퀴닌

1. 개요

퀴닌은 케추아족이 해열제로 사용한 키나나무 껍질에서 유래된 약물이다. 17세기 초 유럽에 도입되어 말라리아 치료에 사용되었으며, 1820년 퀴닌을 분리하는 데 성공했다. 19세기에는 말라리아 예방약으로 널리 사용되었으나, 20세기 중반 이후 합성 항말라리아제의 등장으로 사용이 감소했다. 퀴닌은 말라리아 치료 외에도 야간 근육 경련 치료에 사용되지만, 부작용과 약물 저항성 문제로 인해 현재는 다른 약물과 함께 사용되거나 대체 약물 개발이 이루어지고 있다. 퀴닌은 토닉 워터 등 음료의 쓴맛을 내는 데에도 사용되며, 화학 합성을 통해 생산되기도 한다.

2. 역사

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퀴닌은 페루, 볼리비아, 에콰도르의 원주민인 케추아족이 몸의 떨림을 막기 위해 근육 이완제로 사용해왔다. 케추아족은 기나나무의 껍질을 갈아서 단 물에 섞어 쓴 맛을 상쇄하여 마셨으며 이는 토닉 워터의 시초이기도 하다.

예수회 선교사들이 기나나무를 유럽에 처음으로 도입했다. 스페인에서는 케추아족이 기나나무를 사용하는 모습을 유심히 관찰했으며 1570년대 혹은 그 이전부터 기나나무 껍질의 의학적 특성을 알고 있었다. 유럽인들은 17세기 초까지 퀴닌을 정제하거나 추출하지 않은 형태로 사용했다.

17세기 동안 말라리아는 로마 주변의 늪과 습지에 널리 퍼져 있던 풍토병이었다. 말라리아로 여러 교황과 추기경, 수많은 로마 시민들이 사망했다. 로마에서 교육을 받은 대다수의 가톨릭 사제는 말라리아 환자를 많이 봐왔고 말라리아 열병으로 나타나는 떨림 증상을 잘 알고 있었다.

페루 리마에 살았던 예수회 교도이자 약제사인 아고스티노 살룸브리노는 케추아인이 기나나무의 나무껍질을 이용해서 오한과 떨림을 치료하는 모습을 봤다. 오한으로 발생하는 떨림 증상을 줄이는 효과와 말라리아를 치료하는 효과는 서로 관련이 없었지만, 우연히도 말라리아 치료에 효과를 보았다. 살룸브리노는 말라리아 치료제 테스트를 위해 소량의 나무껍질을 로마로 보냈다. 그 후 몇 년간 예수회 껍질이나 페루 나무껍질로 알려진 기나나무의 껍질은 페루에서 유럽으로 운송되는 가장 귀중한 상품 중 하나가 되었다. 17세기 말에는 찰스 2세가 퀴닌으로 말라리아를 치료하면서 런던에서도 큰 인기를 끌었다.

퀴닌을 말라리아 치료에 가장 효과적인 형태로 정제한 것은 1737년 샤를 마리 드 라 콩다민이 발견했다. 1820년 프랑스의 학자인 피에르조제프 펠티예와 조제프 볘네메 카방투가 처음으로 기나나무속, 특히 적기나나무의 나무껍질에서 퀴닌을 분리해냈고 나중에 분리해낸 물질에 이름을 붙였다. 퀴닌이라는 이름은 케추아어족에서 기나나무의 껍질을 가리키던 단어인 '퀴나'(quina), '퀴나퀴나'(quina-quina)에서 나온 단어로 "나무껍질" 혹은 "신성한 나무껍질"이라는 뜻을 가지고 있었다. 1820년대 이전에는 나무껍질을 말려서 고운 가루로 간 다음 와인과 같은 액체에 섞어 마셨다. 1850년대 이후 퀴닌을 말라리아 예방약으로 대규모로 사용하기 시작했다.

퀴닌은 유럽인이 아프리카를 식민지화하는데 중요한 역할을 했다. 아프리카가 '백인의 무덤'이라는 말에서 벗어나게 된 가장 큰 이유는 퀴닌의 말라리아 치료 효과 때문으로 알려져 있다.

