대식세포

3. 구조

대식세포는 신체 내 여러 위치에 존재하며, 각 위치에 따라 특정한 기능을 수행한다. 이들은 단핵 식세포 시스템(이전의 망상내피계)을 구성하여 신체 방어 및 항상성 유지에 기여한다.

3. 1. 종류

고환에서 대식세포는 라이디히 세포와 상호작용하여 테스토스테론 생성을 돕고, 고환의 면역 특권 환경 조성에 기여한다.^[15] 심장 상주 대식세포는 갭 연접을 통해 심장 근육 세포와 소통하며 전기 전도에 참여한다.^[16]

대식세포는 활성화 상태에 따라 M1과 M2로 나뉜다. M1 대식세포는 LPS와 IFN-감마에 의해 활성화되어 염증을 유발하고 세균을 죽이는 기능을 한다.^[54][55] M2 대식세포는 IL-4 등에 의해 활성화되어 상처 치유 및 조직 복구에 관여한다.^[55]

멜라닌 세포가 멜라닌을 합성하는 반면, 멜라노파지는 식세포 작용을 통해 멜라닌을 흡수한다.^[76][77] 이는 문신이 유지되는 기전 중 하나이다.^[78]

장 대식세포는 소화관에 적응하여 염증 반응을 일으키지 않으면서도 포식작용을 수행한다.^[125] 이는 장내 미생물군집과의 공존을 위한 중요한 특징이다. 장 상피 세포가 분비하는 TGF-β는 장 대식세포를 비염증성으로 유지시킨다.^[125]

4. 발생

대식세포는 혈액 속 백혈구의 5%를 차지하는 단구(단핵 백혈구)가 분화하여 생성된다. 조혈모세포에서 분화된 단구는 골수에서 성숙하여 혈류에 들어간다. 단구는 약 2일 동안 혈액 속에 머물다가 혈관 벽을 통과하여 조직 내로 들어가 약 8시간에 걸쳐 대식세포가 된다. 이 과정은 백혈구 혈관 외 유출이라고 불리며, 혈관의 내피를 통해 단핵구가 손상된 조직으로 이동하는 것을 설명한다. 단핵구는 손상된 세포, 병원체, 그리고 이미 그 부위에 있는 대식세포에 의해 방출되는 사이토카인을 포함한 다양한 자극에 의해 유발되는 화학 주성을 통해 손상 부위로 유인된다. 조직에 들어간 대식세포는 세포 내에 리소좀을 비롯한 과립을 늘리고 소화 효소를 축적한다.

성인의 건강한 조직에 존재하는 대식세포는 순환 단핵구에서 유래하거나 출생 전에 형성된 후 성인기 동안 단핵구와 독립적으로 유지된다.^[18][19] 반면, 질병 부위에 축적되는 대부분의 대식세포는 일반적으로 순환하는 단핵구에서 유래한다.^[20] 고환과 같은 일부 부위에서는 대식세포가 증식을 통해 기관에 분포하는 것으로 나타났다.^[21] 대식세포는 분열을 통해 증식할 수 있으며, 호중구와 달리 수명이 수개월로 더 길다.

대식세포는 19세기 후반 일리아 메치니코프에 의해 처음 발견되었다.^[129] 이후 1960년대에 반 퓌르트는 성인의 순환 혈액 단핵구가 모든 조직 대식세포의 기원이 된다는 아이디어를 제안했다.^[131] 최근에는 여러 상주 조직 대식세포가 발생의 배아 단계 동안 형성되기 때문에 혈액 단핵구와 독립적이라는 연구 결과들이 발표되었다.^[132] 21세기에는 조직에 존재하는 대식세포의 기원에 관한 모든 아이디어가 종합되어, 생리학적으로 복잡한 유기체가 혈액 단핵구에 의존하지 않는 메커니즘에 의해 독립적으로 대식세포를 형성한다는 것을 시사한다.^[133]

진화상 매우 이른 단계부터 존재하며, 척추동물·무척추동물을 가리지 않고 거의 모든 동물에 존재한다. B 세포 등 다른 백혈구는 대식세포에서 진화했으며, 혈관이나 심장을 구성하는 세포와도 기원이 같다.

5. 기능

대식세포는 식작용, 항원 제시, 사이토카인 분비 등 다양한 기능을 수행하여 면역 반응에 중요한 역할을 한다.

