시트르산 생성효소
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1. 개요
시트르산 생성효소는 TCA 회로의 첫 번째 단계에서 아세틸-CoA와 옥살아세트산의 알돌 축합 반응을 촉매하여 시트르산과 CoA를 생성하는 효소이다. 437개의 아미노산 잔기로 구성된 이합체 단백질로, 활성 부위에는 His274, His320 및 Asp375 세 개의 핵심 잔기가 존재한다. 기질 결합 여부에 따라 열린 형태와 닫힌 형태의 두 가지 구조를 가지며, ATP, NADH, 석시닐-CoA, 프로피오닐-CoA, 시트르산 등에 의해 조절된다.
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| 시트르산 생성효소 | |
|---|---|
| 일반 정보 | |
| 유전자 기호 | CS |
| 대체 기호 | 해당 없음 |
| HGNC ID | 2422 |
| OMIM | 118950 |
| 앙트레즈 유전자 | 1431 |
| 유니프로트 | O75390 |
| EC 번호 | 2.3.3.1 |
| 염색체 | 12 |
| 팔 | p |
| 띠 | 11-qter |
| 로커스 추가 데이터 | 해당 없음 |
| 효소 정보 | |
| 이름 | 시트르산 생성효소 |
| 다른 이름 | 시트르산 합성 효소 |
| 기능 | 아세틸-CoA와 옥살아세트산을 축합하여 시트르산을 생성하는 효소 |
| 반응 | 아세틸-CoA + 옥살아세트산 + H₂O → 시트르산 + CoA |
| 위치 | 미토콘드리아 기질 |
| 관련 질병 | 가족성 고혈압 |
| 구조 및 특성 | |
| 하위 단위 | 이량체 (2개의 동일한 하위 단위로 구성) |
| 분자량 | 약 100 kDa (하위 단위당 약 50 kDa) |
| 활성 부위 | 옥살아세트산과 아세틸-CoA 결합 부위 |
| 조절 | ATP, NADH, 숙시닐-CoA에 의해 알로스테릭하게 억제됨 |
| 최적 pH | 약 7.0 ~ 8.0 |
| 안정성 | 낮은 온도에서 안정적이며, 특정 금속 이온에 의해 안정화됨 |
| 생물학적 중요성 | |
| 대사 경로 | 구연산 회로 (TCA 회로)의 첫 번째 효소 |
| 역할 | 세포 호흡 및 에너지 생산에 필수적인 역할 |
| 조직 분포 | 모든 조직에서 발견되지만, 에너지 요구량이 높은 조직 (예: 심장 근육, 골격근)에서 활성이 높음 |
| 운동 효과 | 운동 강도와 시간에 따라 증가하며, 특히 고강도 인터벌 트레이닝 시 현저하게 증가함 |
| 관련 연구 | 심혈관 대사 건강 지표 개선, 미토콘드리아 적응 유도 |
2. 구조