기나나무의 독점권을 유지하기 위해 페루와 주변 국가는 19세기 초부터 기나나무의 씨앗과 묘목 수출을 불법화하기 시작했다. 19세기 후반 네덜란드인은 인도네시아의 농장에서 기나나무를 재배하기 시작했다. 곧이어 인도네시아가 기나나무의 주요 수출시장이 되었다. 1913년에는 가격과 생산량을 통제하는 기나나무 생산자 연합인 '기나국'을 수립했다. 1930년대까지 자와섬의 네덜란드 농장에서 전 세계 퀴닌 생산량의 97%인 약 9979024.00kg의 기나나무 껍질을 생산했다.

제2차 세계 대전 기간에는 독일이 네덜란드를 점령하고, 뒤이어 일본이 네덜란드령 동인도 제도와 필리핀 자치령을 점령하면서 연합국으로 향하는 퀴닌 공급이 중단되었다. 미국은 필리핀에 있던 기나나무 씨앗 400만 개를 확보해 코스타리카로 가져가 기나나무 생산을 시작했다. 하지만 이런 퀴닌 보급품은 너무 늦게 도착했다. 아프리카와 남태평양에서만 수만 명의 미군이 퀴닌 부족으로 인한 말라리아 감염으로 사망했다. 일본은 퀴닌 공급망을 통제했지만 일본군도 퀴닌을 제대로 사용하지 못했고, 서남태평양에서만 일본군 수천 명이 말라리아 감염으로 사망했다.

퀴닌은 제2차 세계 대전 종전 시기까지 말라리아 예방약으로 사용했다. 그 이후로는 클로로퀸같이 부작용이 더 적은 약을 예방약으로 사용하기 시작했다.

2.1. 한국에서의 퀴닌 역사

일제강점기에 일본 제약회사를 통해 퀴닌이 한국에 도입되어 말라리아 치료에 사용되었다. 해방 이후에도 퀴닌은 한국에서 중요한 말라리아 치료제로 계속 사용되었다. 한국전쟁 중에는 연합군과 한국군 모두에게 퀴닌이 필수적인 의약품이었다. 1960년대 이후 클로로퀸 등 합성 항말라리아제가 도입되면서 퀴닌 사용은 점차 감소했다. 최근에는 클로로퀸 내성 말라리아가 증가하면서 퀴닌의 중요성이 다시 부각되고 있다.

3. 효능과 부작용

퀴닌은 말라리아 원충이 적혈구의 헤모글로빈을 파괴하는 것을 방해하여 말라리아 증상 발현을 막는다. 퀴닌은 야간근육경련이나 하지불안증후군의 치료에도 사용된다.

퀴닌의 대표적 부작용은 망막 손상이다. 성인 기준 하루 권장 용량은 2 g이며, 4g 정도면 전신 독성을 보이고 8g 이상은 치명적이다. 퀴닌은 세포의 원형질에 독성이 작용하여 두통, 청력 약화, 심장 박동이 빨라지는 현상, 정자 생성 방해 등의 부작용을 일으킨다.

2006년, 세계 보건 기구(WHO)는 부작용이 적으면서 동등한 효과를 가진 다른 물질들이 있기 때문에 퀴닌을 말라리아의 1차 치료제로 더 이상 권장하지 않는다. 아르테미시닌이 없을 경우에만 사용할 것을 권장한다.

퀴닌은 약물 상호 작용을 보이며, 와파린의 항응고제 효과를 증폭시키는 등 수많은 처방약과 원치 않는 상호 작용을 한다. 또한 많은 약물의 대사에 관여하는 효소인 CYP2D6의 강력한 억제제이다.

퀴닌은 말라리아 병원체인 열대열 말라리아 원충에 대한 독성 때문에 사용되며, 이는 이 병원체가 헤모글로빈을 용해하고 대사하는 능력을 방해하기 때문이다. 퀴닌은 헴 중합 효소를 저해함으로써 원충에 대해 독성을 발휘한다는 설이 유력하다.

4. 약물 저항성

말라리아 원충은 퀴닌에 대해 적응하여 약물 저항성을 보인다. 중국의 과학자 투유유는 퀴닌 계열 항말라리아제를 대체할 새로운 약물인 아르테미시닌을 추출하는데 성공하여 노벨 의학상을 수상하였다. 그러나 말라리아 원충은 자주 노출되는 약물에 대해 저항성을 지니게 되므로 현대 합성 약물인 클로로퀸 등에도 내성을 보이는 추세이고, 투유유가 추출한 아르테미시닌의 경우 효과 유지 기간이 짧아 단독으로 투약하기는 어렵다. 이 때문에 퀴닌은 오늘날에도 여전히 다른 약물과 함께 투약되고 있다.