근육 손상, 성장 및 재생과 관련하여 대식세포는 두 가지 "파도"로 나타난다. 첫 번째 파도는 식세포 집단으로, 손상된 근육 섬유의 내용물을 분해한다. 이들은 근육 세포 손상 또는 재부하 시작 후 약 24시간에 최고 농도에 도달하고 48시간 후에 감소한다.^{[59][60][61][62]} 두 번째 그룹은 비식세포 유형으로, 재생 섬유 근처에 분포하며 2~4일 사이에 최고조에 달하고 근육 조직이 재건되는 동안 며칠 동안 높은 수준을 유지한다.^[60]

대식세포는 근육의 증식, 분화, 성장, 수리 및 재생에 영향을 미치는 가용성 물질을 방출하지만, 이러한 효과를 매개하는 요인은 아직 알려져 있지 않다.^[62] 대식세포는 부상 후 치유 과정에서 여러 조직에 축적된다.^[63]

대식세포는 상처 치유에 필수적이다.^[64] 이들은 부상 후 이틀째에 다형핵 백혈구를 대체하고 상처 부위에서 가장 우세한 세포가 된다.^[65] 혈소판 및 기타 세포에서 분비되는 성장 인자에 의해 상처 부위로 유인된 혈류의 단핵구는 혈관벽을 통해 해당 부위로 들어가 대식세포로 성숙한다.^[66] 비장은 부상 조직에 배치될 준비가 된 단핵구의 절반을 저장하고 있다.^[67][68]

대식세포는 박테리아와 손상된 조직을 탐식하고,^[64] 프로테아제를 방출하여 손상된 조직을 변연 절제한다.^[69] 또한 성장 인자 및 사이토카인과 같은 여러 인자를 분비하여 치유의 증식 단계에 관여하는 세포를 해당 부위로 유인한다.^[70] 대식세포는 주변 환경의 낮은 산소 농도에 의해 자극받아 혈관 신생을 유도하고 가속화하는 인자를 생성하며,^[72] 상처를 재상피화하고, 육아 조직을 생성하며, 새로운 세포 외 기질을 형성하는 세포를 자극한다.^[73]

멜라닌 세포는 멜라닌을 멜라노솜을 통해 합성하고 다양한 발달 단계를 거치는 반면, 멜라노파지는 식세포 작용을 통해 포식된 멜라닌만을 리소좀 유사 파고솜에 축적한다.^[76][77] 이는 죽은 진피 대식세포의 색소가 후임자에 의해 식세포 작용을 받으면서 반복적으로 일어나며, 문신을 동일한 위치에 유지한다.^[78]

모든 조직은 고유의 특화된 거주 대식세포 집단을 가지고 있으며, 이는 기질 및 기능 조직과 상호 연결을 유지한다.^[79][80] 이러한 거주 대식세포는 비이동성이며, 조직의 생리적 기능을 지원하는 필수 성장 인자를 제공하고,^[81] 염증 손상으로부터 조직을 적극적으로 보호할 수 있다.^[82]

5. 1. 식작용

5. 2. 항원 제시

• 1) 대식세포는 항원 펩타이드가 결합된 MHC 클래스 II 분자를 제시하여 해당 T 세포 수용체(TCR)가 인식하도록 한다.
• 2) PRR에 의한 병원체 인지는 대식세포가 CD80과 CD86 (일명 B7)과 같은 공동 자극 분자를 상향 조절하도록 유도하여 T 도우미 세포의 CD28에 결합하여 공동 자극 신호를 제공한다.^[34][40]

5. 3. 활성화

• M1 대식세포: LPS와 IFN-감마에 의해 활성화되며,^[54] 높은 수준의 IL-12와 낮은 수준의 IL-10을 분비한다. 염증 유발, 살균 및 탐식 기능을 한다.^[55]
• M2 대식세포: 상처 치유 및 조직 복구와 같은 건설적인 과정에서 기능하며, IL-10과 같은 항염증 사이토카인을 생성하여 손상적인 면역 체계 활성화를 중단시킨다.^[56] 높은 수준의 IL-10, TGF-베타를 생성하고, 낮은 수준의 IL-12를 생성한다.^[56]

5. 4. 기타 기능

6. 질병과의 관련성

대식세포는 면역 체계와 관련된 많은 질병에 관여한다. 예를 들어, 다양한 질병에 의해 발생할 수 있는 염증성 병변인 육아종 형성에 참여한다.^[84] 비효율적인 탐식 작용과 대식세포 기능 장애를 보이는 일부 질환들도 보고되었다.

