀하게 연결된 Gβγ 소단위체로 구성된다. Gα 소단위체에는 Gαs(G 자극), Gαi(G 억제), Gαq/11 및 Gα12/13의 네 가지 주요 계열이 있다.[19][20] 리간드가 G 단백질 결합 수용체를 활성화하면, G 단백질은 수용체와 결합하여 GDP를 Gα 소단위체에서 분리하고 GTP와 결합한다. 이 교환으로 Gα 소단위체, Gβγ 이량체, 수용체가 각각 분리된다. Gα-GTP와 Gβγ는 각각 별개의 신호 전달 경로와 이펙터 단백질을 활성화하는 한편, 수용체는 다음 G 단백질과 반응할 수 있다. Gα 소단위체는 결국 GTP를 GDP로 가수 분해하여 Gβγ와 결합하고 새로운 주기를 시작한다.
G 단백질의 활성형 서브 유닛인 Gαs-GTP에 의해 아데닐산 시클라제라는 효소가 활성화되면, ATP으로부터 고리형 아데노신 일인산(cAMP)이 합성된다.
5. 1. 1. 활성화 메커니즘
리간드가 G 단백질 연결 수용체에 결합하면 수용체의 입체 구조가 변한다. 이 변화로 수용체는 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자(GEF)처럼 기능하게 된다. 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자는 Gα 소단위체에 결합된 GDP를 GTP로 교환한다.[21][22][23] GTP가 결합된 Gα 소단위체는 Gβγ 이량체 및 수용체로부터 분리된다. 분리된 Gα-GTP와 Gβγ는 각각 다른 신호 전달 연쇄 반응(또는 세컨드 메신저 경로)과 이펙터 단백질을 활성화시킬 수 있다.[24] 한편, 수용체는 다른 G 단백질을 활성화할 수 있다.
5. 1. 2. 신호 종결
Gα 소단위체는 자체적인 가수분해 효소 활성을 통해 결합된 GTP를 GDP로 가수분해한다. 이렇게 되면 Gα는 다시 Gβγ와 결합하여 새로운 사이클을 시작한다. G 단백질 신호전달 조절자(RGS) 단백질은 GTPase 활성화 단백질(GAP)로 작용하여 Gα 소단위체에 특이적으로 작용한다. 이들은 GTP의 가수분해를 가속화하여 전달된 신호를 빠르게 종결시킨다. 어떤 경우에는 인산화효소 C-베타처럼 이펙터 자체가 내재적인 GAP 활성을 가질 수 있는데, 이는 C-말단 영역 내에서 GAP 활성을 갖는 형태로 경로를 비활성화하는 데 도움을 준다. 이러한 Gα GAP는 Gα 단백질을 활성화하기 위한 촉매 잔기를 가지고 있지 않다. 대신 반응이 일어나기 위한 필요한 활성화 에너지를 낮춤으로써 작용한다.
5. 1. 3. 주요 Gα 소단위체
G 서브유닛은 GTPase 도메인과 α 나선 구조 도메인의 두 가지 도메인으로 구성된다. 최소 20종류의 α 서브유닛이 존재하며, 다음과 같은 패밀리로 분류된다.5. 2. Gβγ 복합체
β와 γ는 서로 단단히 결합되어 있으며, 이를 Gβγ 복합체라고 한다. Gβγ 복합체는 Gα 소단위체로부터 GDP-GTP 교환 후에 방출된다. 자유롭게 된 Gβγ 복합체는 다른 세컨드 메신저를 활성화하거나, 직접 이온 채널을 열고 닫음으로써 그 자체로 신호 분자로서 작용할 수 있다. 예를 들어, Gβγ 복합체는 히스타민 수용체와 결합하면 포스포리파제 A2를 활성화할 수 있다. 또한, Gβγ 복합체는 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 결합하고, 한편으로는 직접 내향성 정류 칼륨 (GIRK) 채널을 연다.
5. 3. 저분자량 GTPase
저분자량 GTPase는 소형 G 단백질이라고도 하며, GTP 및 GDP와 결합하여 신호 전달에 관여한다. 이 단백질은 헤테로삼량체 G 단백질의 알파(α) 소단위체와 유사하지만 단량체로 존재하며, 크기가 작고(20-kDa ~ 25-kDa) GTP에 결합하는 단백질이다. 이 단백질 계열은 Ras GTPase와 유사하며 Ras 슈퍼패밀리 GTPase라고도 한다.
6. 지질화(Lipidation)
G 단백질과 작은 GTPase는 세포막의 안쪽 층에 결합하기 위해 지질화(리피드화)되는데, 이는 지질 확장으로 공유 결합적으로 변형되는 것을 의미한다. 이들은 미리스토일화, 팔미토일화 또는 프레닐화될 수 있다.
참조
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