퀴닌

3. 효능과 부작용

퀴닌은 말라리아 원충이 적혈구의 헤모글로빈을 파괴하는 것을 방해하여 말라리아 증상 발현을 막는다.^[84] 퀴닌은 야간근육경련이나 하지불안증후군의 치료에도 사용된다.^[89]

퀴닌의 대표적 부작용은 망막 손상이다. 성인 기준 하루 권장 용량은 2 g이며, 4g 정도면 전신 독성을 보이고 8g 이상은 치명적이다.^[89] 퀴닌은 세포의 원형질에 독성이 작용하여 두통, 청력 약화, 심장 박동이 빨라지는 현상, 정자 생성 방해 등의 부작용을 일으킨다.^[90]

2006년, 세계 보건 기구(WHO)는 부작용이 적으면서 동등한 효과를 가진 다른 물질들이 있기 때문에 퀴닌을 말라리아의 1차 치료제로 더 이상 권장하지 않는다. 아르테미시닌이 없을 경우에만 사용할 것을 권장한다.^{[14][15][16][17]}

퀴닌은 약물 상호 작용을 보이며, 와파린의 항응고제 효과를 증폭시키는 등 수많은 처방약과 원치 않는 상호 작용을 한다.^[4] 또한 많은 약물의 대사에 관여하는 효소인 CYP2D6의 강력한 억제제이다.^[38]

퀴닌은 말라리아 병원체인 ''열대열 말라리아 원충''에 대한 독성 때문에 사용되며, 이는 이 병원체가 헤모글로빈을 용해하고 대사하는 능력을 방해하기 때문이다.^[4][39] 퀴닌은 헴 중합 효소를 저해함으로써 원충에 대해 독성을 발휘한다는 설이 유력하다.

4. 약물 저항성

말라리아 원충은 퀴닌에 대해 적응하여 약물 저항성을 보인다.^[87] 중국의 과학자 투유유는 퀴닌 계열 항말라리아제를 대체할 새로운 약물인 아르테미시닌을 추출하는데 성공하여 노벨 의학상을 수상하였다.^[87] 그러나 말라리아 원충은 자주 노출되는 약물에 대해 저항성을 지니게 되므로 현대 합성 약물인 클로로퀸 등에도 내성을 보이는 추세이고, 투유유가 추출한 아르테미시닌의 경우 효과 유지 기간이 짧아 단독으로 투약하기는 어렵다.^[88] 이 때문에 퀴닌은 오늘날에도 여전히 다른 약물과 함께 투약되고 있다.^[88]

5. 퀴닌의 다양한 형태

퀴닌은 기본적인 아민이며, 주로 염 형태로 제공된다.^[22] 여러 제제에는 염산염, 이염산염, 황산염, 중황산염, 글루콘산염 등이 있다.^[23] 미국에서는 퀴닌 황산염이 Qualaquin이라는 상품명으로 324mg 정제 형태로 판매된다.

모든 퀴닌 염은 경구 또는 정맥 주사로 투여할 수 있으며, 퀴닌 글루콘산염은 근육 주사 또는 직장(PR)으로도 투여할 수 있다.^[22][23] 직장 투여의 주요 문제는 투여량이 완전히 흡수되기 전에 배출될 수 있다는 것인데, 실제로는 추가로 반 용량을 투여하여 이를 보정한다.

6. 기타 용도

퀴닌은 토닉 워터와 비터 레몬 같은 음료의 쓴맛을 내는 성분이다.^[26] 많은 바의 소다 건에서 토닉 워터는 퀴닌을 나타내는 "Q"로 표시된다.^[26]

7. 문화 속 퀴닌

퀴닌은 전염병을 치료한 최초의 화학 물질로 기록되어 있다.^[111] 퀴닌의 쓴맛을 완화하기 위해 진과 섞어 마시는 진 토닉 칵테일이 개발되었다.^[27]

퀴닌은 토닉 워터와 비터 레몬 음료 믹서의 맛 성분이다.^[26] 많은 바의 소다 건에서 토닉 워터는 퀴닌을 나타내는 "Q"로 표시된다.^[26]

프랑스에서는 퀴닌이 apéritif^프랑스어인 quinquina^프랑스어 또는 "Cap Corse"와 와인 기반 apéritif^프랑스어 Dubonnet의 성분이다. 스페인에서는 퀴닌(원산지가 토착 키나 나무이기 때문에 "페루 나무껍질"이라고도 함)이 때때로 달콤한 말라가 와인과 혼합되어 "Malaga Quina"라고 불린다. 이탈리아에서는 전통적인 풍미의 와인 Barolo Chinato에 퀴닌과 지역 허브를 주입하여 digestif^프랑스어로 제공한다. 영국에서는 A.G. Barr 회사가 퀴닌을 탄산 및 카페인 음료인 Irn-Bru의 성분으로 사용한다. 우루과이와 아르헨티나에서는 퀴닌이 PepsiCo 토닉 워터인 Paso de los Toros의 성분이다. 덴마크에서는 Royal Unibrew에서 제조한 탄산 스포츠 음료 Faxe Kondi의 성분으로 사용된다.