일부 병원체는 대식세포의 탐식 작용을 방해하여 대식세포 내에서 생존한다. 이는 병원체가 면역 체계로부터 숨어 증식할 수 있는 환경을 제공한다. 이러한 유형의 질병에는 결핵(결핵균에 의해 발생)과 리슈만편모충증(리슈만편모충 종에 의해 발생)이 있다.^[87] 대식세포는 미생물에 독성인 산화 질소와 활성 산소 중간체의 유도를 포함한 방어 기전을 진화시켰고,^[85] 미생물의 영양 공급을 제한하고 자가소화를 유도하는 능력을 진화시켰다.^[86]

결핵균은 대식세포의 방어 기작을 회피하며 세포를 사용하여 증식한다. 최근 연구에 따르면 결핵균에 의한 폐 감염에 반응하여 말초 대식세포는 염증성 사이토카인(IL-1β, TNF-α, IL-6)의 분비 증가와 감염 제거에 필수적인 해당 작용 활성 증가를 특징으로 하는 M1 표현형으로 성숙한다.^[1] 리슈만편모충 기생충은 대식세포의 식포 내에서 생존하며, 리소좀으로의 발달을 막아 파괴되는 것을 피한다.

관절 내 대식세포 감염은 급성기 및 급성기 이후 치쿤구니야 (CHIKV 또는 치쿤구니야 바이러스에 의해 발생) 동안 국소 염증과 관련이 있다.^[88] 아데노바이러스(유행성 결막염의 가장 흔한 원인)는 숙주 대식세포 내에 잠복 상태로 남아 초기 감염 후 6~18개월 동안 지속적으로 바이러스를 배출할 수 있다. ''브루셀라속''은 파고솜과 리소좀의 융합을 억제하여 대식세포 내에 잠복 상태로 남아 브루셀라증(파동열)을 유발한다. 재향군인병의 원인균인 ''레지오넬라 폐렴균'' 또한 대식세포 내에 자리 잡는다.

대식세포는 죽상경화증의 진행성 플라크 병변을 생성하는 데 관여하는 주요 세포이다.^[89] 급성 심근 경색 발생 후 대식세포의 국소적인 모집이 일어나는데, 이들은 잔해, 세포 사멸 세포를 제거하고 조직 재생을 준비하는 기능을 한다.^[90] 대식세포는 저칼륨혈증 마우스에서 허혈로 유발된 심실 빈맥으로부터 보호한다.^[91]

대식세포는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염에도 역할을 한다. T 세포와 마찬가지로 대식세포도 HIV에 감염될 수 있으며, 신체 전체에서 지속적인 바이러스 복제의 저장소가 될 수도 있다. HIV는 gp120이 CD4 및 두 번째 막 수용체인 CCR5 (케모카인 수용체)에 결합하여 대식세포에 들어갈 수 있다. 순환하는 단핵구와 대식세포는 모두 바이러스의 저장소 역할을 한다.^[92] 대식세포는 HIV-1에 의한 감염에 CD4+ T 세포보다 더 잘 저항할 수 있지만, HIV 감염에 대한 감수성은 대식세포 아형에 따라 다르다.^[93]

대식세포는 종양 세포의 증식과 침윤을 촉진하고, 종양 혈관생성을 촉진하며, 항종양 면역 세포를 억제함으로써 종양 성장과 진행에 기여할 수 있다.^[94][95] 대식세포에서 분비되는 종양 괴사 인자(TNF)-알파와 같은 염증성 화합물은 유전자 스위치인 핵 인자-카파 B를 활성화시킨다. NF-κB는 종양 세포의 핵으로 들어가 세포 사멸을 멈추고 세포 증식과 염증을 촉진하는 단백질의 생산을 활성화시킨다.^[96] 게다가 대식세포는 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 종양 괴사 인자-알파(TNF-알파), 대식세포 집락 자극 인자(M-CSF/CSF1), IL-1 및 IL-6을 포함한 많은 혈관생성 촉진 인자의 공급원 역할을 하여 종양 성장에 더욱 기여한다.^[97]

대식세포는 다수의 종양에 침투하는 것으로 나타났다. 그들의 수는 유방암, 자궁경부암, 방광암, 뇌암 및 전립선암을 포함한 특정 암에서 불량한 예후와 상관관계가 있다.^[98][99] 일부 종양은 M-CSF/CSF1, MCP-1/CCL2 및 안지오텐신 II를 포함하여 종양 내 대식세포의 증폭 및 동원을 유발하는 인자를 생성할 수도 있다.^{[100][101][102]} 또한, 종양 배액 림프절의 아피막동 대식세포는 종양 유래 물질의 확산을 억제하여 암 진행을 억제할 수 있다.^[103]

