G 단백질

1. 개요

G 단백질은 세포 내 신호 전달에 관여하는 단백질로, 1980년 알프레드 G. 길먼과 마틴 로드벨에 의해 아드레날린 연구 중 발견되었다. G 단백질은 G 단백질 연결 수용체(GPCR)에 의해 활성화되며, 다양한 질병과 연관되어 연구되어 왔으며, 관련 연구로 여러 차례 노벨 생리학·의학상과 노벨 화학상을 수상했다. G 단백질은 헤테로트리머 G 단백질과 소형 GTPase로 분류되며, G 단백질 연결 수용체의 활성화, G 단백질의 활성화 및 신호 종결 과정을 거쳐 세포 내 신호 전달에 관여한다.

2. 역사

G 단백질은 1980년 알프레드 G. 길먼과 마틴 로드벨이 아드레날린에 의한 세포 자극을 연구하면서 발견되었다. 이들은 아드레날린이 수용체에 결합할 때, 수용체가 효소를 직접 자극하지 않고, 대신 G 단백질을 자극하여 G 단백질이 효소를 자극한다는 것을 발견했다. 그 예로는 2차 전달자인 환상 AMP를 생성하는 아데닐산 시클라제가 있다. 이 발견으로 그들은 1994년 노벨 생리학·의학상을 수상했다.

G 단백질과 G 단백질 연결 수용체(GPCR)에 의한 신호 전달의 여러 측면에 대해 노벨상이 수여되었다. 여기에는 수용체 길항제, 신경 전달 물질, 신경 전달 물질의 재흡수, G 단백질 연결 수용체, G 단백질, 2차 전달자, 환상 AMP에 반응하여 단백질 인산화를 유발하는 효소, 그리고 그에 따른 글리코겐 분해와 같은 대사 과정이 포함된다.

주요 사례는 다음과 같다 (수상 연도순):

3. 기능

G 단백질은 세포 내에서 중요한 신호 전달 분자이다. G 단백질 연결 수용체(GPCR) 신호 전달 경로가 제대로 작동하지 않으면 당뇨병, 실명, 알레르기, 우울증, 심혈관 결함, 특정 형태의 암 등 많은 질병과 관련이 있다. 현대 의약품의 세포 표적 약 30%가 GPCR인 것으로 추정된다. 인간 게놈은 대략 800개의 G 단백질 연결 수용체를 암호화하며, 이는 빛의 광자, 호르몬, 성장 인자, 약물 및 기타 내인성 리간드를 감지한다.

G 단백질은 G 단백질 연결 수용체에 의해 활성화되는 반면, RGS 단백질에 의해 비활성화된다. 수용체는 GTP 결합을 자극하여 G 단백질을 켜고, RGS 단백질은 GTP 가수분해를 자극하여 GDP를 생성함으로써 G 단백질을 끈다.

막 수용체 관련 헤테로 삼량체 G 단백질("큰" G 단백질)은 G 단백질 결합 수용체(GPCR)에 의해 활성화되며, 구아닌 뉴클레오티드를 결합하고 GTP 아제 활성을 갖는 α서브 유닛과 β, γ서브 유닛으로 구성된다.

수용체 활성화 G 단백질은 세포막의 내면에 결합하고 G_α 및 견고하게 결합된 G_βγ 서브 유닛으로 구성된다. 리간드가 G 단백질 결합 수용체를 활성화하면 G 단백질은 수용체와 결합하여 보유하고 있는 GDP를 G_α 서브 유닛에서 분리하고, GTP의 새로운 분자와 결합한다. 이 교환에 의해 G_α 서브 유닛, G_βγ 이량체, 수용체가 각각 분리된다. G_α-GTP와 G_βγ 각각 별개의 '신호 전달 캐스케이드'(즉, 제2 전달자 경로)와 이펙터 단백질을 활성화하는 한편, 수용체는 다음 G 단백질과 반응할 수 있다. G_α 서브 유닛은 최종적으로 고유의 효소 활성에 의해 결합된 GTP를 GDP로 가수 분해함으로써 G_βγ와 결합하여 새로운 주기를 시작한다.