음료의 향료로 퀴닌은 미국과 유럽 연합에서 83 ppm (100 mg/L)으로 제한된다.^[29][30][31]

8. 퀴닌 합성

키나나무는 퀴닌을 얻을 수 있는 유일한 경제적 공급원이다. 제2차 세계 대전 중 전시 상황의 압박으로 퀴닌 합성 연구가 이루어졌다. 1944년 미국 화학자 로버트 번스 우드워드와 W.E. 도어링이 퀴닌 화학 합성에 성공했다.^[43] 이후 더 효율적인 퀴닌 합성법이 개발되었지만,^[44] 경제적인 이유로 여전히 키나나무에서 추출한다. 1856년 윌리엄 헨리 퍼킨은 퀴닌 합성 시도 중 최초의 합성 유기 화학 염료 모브를 발견했다.

퀴닌 합성을 위한 노력은 18세기 중반부터 시작되었다. 키나 껍질 수요 증가로 품질 낮은 가짜가 유통되자, 활성 성분 정량 분석법이 필요했다.

• 1790년 프랑스 앙투안 프랑수아 푸르크루아는 키나 껍질 추출액이 알칼리성임을 확인했지만 추가 연구는 없었다.
• 1811년 포르투갈 군의관 베르나르디누 안토니우 고메스는 키나 껍질 추출물에서 결정(신코닌)을 생성했다.
• 1817년 모르핀 분리법에 자극받은 조제프 루이 게이뤼삭은 동료 피에르 장 로비케에게 소개, 피에르 조제프 펠티에와 조제프 바이네미 카방투는 여러 알칼로이드를 분리했다.
• 1820년 펠티에와 카방투는 고메스의 결정이 퀴닌과 신코닌 혼합물임을 발견, 분리했다. 퀴닌만이 항말라리아 활성을 가졌다.

• 슈트레커는 2개 질소가 3급 질소임을 밝혔다.
• 브로민 부가, 산화분해로 포름산 방출, 비닐기 존재가 1870년대 확정되었다.
• 1880년대 즈덴코 한스 스크라웁은 퀴닌 분해로 키닌산, 6-메톡시퀴놀린을 얻어 퀴놀린 존재를 확인했다.
• 빌헬름 쾨니히스 등은 하이드록시기 존재도 확인했다.
• 1894년 쾨니히스는 퀴닌 산 처리로 메로키넨을 얻었다.
• 1900년까지 퀴닌이 퀴누클리딘 골격을 가짐이 밝혀졌다.
• 1907년 파울 라베는 퀴닌 알코올 부분이 케톤으로 산화, 하이드록시기가 2급임을 확인했다.
• 1908년 라베는 정확한 평면 구조식을 제안했다.

• 퀴닌, 키니딘에서 같은 메로키넨, 산화로 다른 케톤, 8위 입체 배치 다른 부분 입체 이성질체임이 판명되었다.
• 1922년 알코올, 비닐기 사이 부가 반응 결과, 퀴닌은 8위 exo, 비닐기는 8위 치환기와 같은 쪽임이 판명되었다.
• 1932년 에페드린 입체 배치, 염기성 비교, 9위는 8위와 에리트로 배치로 결정되었다.
• 1944년 블라디미르 프레로그는 신코닌 환원체, 메로키넨 유도체 유도 및 입체 배치 결정, 퀴닌 절대 입체 배치 확정했다.

• 1856년 윌리엄 헨리 퍼킨 첫 합성 시도, 실패했지만 합성 염료 모브 발견했다.
• 1860년대 화학 구조론, 천연물 합성에 구조 결정 필수였다. 구조 결정 연구, 퀴닌 분자 단편 키닌산, 메로키넨, 키노톡신, 합성 원료, 중간체로 중요했다.
• 1908년 파울 라베는 키니논 탈메톡시체 환원, 신코닌 얻었다.
• 1911년 키노톡신 탈메톡시체, 신코니디논 얻었다.
• 1918년 라베, 카를 킨들러, 키노톡신, 퀴닌 주장했으나 실험 상세 내용 미기술, 보완 안돼 문제였다.
• 1931년 라베 등 디히드로퀴닌 전체 합성 성공했다.
• 1943년 블라디미르 프렐로그 등 신코톡신 분해, 호모메로키넨 얻었다. 키노톡신 유도 확인했다.
• 1944년 로버트 번스 우드워드, 윌리엄 데링 3-히드록시벤즈알데히드, 호모메로키넨 합성, N-벤조일키노톡신 유도, 퀴닌 전체 합성 완성했다. 제2차 세계 대전 중, 뉴욕 타임스 등 크게 보도되었다.
• 에프 호프만 라 로슈사 미란 우스코코비치 등, 공업적 생산 목표 두 번째 전합성, 1971년 메로키넨 전합성 달성했다.
• 2001년 길버트 스토크 8번, 9번 위치 양쪽 입체 화학 제어 전합성 처음 달성했다.
• 2007년 콜로라도 주립 대학교 로버트 윌리엄스, 에런 스미스, 라베 합성 재현 실험, 퀴닌 합성 성공, 라베 합성, 우드워드 전합성 정당성 증명했다[http://www.nature.com/news/2008/080204/full/news.2008.554.html].

8. 1. 퀴닌 생합성

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