5. 퀴닌의 다양한 형태

퀴닌은 기본적인 아민이며, 주로 염 형태로 제공된다. 여러 제제에는 염산염, 이염산염, 황산염, 중황산염, 글루콘산염 등이 있다. 미국에서는 퀴닌 황산염이 Qualaquin이라는 상품명으로 324mg 정제 형태로 판매된다.

모든 퀴닌 염은 경구 또는 정맥 주사로 투여할 수 있으며, 퀴닌 글루콘산염은 근육 주사 또는 직장(PR)으로도 투여할 수 있다. 직장 투여의 주요 문제는 투여량이 완전히 흡수되기 전에 배출될 수 있다는 것인데, 실제로는 추가로 반 용량을 투여하여 이를 보정한다.

6. 기타 용도

퀴닌은 토닉 워터와 비터 레몬 같은 음료의 쓴맛을 내는 성분이다. 많은 바의 소다 건에서 토닉 워터는 퀴닌을 나타내는 "Q"로 표시된다.

토닉 워터는 처음에는 말라리아 방지 기능을 제공하기 위해 소비자에게 퀴닌을 전달하는 수단으로 판매되었다. 전통에 따르면, 항말라리아 퀴닌 토닉의 쓴맛 때문에 인도에 있던 영국 식민지 주민들은 맛을 좋게 하기 위해 진과 섞어 오늘날에도 여전히 인기 있는 진 토닉 칵테일을 만들었다.

프랑스에서는 퀴닌이 apéritif^프랑스어인 quinquina^프랑스어 또는 "Cap Corse"와 와인 기반 apéritif^프랑스어 Dubonnet의 성분이다. 스페인에서는 퀴닌이 때때로 달콤한 말라가 와인과 혼합되어 "Malaga Quina"라고 불린다. 이탈리아에서는 전통적인 풍미의 와인 Barolo Chinato에 퀴닌과 지역 허브를 주입하여 digestif^프랑스어로 제공한다. 영국에서는 A.G. Barr 회사가 퀴닌을 탄산 및 카페인 음료인 Irn-Bru의 성분으로 사용한다. 우루과이와 아르헨티나에서는 퀴닌이 PepsiCo 토닉 워터인 Paso de los Toros의 성분이다. 덴마크에서는 Royal Unibrew에서 제조한 탄산 스포츠 음료 Faxe Kondi의 성분으로 사용된다.

음료의 향료로 퀴닌은 미국과 유럽 연합에서 83 ppm (100 mg/L)으로 제한된다.

퀴닌(및 퀴니딘)은 샤플레스 비대칭 이중 수산화 반응에 사용되는 리간드뿐만 아니라 수많은 다른 키랄 촉매 백본에 사용되는 키랄 부분으로 사용된다. 비교적 일정하고 잘 알려진 형광 양자 수율 때문에, 퀴닌은 일반적인 형광 표준으로 광화학에 사용된다.

레미지아 속 식물의 수피는 0.5–2%의 퀴닌을 함유하고 있다. 이 수피는 키나 수피보다 저렴하다. 맛이 강렬하여 토닉 워터를 만드는데 사용된다.

20세기 대부분의 기간 동안, 여성들이 의도적으로 임신을 종결시키기 위해 퀴닌을 과다 복용하는 것은 중국을 포함한 세계 여러 지역에서 비교적 흔한 낙태 방법이었다.

퀴닌은 때때로 불법 마약 거래에서 코카인과 헤로인과 같은 절단제로 검출되기도 한다.

퀴닌은 해수어 수족관 물고기의 크립토카리온 이리탄스 (일반적으로 백점병, 크립토 또는 해양 이치로 불림) 감염 치료에 사용된다.

강한 쓴맛을 가진 물질로 알려져 있다. 퀴닌의 인지 역치는 약 5μmol/L 정도로 보고되고 있다. 미각 연구 분야에서는 쓴맛 표준 물질로 사용되고 있다.

키나 추출물이 식품 첨가물로 허가되어 있다.

또한, 약사법 시행 규칙 별표 3에는 지정되어 있지 않으며, 극약에 해당하지 않는다.

