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아토바쿠온/프로구아닐

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목차

1. 개요

아토바쿠온/프로구아닐은 말라리아 치료 및 예방에 사용되는 복합 제제이다. 말라리아 치료에는 심한 경우 퀴닌과 같은 주사제를 사용하며, 예방 목적으로는 내성 균주가 존재하여 모든 지역에서 효과를 보장하지는 않는다. 아토바쿠온은 말라리아 원충의 전자 전달계를 억제하고, 프로구아닐은 대사되어 사이클로구아닐이 되어 이수소엽산 환원효소 억제제로 작용한다. 부작용으로는 기침, 설사, 두통 등이 나타날 수 있다. 글락소 웰컴이 1999년 특허를 받았으며, 2013년 특허 만료 후 제네릭 제제가 출시되었다. 표준 정제는 아토바쿠온 250mg과 프로구아닐 염산염 100mg을, 소아용 정제는 아토바쿠온 62.5mg과 프로구아닐 염산염 25mg을 함유한다.

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아토바쿠온/프로구아닐 - [화학 물질]에 관한 문서
약물 정보
성분1아토바쿠온
분류1항말라리아제
성분2프로구아닐
분류2항말라리아제
식별자
CAS 등록번호156879-69-5
PubChem11954242
ChemSpider ID21230364
KEGGD02472

2. 의학적 용도

영국에서 판매되는 말라론 정제


아토바쿠온/프로구아닐은 말라리아 예방 및 치료에 사용된다.[1]

2. 1. 말라리아 치료

아토바쿠온/프로구아닐은 일반적으로 심한 말라리아 치료에는 사용되지 않으며, 이 경우에는 퀴닌과 같은 주사제를 사용한다.

2. 2. 말라리아 예방

아토바쿠온/프로구아닐에 내성이 있는 말라리아 균주가 존재하기 때문에, 전 세계 모든 지역에서 효과가 있는 것은 아니다. 충분한 흡수를 위해, 그리고 음식 없이 복용할 경우 프로구아닐이 자주 유발하는 고통스러운 위 자극을 피하기 위해 지방이 풍부한 식사나 최소한 우유와 함께 복용해야 한다.

3. 내성

아토바쿠온 단독 사용 시, 사이토크롬 b 돌연변이를 가진 원충 비율이 자연에서 높아 치료 실패율이 높다. 이는 아토바쿠온의 지용성이 크고 섭취가 느려, 약제가 효과를 발휘하지 못하는 농도에 원충이 노출되는 시간이 길어지기 때문이라고 여겨진다.[25] in vivo에서 특정 돌연변이(''Y268S'', ''Y268C'')가 아토바쿠온/프로구아닐 내성을 일으킨다고 보고되었으나,[26][27][28] 그 외에 내성을 유발하는 기전은 알려지지 않은 상태이다.[29]

4. 부작용

부작용은 대개 가볍게 끝난다.[30] 일부 환자는 기침, 설사, 두통, 식욕부진, 구강 궤양, 구역, 복통, 구토, 쇠약 등을 호소하기도 하지만, 대부분의 환자에서는 부작용이 나타나지 않거나 이 부작용 중 소수만 발생한다.[30][12]

5. 작용 기전

아토바쿠온은 말라리아 원충의 전자 전달계에 존재하는 사이토크롬 ''bc''1 복합체를 선택적으로 억제하여 미토콘드리아 막 전위를 무너뜨린다.[13][31] 프로구아닐은 대사산물인 사이클로구아닐을 통해 이수소엽산 환원효소 억제제로 작용하여 기생충의 데옥시티미딜산 합성을 중단시킨다.[15][33]

5. 1. 아토바쿠온

아토바쿠온 단독 사용 시, 사이토크롬 b 돌연변이를 가진 원충 비율이 자연에서 높기 때문에 치료 실패율이 높다. 이는 아토바쿠온의 지용성이 크고 섭취가 느려, 약제가 효과를 발휘하지 못하는 농도에 원충이 노출되는 시간이 길어지기 때문이라고 여겨진다.[25] in vivo에서 특정 돌연변이(''Y268S'', ''Y268C'')가 아토바쿠온/프로구아닐 내성을 일으킨다고 보고되었으나,[26][27][28] 그 외에 내성을 유발하는 기전은 알려지지 않은 상태이다.[29]

아토바쿠온은 말라리아 원충의 전자 전달계에 존재하는 사이토크롬 ''bc''1 복합체를 선택적으로 억제하여 미토콘드리아 막 전위를 무너뜨린다.[13][31] 말라리아의 전자 전달계는 ATP 합성에는 크게 기여하지 않으므로, 작용할 때 전자 전달계 기능을 필요로 하는 다이하이드로오로테이트 탈수소효소가 간접적으로 억제되는 것이 약물 기전이라고 생각된다. 이 효소는 피리미딘 생합성에 필요하다.[14][32]

5. 2. 프로구아닐

프로구아닐은 대사되어 사이클로구아닐이 된다. 사이클로구아닐은 이수소엽산 환원효소 억제제로 작용하여 원충의 티미딘 합성을 막는다.[33] 사이클로구아닐은 디히드로엽산 환원 효소 억제제로 작용하여 기생충의 데옥시티미딜산 합성을 중단시킨다.[15]