실험 연구에 따르면 대식세포는 수술, 화학 요법, 방사선 치료, 면역 요법 및 표적 치료를 포함한 모든 치료 방식에 영향을 미칠 수 있다.^{[95][104][105]} 대식세포는 치료 결과에 긍정적, 부정적 모두 영향을 미칠 수 있다. 대식세포는 여러 방식으로 보호 작용을 할 수 있는데, 죽은 종양 세포를 제거(식세포 작용)하거나, 일부 항암제의 약물 저장소 역할을 할 수 있으며,^[106] 일부 치료법에 의해 활성화되어 항종양 면역을 증진시킬 수도 있다.^[107] 대식세포는 또한 여러 면에서 해로울 수 있는데, 예를 들어 다양한 화학 요법,^[108][109] 방사선 치료^[110][111] 및 면역 요법을 억제할 수 있다.^[112][113] 대식세포는 종양 진행을 조절할 수 있으므로, 이러한 세포의 수를 줄이거나 표현형을 조작하는 치료 전략이 현재 암 환자들을 대상으로 시험되고 있다.^[114][115] 그러나 대식세포는 항체 의존성 세포 독성(ADCC)에도 관여하며, 이러한 기전은 특정 암 면역 요법 항체에 중요할 수 있다고 제안되었다.^[116] 유사하게, 키메라 항원 수용체를 발현하도록 유전자 조작된 대식세포가 종양 부하를 줄이는 유망한 치료 접근법으로 확인되었다.^[117]

비만 지방 조직 내에서 염증성 대식세포의 증가가 인슐린 저항성 및 제2형 당뇨병을 포함한 비만 합병증에 기여하는 것으로 관찰되었다.^[118] 따라서 지방 조직 대식세포의 염증 상태 조절은 비만 관련 질환을 치료하기 위한 가능한 치료 목표로 간주되어 왔다.^[119] 지방 조직 대식세포는 교감 신경 지배에 의해 항염증성 항상성 조절을 받지만, ADRB2 유전자 녹아웃 쥐를 사용한 실험에 따르면, 이러한 효과는 직접적인 Beta-2 아드레날린 수용체 활성화를 통해 이루어지는 것이 아니라 지방 세포 기능 조절을 통해 간접적으로 발휘되며, 이는 대식세포의 아드레날린 자극이 비만 시 지방 조직의 염증 또는 기능에 영향을 미치기에 불충분할 수 있음을 시사한다.^[120]

CCR2 결핍 쥐의 지방 조직 내에서 호산구의 수가 증가하고, 대체 대식세포 활성이 증가하며, 제2형 사이토카인 발현 경향이 높아진다. 더욱이, 이러한 효과는 고지방 식단으로 인해 쥐가 비만해졌을 때 더욱 심화되었다.^[121] 이는 부분적으로 지방 세포(지방 세포)의 괴사에 의해 유도된 대식세포의 표현형 전환에 의해 발생한다. 비만인 개인에서 일부 지방 세포가 파열되어 괴사성 세포사를 겪게 되는데, 이로 인해 상주하는 M2 대식세포가 M1 표현형으로 전환된다. 이는 비만과 관련된 만성적인 저등급 전신 염증 상태의 원인 중 하나이다.^[122][123]

조직 대식세포와 구조는 매우 유사하지만, 장 대식세포는 소화관이라는 자연 환경에 적응하여 특정한 특성과 기능을 진화시켰다. 대식세포와 장 대식세포는 높은 가소성을 가지고 있어 환경에 따라 표현형이 변화한다.^[124] 대식세포와 마찬가지로 장 대식세포는 분화된 단핵구이지만, 장 대식세포는 장내 미생물군집과 공존해야 한다. 장내에서 발견되는 박테리아는 "자기"로 인식되지 않고 대식세포에 의한 포식작용의 잠재적 표적이 될 수 있다는 점을 고려할 때 이는 어려운 과제이다.^[125]