시트르산 생성효소는 약 437개의 아미노산 잔기로 구성된 이합체 단백질이다. 각 단량체는 20개의 알파 나선과 13개의 잔기로 이루어진 단일 베타 시트를 포함하는 두 개의 주요 서브 유닛으로 구성된다. 두 서브 유닛 사이에는 활성 부위가 존재한다. 시트르산 생성효소는 기질 결합 여부에 따라 '열린 형태(open form)'와 '닫힌 형태(closed form)' 두 가지 구조를 가진다. 옥살아세트산과 같은 기질이 결합하면 효소는 닫힌 형태로 전환된다.[5]
2. 1. 활성 부위
시트르산 생성효소의 437개 아미노산 잔기는 각각 20개의 알파 나선으로 구성된 두 개의 주요 서브 유닛으로 구성되어 있다. 이 알파 나선은 시트르산 생성효소 3차 구조의 약 75%를 차지하며, 나머지 잔기는 13개의 잔기로 이루어진 단일 베타 시트를 제외하고는 주로 구조의 불규칙한 확장 부분을 구성한다. 이 두 서브 유닛 사이에는 활성 부위가 포함된 단일 틈새가 존재한다. 여기에는 두 개의 결합 부위가 있는데, 하나는 시트르산 또는 옥살아세트산 결합 부위이고 다른 하나는 조효소 A 결합 부위이다. 활성 부위에는 기질과의 상호 작용에 매우 선택적인 세 개의 주요 잔기인 His274, His320, Asp375가 포함되어 있다.[4]효소는 옥살아세트산과 같은 기질 중 하나가 추가되면 열린 형태에서 닫힌 형태로 변한다.[5]
3. 기능
시트르산 생성효소는 TCA 회로의 첫 번째 단계에서 아세틸-CoA와 옥살아세트산의 알돌 축합 반응을 촉매하여 시트르산과 CoA를 생성한다.[6][7]
3. 1. 반응 메커니즘
시트르산 생성효소의 반응 메커니즘은 다음과 같은 단계로 진행된다.1. 시트르산 생성효소는 활성 부위에 3개의 핵심 아미노산(촉매 삼합체)을 가지고 있다. 이들은 아세틸-CoA [H3CC(=O)−SCoA]와 옥살아세트산 [−O2CCH2C(=O)CO2−]을 시트르산 [−O2CCH2C(OH)(CO2−)CH2CO2−] 및 H−SCoA로 전환하는 알돌 축합 반응을 촉매한다.[6]
2. Asp-375의 음전하를 띤 카르복실산 측쇄 산소 원자가 아세틸 CoA의 알파 탄소 원자를 탈양성자화하여 에놀레이트 음이온을 형성한다. 이는 His-274에 의한 양성자화로 중화되어 엔올 중간체 [H2C=C(OH)−SCoA]를 형성한다.
3. His-274의 엡실론 질소 고립 전자쌍은 수산화 엔올 양성자를 추출하여 옥살아세트산의 카르보닐 탄소 [−O2CCH2C(=O)CO2−]에 대한 친핵성 공격을 시작하는 에놀레이트 음이온을 재형성한다. 이는 His-320의 엡실론 질소 원자를 탈양성자화시킨다.
4. 이러한 친핵성 첨가는 시트릴-CoA [−O2CCH2CH(CO2−)CH2C(=O)−SCoA]의 형성을 초래한다.
5. 물 분자가 His-320의 엡실론 질소 원자에 의해 탈양성자화되고 가수 분해가 시작된다. 산소의 고립 전자쌍 중 하나가 시트릴-CoA의 카르보닐 탄소를 친핵적으로 공격한다. 이는 사면체 중간체를 형성하고 카르보닐이 재형성되면서 −SCoA가 방출된다.
6. −SCoA는 양성자화되어 HSCoA를 형성한다.