종종 극약으로 지정되어 있는 스트리크닌(strychnine)과 혼동되는 경우가 있지만, 본 항목에서 언급하는 퀴닌(quinine)과는 별개의 물질이다.

유기 화학 분야에서는 광학 분할제로 사용된다. 라세미체의 산을 키니네 염으로 만들어 부분입체 이성질체로 만든 다음 분리하는 방법으로 사용된다. 또한 유도체는 불균등 촉매로 사용된다. 샤프레스 불균등 이중수산화 반응에 사용되는 리간드인 비스(디히드로키니닐)프탈라진 ((DHQ)₂PHAL)이 대표적이다. 키니네를 4급 염화한 유기 분자 촉매에 의한 불균등 반응도 알려져 있다.

7. 문화 속 퀴닌

퀴닌은 전염병을 치료한 최초의 화학 물질로 기록되어 있다. 퀴닌의 쓴맛을 완화하기 위해 진과 섞어 마시는 진 토닉 칵테일이 개발되었다.

퀴닌은 토닉 워터와 비터 레몬 음료 믹서의 맛 성분이다. 많은 바의 소다 건에서 토닉 워터는 퀴닌을 나타내는 "Q"로 표시된다.

프랑스에서는 퀴닌이 apéritif^프랑스어인 quinquina^프랑스어 또는 "Cap Corse"와 와인 기반 apéritif^프랑스어 Dubonnet의 성분이다. 스페인에서는 퀴닌(원산지가 토착 키나 나무이기 때문에 "페루 나무껍질"이라고도 함)이 때때로 달콤한 말라가 와인과 혼합되어 "Malaga Quina"라고 불린다. 이탈리아에서는 전통적인 풍미의 와인 Barolo Chinato에 퀴닌과 지역 허브를 주입하여 digestif^프랑스어로 제공한다. 영국에서는 A.G. Barr 회사가 퀴닌을 탄산 및 카페인 음료인 Irn-Bru의 성분으로 사용한다. 우루과이와 아르헨티나에서는 퀴닌이 PepsiCo 토닉 워터인 Paso de los Toros의 성분이다. 덴마크에서는 Royal Unibrew에서 제조한 탄산 스포츠 음료 Faxe Kondi의 성분으로 사용된다.

음료의 향료로 퀴닌은 미국과 유럽 연합에서 83 ppm (100 mg/L)으로 제한된다.

8. 퀴닌 합성

키나나무는 퀴닌을 얻을 수 있는 유일한 경제적 공급원이다. 제2차 세계 대전 중 전시 상황의 압박으로 퀴닌 합성 연구가 이루어졌다. 1944년 미국 화학자 로버트 번스 우드워드와 W.E. 도어링이 퀴닌 화학 합성에 성공했다. 이후 더 효율적인 퀴닌 합성법이 개발되었지만, 경제적인 이유로 여전히 키나나무에서 추출한다. 1856년 윌리엄 헨리 퍼킨은 퀴닌 합성 시도 중 최초의 합성 유기 화학 염료 모브를 발견했다.

퀴닌 합성을 위한 노력은 18세기 중반부터 시작되었다. 키나 껍질 수요 증가로 품질 낮은 가짜가 유통되자, 활성 성분 정량 분석법이 필요했다.

* 1790년 프랑스 앙투안 프랑수아 푸르크루아는 키나 껍질 추출액이 알칼리성임을 확인했지만 추가 연구는 없었다.
* 1811년 포르투갈 군의관 베르나르디누 안토니우 고메스는 키나 껍질 추출물에서 결정(신코닌)을 생성했다.
* 1817년 모르핀 분리법에 자극받은 조제프 루이 게이뤼삭은 동료 피에르 장 로비케에게 소개, 피에르 조제프 펠티에와 조제프 바이네미 카방투는 여러 알칼로이드를 분리했다.
* 1820년 펠티에와 카방투는 고메스의 결정이 퀴닌과 신코닌 혼합물임을 발견, 분리했다. 퀴닌만이 항말라리아 활성을 가졌다.

1854년 아돌프 슈트레커가 퀴닌 분자식을 제안하며 구조 결정이 시작되었다. 주로 분해 반응 생성물 조합 방식이었다.