장내 박테리아의 파괴를 막기 위해 장 대식세포는 다른 대식세포와 비교하여 중요한 차이점을 발전시켰다. 우선, 장 대식세포는 염증 반응을 유도하지 않는다. 조직 대식세포는 IL-1, IL-6 및 TNF-α와 같은 다양한 염증성 사이토카인을 방출하는 반면, 장 대식세포는 염증성 사이토카인을 생성하거나 분비하지 않는다. 이러한 변화는 장 대식세포의 환경에 의해 직접적으로 유발된다. 장을 둘러싼 장 상피 세포는 TGF-β(TGF-β, 형질전환 성장 인자 베타)를 방출하며, 이는 염증성 대식세포에서 비염증성 대식세포로의 변화를 유도한다.^[125]

장 대식세포에서 염증 반응이 억제되더라도, 포식작용은 여전히 수행된다. 장 대식세포가 박테리아인 ''S. typhimurium'' 및 ''E. coli''(대장균)을 효과적으로 포식할 수 있으므로 포식작용 효율에는 변화가 없지만, 장 대식세포는 포식작용 후에도 사이토카인을 방출하지 않는다. 또한, 장 대식세포는 지질다당류(LPS), IgA 또는 IgG 수용체를 발현하지 않는다.^[126] LPS 수용체의 부재는 장 대식세포가 장내 미생물군집의 미생물 연관 분자 패턴인 MAMPS/PAMPS을 감지하지 않기 때문에 장에 중요하다. 또한 IL-2 및 IL-3 성장 인자 수용체도 발현하지 않는다.^[125]

장 대식세포는 염증성 장 질환(IBD), 예를 들어 크론병(CD) 및 궤양성 대장염(UC)과 같은 질환에서 역할을 하는 것으로 나타났다. 건강한 장에서 장 대식세포는 장 내 염증 반응을 제한하지만, 질병 상태에서는 장 대식세포의 수와 다양성이 변화한다. 이는 장의 염증과 IBD의 질병 증상으로 이어진다. 장 대식세포는 장 항상성을 유지하는 데 매우 중요하며, 염증이나 병원체의 존재는 항상성을 변화시키고, 동시에 장 대식세포도 변화시킨다.^[127] 새로운 단핵구 모집 또는 이미 존재하는 장 대식세포의 변화에 의한 장 대식세포의 변화에 대한 결정된 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았다.^[126]

새로운 연구에 따르면 대식세포는 세포 외 소포를 방출하여 세균에 대한 철분 접근을 제한함으로써 패혈증 결과를 개선하는 것으로 나타났다.^[128]

대식세포는 동물이 병원체 감염으로부터 몸을 보호하는 초기 단계의 살균을 수행함과 동시에 항원 제시를 통해 항체 생성을 위한 첫 번째 신호로 작용하는 등 중요한 항상성 유지 기구의 일각을 담당하고 있다.

한편, 과도한 활성화 등 대식세포 기능의 이상은 면역 시스템의 많은 질병과 관련되어 있다. 예를 들어, 염증 괴사를 일으킨 조직을 덮어 육아종을 형성한다. 또한 죽상 동맥경화가 진행되는 데에도 중요하다. 대식세포의 역할 중 하나는 혈관벽에 쌓인 변성 콜레스테롤의 처리인데, 변성 콜레스테롤이 처리할 수 없을 정도로 많이 존재할 경우, 혈관벽 아래에 숨어 거품화되어 그 자리에 침착한다. 이것이 죽상 동맥경화의 원인이다.

일부 병원 세균과 바이러스에는 대식세포에 의한 탐식 작용을 회피하는 기능을 획득한 것이 있다. 세균으로는 리스테리아, 이질균, 살모넬라(티푸스균), 레지오넬라, 결핵균 등이 대표적이다. 또한 바이러스에서는 에이즈의 병원체인 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)가 CD4 분자를 발현하는 면역 세포인 헬퍼 T 세포와 대식세포에 감염된다. 대식세포는 강력한 살균 작용을 하지만 살균을 면한 특정 병원체는 다른 면역 세포의 공격도 항체에 의한 작용도 미치지 않는 그 대식세포 세포 내에 감염됨으로써 숙주 체내에서 유주·확산을 계속하고 그 병원성의 발휘에 관여한다. 예를 들어, 티푸스균은 장관에 침입한 후 장간막 림프절의 대식세포에 감염된 후 혈류에 들어가 전신성 감염증 (균혈증)을 일으킨다. 또한 결핵균이나 HIV는 마찬가지로 잠복 감염되어 오랜 시간이 경과한 후에 심각한 증상이 나타난다.

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