7. 마지막으로, 이전 단계에서 카르보닐에 첨가된 수산화기는 탈양성자화되어 시트르산 [−O2CCH2C(OH)(CO2−)CH2CO2−]이 형성된다.[7]
4. 조절
시트르산 생성효소는 세포 내 에너지 상태에 따라 다양한 물질에 의해 조절된다. 높은 ATP:ADP 비율과 NADH:NAD 비율은 세포에 에너지가 충분히 공급되고 있음을 나타내므로 시트르산 생성효소를 억제한다.[8] 석시닐-CoA와 프로피오닐-CoA는 아세틸-CoA와 유사하여 아세틸-CoA에 대한 경쟁적 저해제, 옥살로아세트산에 대한 비경쟁적 저해제로 작동하여 억제 작용을 한다.[8] 시트르산은 반응을 억제하는 생성물 억제의 예시이다.[8]
아세틸-CoA 유사체를 이용한 시트르산 생성효소 억제 연구는 단일 활성 부위의 존재를 증명하는데 기여했으며, 이 실험을 통해 단일 부위가 리가아제 및 가수분해 효소 활성에 관여하는 두 가지 형태로 번갈아 나타난다는 사실이 밝혀졌다.[1] 이 단백질은 알로스테릭 조절 모델을 따를 수 있다.[9]
4. 1. 억제
세포에 에너지가 충분히 공급되고 있음을 나타내는 높은 ATP:ADP 비율과 NADH:NAD 비율은 시트르산 생성효소를 억제한다.[8] 석시닐-CoA와 프로피오닐-CoA 또한 억제 작용을 하는데, 이들은 아세틸-CoA와 유사하여 아세틸-CoA에 대한 경쟁적 저해제이자 옥살로아세트산에 대한 비경쟁적 저해제로 작동한다.[8] 시트르산은 생성물 억제의 예시로, 반응을 억제한다.[8]아세틸-CoA 유사체를 이용한 시트르산 생성효소 억제 연구는 단일 활성 부위의 존재를 증명하는 데 기여했다.[1] 이 실험을 통해 단일 부위가 리가아제 및 가수분해 효소 활성에 관여하는 두 가지 형태로 번갈아 나타난다는 사실이 밝혀졌다.[1] 이 단백질은 알로스테릭 조절 모델을 따를 수 있다.[9]
4. 2. 알로스테릭 조절
시트르산 생성효소는 높은 ATP:ADP 비율과 NADH:NAD 비율에 의해 억제되는데, 이는 ATP와 NADH의 높은 농도가 세포의 에너지 공급이 높다는 것을 나타내기 때문이다. 또한 석시닐-CoA와 프로피오닐-CoA에 의해서도 억제되는데, 이들은 아세틸-CoA와 유사하며 아세틸-CoA에 대한 경쟁적 저해제이자 옥살로아세트산에 대한 비경쟁적 저해제로 작용한다.[8] 시트르산은 반응을 억제하며 생성물 억제의 예시이다.아세틸-CoA 유사체에 의한 시트르산 생성효소의 억제는 잘 문서화되어 있으며, 단일 활성 부위의 존재를 증명하는 데 사용되었다. 이러한 실험을 통해 이 단일 부위가 각각 리가아제 및 가수분해 효소 활성에 관여하는 두 가지 형태로 번갈아 나타난다는 것이 밝혀졌다.[1] 이 단백질은 알로스테릭 조절 모델을 사용할 수 있다.[9]
참조
[1]
논문
Citrate synthase: structure, control, and mechanism
1986
[2]
논문
Twelve Weeks of Sprint Interval Training Improves Indices of Cardiometabolic Health Similar to Traditional Endurance Training despite a Five-Fold Lower Exercise Volume and Time Commitment
[3]
논문
Superior mitochondrial adaptations in human skeletal muscle after interval compared to continuous single-leg cycling matched for total work
[4]
논문
Citrate Synthase
RCSB Protein Data Bank
2007-09-01
[5]
논문
Evidence from inhibitor studies for conformational changes of citrate synthase
1981-11
[6]
논문
Enantioselective reduction of prochiral ketones by engineered bifunctional fusion proteins
2010-08
[7]
서적
Lehninger Principles of Biochemistry
https://archive.org/[...]
W.H. Freeman
2005
[8]
논문
Inhibition of citrate synthase by succinyl-CoA and other metabolites
1971-10
[9]
논문
Dynamic dissociating homo-oligomers and the control of protein function
2012-03
[10]
논문
Citrate Synthase: Structure, Control, and Mechanism
[11]
논문
Evidence from Inhibitor Studies for Conformational Changes of Citrate Synthase
[12]
문서
Lehninger (2005). Principles of Biochemistry: Fourth Edition. W.H. Freeman and Co. Pages 608-609.
[13]
논문
Dynamic dissociating homo-oligomers and the control of protein function.
http://www.ncbi.nlm.[...]
[14]
논문
Citrate synthase: structure, control, and mechanism
1986
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