6. 역사

글락소 웰컴은 1999년 말라리아 치료를 위한 아토바쿠온과 프로구아닐의 복합 제제에 대한 특허를 받았다. 특허 보호는 2013년에 만료되었다.[16] 2011년 미국 식품의약국(FDA)은 글렌마크 제네릭스의 제네릭 제제에 대해 승인했다.[17] 2013년 2월, 영국 고등 법원은 명백성 부족을 이유로 글락소의 특허를 무효화하여, 관련 회사들이 영국에서 제네릭 버전을 판매할 수 있도록 했다.[18]

7. 화학적 조성

말라론의 표준 정제는 프로구아닐 염산염 100mg과 아토바쿠온 250mg을 함유하고 있다. 소아용 정제는 프로구아닐 염산염 25mg과 아토바쿠온 62.5mg을 함유하고 있다.

참조

[1] 웹사이트 Atovaquopro Lupin (Generic Health Pty Ltd) https://www.tga.gov.[...] 2022-09-28
[2] 논문 A systematic review and meta-analysis of the effectiveness and safety of atovaquone proguanil (Malarone) for chemoprophylaxis against malaria 2007-11
[3] 웹사이트 Atovaquone and Proguanil Hydrochloride Monograph for Professionals https://www.drugs.co[...] American Society of Health-System Pharmacists 2019-09-12
[4] 서적 British national formulary : BNF 76 Pharmaceutical Press 2018
[5] 웹사이트 Atovaquone / proguanil Use During Pregnancy https://www.drugs.co[...] 2019-09-12
[6] 웹사이트 Generic Malarone Availability https://www.drugs.co[...] 2019-09-12
[7] 논문 A mechanism for the synergistic antimalarial action of atovaquone and proguanil 1999-06
[8] 논문 Evidence of Plasmodium falciparum malaria resistant to atovaquone and proguanil hydrochloride: case reports 2003-03
[9] 논문 Malarone treatment failure and in vitro confirmation of resistance of Plasmodium falciparum isolate from Lagos, Nigeria 2002-02
[10] 논문 Genetic confirmation of atovaquone-proguanil-resistant Plasmodium falciparum malaria acquired by a nonimmune traveler to East Africa 2003-08
[11] 논문 Malarone treatment failure not associated with previously described mutations in the cytochrome b gene 2004-06
[12] 웹사이트 Malarone Side Effects: Common, Severe, Long Term https://www.drugs.co[...] 2019-09-12
[13] 논문 Site of action of the antimalarial hydroxynaphthoquinone, 2-[trans-4-(4'-chlorophenyl) cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone (566C80) 1992-04
[14] 논문 Atovaquone, a broad spectrum antiparasitic drug, collapses mitochondrial membrane potential in a malarial parasite 1997-02
[15] 웹사이트 Our prescription medicines | GSK US http://us.gsk.com/pr[...] 2011-09-28
[16] 웹사이트 Generic Malarone Availability https://www.drugs.co[...] 2018-01-23
[17] 웹사이트 Drug Details http://www.accessdat[...] 2013-05-01
[18] 웹사이트 Atovaquone Proguanil (Malarone) Patent Revoked & Glenmark Launches First UK Generic http://www.prnewswir[...] 2013-05-01
[19] 웹인용 Atovaquopro Lupin (Generic Health Pty Ltd) https://www.tga.gov.[...] 2022-09-28
[20] 논문 A systematic review and meta-analysis of the effectiveness and safety of atovaquone proguanil (Malarone) for chemoprophylaxis against malaria 2007-11
[21] 웹인용 Atovaquone and Proguanil Hydrochloride Monograph for Professionals https://www.drugs.co[...] American Society of Health-System Pharmacists 2019-09-12
[22] 서적 British national formulary : BNF 76 Pharmaceutical Press 2018
[23] 웹인용 Atovaquone / proguanil Use During Pregnancy https://www.drugs.co[...] 2019-09-12
[24] 웹인용 Generic Malarone Availability https://www.drugs.co[...] 2019-09-12
[25] 논문 A mechanism for the synergistic antimalarial action of atovaquone and proguanil https://archive.org/[...] 1999-06
[26] 논문 Evidence of Plasmodium falciparum malaria resistant to atovaquone and proguanil hydrochloride: case reports 2003-03
[27] 논문 Malarone treatment failure and in vitro confirmation of resistance of Plasmodium falciparum isolate from Lagos, Nigeria 2002-02
[28] 논문 Genetic confirmation of atovaquone-proguanil-resistant Plasmodium falciparum malaria acquired by a nonimmune traveler to East Africa 2003-08
[29] 논문 Malarone treatment failure not associated with previously described mutations in the cytochrome b gene 2004-06
[30] 웹인용 Malarone Side Effects: Common, Severe, Long Term https://www.drugs.co[...] 2019-09-12
[31] 논문 Site of action of the antimalarial hydroxynaphthoquinone, 2-[trans-4-(4'-chlorophenyl) cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone (566C80) 1992-04
[32] 논문 Atovaquone, a broad spectrum antiparasitic drug, collapses mitochondrial membrane potential in a malarial parasite 1997-02
[33] 웹인용 Our prescription medicines | GSK US http://us.gsk.com/pr[...] 2011-09-28


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