G 단백질이 방아쇠가 되는 신호 전달 캐스케이드의 잘 특징지어진 예로 cAMP 경로가 있다. G 단백질의 활성형 서브 유닛인 G_αs-GTP에 의해 아데닐산 시클라아제라는 효소가 활성화되어, 제2 전달자로서 기능하는 고리형 아데노신 일인산 (cAMP)을 ATP로부터 합성한다. 제2 전달자는 그 후 다른 하위 단백질과 반응하여 세포의 상태를 변화시킨다.

G 단백질은 중요한 신호 전달 분자 중 하나이며, 당뇨병, 알코올 의존증, 특정 뇌하수체암 등의 질병은 G 단백질의 기능 부전으로 인한 것으로 생각된다.

4. 다양성

모든 진핵생물은 신호 전달에 G 단백질을 사용하며, 다양한 G 단백질로 진화해 왔다. 예를 들어, 인간은 18개의 서로 다른 G_α 단백질, 5개의 G_β 단백질, 그리고 12개의 G_γ 단백질을 암호화한다.

5. 신호 전달

G 단백질은 헤테로삼량체 G 단백질(때때로 "대형" G 단백질이라고 불림)과 Ras 슈퍼패밀리에 속하는 소형 GTPase ("소형" G 단백질)의 두 가지 주요 부류로 나뉜다. 헤테로삼량체 G 단백질은 G 단백질 연결 수용체에 의해 활성화되며, 알파(α), 베타(β), 감마(γ) 단백질 소단위체로 구성된다. 소형 GTPase (20-25kDa)는 헤테로삼량체 G 단백질의 α 소단위체와 서열 상동성을 보이지만, 단량체 단백질이다. 두 종류의 G 단백질 모두 GTP와 GDP에 결합하며 신호 전달에 관여한다.

당뇨병, 알코올 의존증, 특정 뇌하수체암 등은 G 단백질의 기능 부전으로 인해 발생하는 것으로 알려져 있다.

G 단백질이 관여하는 신호 전달의 예시로 cAMP 경로가 있다. 활성화된 G 단백질 소단위체인 G_αs-GTP는 아데닐산 시클라아제를 활성화시켜 ATP로부터 고리형 아데노신 일인산(cAMP)을 합성한다. cAMP는 제2전령으로 작용하여 다른 단백질과 반응하고 세포 상태를 변화시킨다.

5.1. 헤테로삼량체 G 단백질

헤테로삼량체 G 단백질은 G 단백질 연결 수용체(GPCR)에 의해 활성화되며, α, β, γ의 세 가지 소단위체로 구성된다. 이들은 G 단백질 연결 수용체의 입체 구조 변화에 반응하여 활성화되고, GDP를 GTP로 교환하며, 해리되어 특정 신호 전달 경로에서 다른 단백질을 활성화한다.

G 단백질은 중요한 신호 전달 분자 중 하나이며, 당뇨병, 알코올 의존증, 특정 뇌하수체암 등의 질병은 G 단백질의 기능 부전으로 인해 발생할 수 있다.

수용체에 의해 활성화된 G 단백질은 세포막의 내부에 결합되어 있으며, G_α와 긴밀하게 연결된 G_βγ 소단위체로 구성된다. G_α 소단위체에는 Gα_s(G 자극), Gα_i(G 억제), Gα_q/11 및 Gα_12/13의 네 가지 주요 계열이 있다. 리간드가 G 단백질 결합 수용체를 활성화하면, G 단백질은 수용체와 결합하여 GDP를 G_α 소단위체에서 분리하고 GTP와 결합한다. 이 교환으로 G_α 소단위체, G_βγ 이량체, 수용체가 각각 분리된다. G_α-GTP와 G_βγ는 각각 별개의 신호 전달 경로와 이펙터 단백질을 활성화하는 한편, 수용체는 다음 G 단백질과 반응할 수 있다. G_α 소단위체는 결국 GTP를 GDP로 가수 분해하여 G_βγ와 결합하고 새로운 주기를 시작한다.

G 단백질의 활성형 서브 유닛인 G_αs-GTP에 의해 아데닐산 시클라제라는 효소가 활성화되면, ATP으로부터 고리형 아데노신 일인산(cAMP)이 합성된다.

5.1.1. 활성화 메커니즘

리간드가 G 단백질 연결 수용체에 결합하면 수용체의 입체 구조가 변한다. 이 변화로 수용체는 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자(GEF)처럼 기능하게 된다. 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자는 G_α 소단위체에 결합된 GDP를 GTP로 교환한다. GTP가 결합된 G_α 소단위체는 G_βγ 이량체 및 수용체로부터 분리된다. 분리된 G_α-GTP와 G_βγ는 각각 다른 신호 전달 연쇄 반응(또는 세컨드 메신저 경로)과 이펙터 단백질을 활성화시킬 수 있다. 한편, 수용체는 다른 G 단백질을 활성화할 수 있다.

5.1.2. 신호 종결

G_α 소단위체는 자체적인 가수분해 효소 활성을 통해 결합된 GTP를 GDP로 가수분해한다. 이렇게 되면 G_α는 다시 G_βγ와 결합하여 새로운 사이클을 시작한다. G 단백질 신호전달 조절자(RGS) 단백질은 GTPase 활성화 단백질(GAP)로 작용하여 G_α 소단위체에 특이적으로 작용한다. 이들은 GTP의 가수분해를 가속화하여 전달된 신호를 빠르게 종결시킨다. 어떤 경우에는 인산화효소 C-베타처럼 이펙터 자체가 내재적인 GAP 활성을 가질 수 있는데, 이는 C-말단 영역 내에서 GAP 활성을 갖는 형태로 경로를 비활성화하는 데 도움을 준다. 이러한 G_α GAP는 G_α 단백질을 활성화하기 위한 촉매 잔기를 가지고 있지 않다. 대신 반응이 일어나기 위한 필요한 활성화 에너지를 낮춤으로써 작용한다.

5.1.3. 주요 Gα 소단위체

G 서브유닛은 GTPase 도메인과 α 나선 구조 도메인의 두 가지 도메인으로 구성된다. 최소 20종류의 α 서브유닛이 존재하며, 다음과 같은 패밀리로 분류된다.

* G_αs (자극) - 아데닐산 시클라제를 활성화하여 cAMP 합성을 증가시킨다.
* G_αi (억제) - 아데닐산 시클라제를 억제한다.
* G_olf (후각) - 후각 수용체와 결합한다.
* G_t (트랜스듀신) - 망막의 로돕신과 결합하여 시각 신호를 전달한다.
* G_q - 포스포리파제 C를 자극한다.
* G_12/13 패밀리 - 세포 골격, 세포 간 결합 및 기타 동작과 관련된 과정을 조절한다.

5.2. Gβγ 복합체

β와 γ는 서로 단단히 결합되어 있으며, 이를 G_βγ 복합체라고 한다. G_βγ 복합체는 G_α 소단위체로부터 GDP-GTP 교환 후에 방출된다. 자유롭게 된 G_βγ 복합체는 다른 세컨드 메신저를 활성화하거나, 직접 이온 채널을 열고 닫음으로써 그 자체로 신호 분자로서 작용할 수 있다. 예를 들어, G_βγ 복합체는 히스타민 수용체와 결합하면 포스포리파제 A₂를 활성화할 수 있다. 또한, G_βγ 복합체는 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 결합하고, 한편으로는 직접 내향성 정류 칼륨 (GIRK) 채널을 연다.

5.3. 저분자량 GTPase

저분자량 GTPase는 소형 G 단백질이라고도 하며, GTP 및 GDP와 결합하여 신호 전달에 관여한다. 이 단백질은 헤테로삼량체 G 단백질의 알파(α) 소단위체와 유사하지만 단량체로 존재하며, 크기가 작고(20-kDa ~ 25-kDa) GTP에 결합하는 단백질이다. 이 단백질 계열은 Ras GTPase와 유사하며 Ras 슈퍼패밀리 GTPase라고도 한다.

6. 지질화(Lipidation)

G 단백질과 작은 GTPase는 세포막의 안쪽 층에 결합하기 위해 지질화(리피드화)되는데, 이는 지질 확장으로 공유 결합적으로 변형되는 것을 의미한다. 이들은 미리스토일화, 팔미토일화 또는 프레닐화될 수 있다.