* 슈트레커는 2개 질소가 3급 질소임을 밝혔다.
* 브로민 부가, 산화분해로 포름산 방출, 비닐기 존재가 1870년대 확정되었다.
* 1880년대 즈덴코 한스 스크라웁은 퀴닌 분해로 키닌산, 6-메톡시퀴놀린을 얻어 퀴놀린 존재를 확인했다.
* 빌헬름 쾨니히스 등은 하이드록시기 존재도 확인했다.
* 1894년 쾨니히스는 퀴닌 산 처리로 메로키넨을 얻었다.
* 1900년까지 퀴닌이 퀴누클리딘 골격을 가짐이 밝혀졌다.
* 1907년 파울 라베는 퀴닌 알코올 부분이 케톤으로 산화, 하이드록시기가 2급임을 확인했다.
* 1908년 라베는 정확한 평면 구조식을 제안했다.

이후 4개 불균등 중심 입체 화학 결정이 진행되었다.

* 퀴닌, 키니딘에서 같은 메로키넨, 산화로 다른 케톤, 8위 입체 배치 다른 부분 입체 이성질체임이 판명되었다.
* 1922년 알코올, 비닐기 사이 부가 반응 결과, 퀴닌은 8위 exo, 비닐기는 8위 치환기와 같은 쪽임이 판명되었다.
* 1932년 에페드린 입체 배치, 염기성 비교, 9위는 8위와 에리트로 배치로 결정되었다.
* 1944년 블라디미르 프레로그는 신코닌 환원체, 메로키넨 유도체 유도 및 입체 배치 결정, 퀴닌 절대 입체 배치 확정했다.

퀴닌 합성 시도와 주요 발견은 다음과 같다.

* 1856년 윌리엄 헨리 퍼킨 첫 합성 시도, 실패했지만 합성 염료 모브 발견했다.
* 1860년대 화학 구조론, 천연물 합성에 구조 결정 필수였다. 구조 결정 연구, 퀴닌 분자 단편 키닌산, 메로키넨, 키노톡신, 합성 원료, 중간체로 중요했다.
* 1908년 파울 라베는 키니논 탈메톡시체 환원, 신코닌 얻었다.
* 1911년 키노톡신 탈메톡시체, 신코니디논 얻었다.
* 1918년 라베, 카를 킨들러, 키노톡신, 퀴닌 주장했으나 실험 상세 내용 미기술, 보완 안돼 문제였다.
* 1931년 라베 등 디히드로퀴닌 전체 합성 성공했다.
* 1943년 블라디미르 프렐로그 등 신코톡신 분해, 호모메로키넨 얻었다. 키노톡신 유도 확인했다.
* 1944년 로버트 번스 우드워드, 윌리엄 데링 3-히드록시벤즈알데히드, 호모메로키넨 합성, N-벤조일키노톡신 유도, 퀴닌 전체 합성 완성했다. 제2차 세계 대전 중, 뉴욕 타임스 등 크게 보도되었다.
* 에프 호프만 라 로슈사 미란 우스코코비치 등, 공업적 생산 목표 두 번째 전합성, 1971년 메로키넨 전합성 달성했다.
* 2001년 길버트 스토크 8번, 9번 위치 양쪽 입체 화학 제어 전합성 처음 달성했다.
* 2007년 콜로라도 주립 대학교 로버트 윌리엄스, 에런 스미스, 라베 합성 재현 실험, 퀴닌 합성 성공, 라베 합성, 우드워드 전합성 정당성 증명했다[http://www.nature.com/news/2008/080204/full/news.2008.554.html].

유기 화학에서 퀴닌은 광학 분할제로 사용된다. 라세미체 산, 키니네 염, 부분입체 이성질체, 분리 방법이다. 유도체는 불균등 촉매로 사용된다. 샤프레스 불균등 이중수산화 반응 리간드 비스(디히드로키니닐)프탈라진 ((DHQ)₂PHAL)이 대표적이다. 키니네 4급 염화 유기 분자 촉매 불균등 반응도 알려졌다.

8.1. 퀴닌 생합성

퀴닌 생합성의 첫 번째 단계는 효소 스트릭토시딘 합성효소가 트립타민과 세코로가닌 사이의 입체 선택적 피크테-슈펭글러 반응을 촉매하여 스트릭토시딘을 생성하는 것이다. 이후 스트릭토시딘의 변형을 통해 알데히드가 생성된다. 가수분해 및 탈카르복실화 과정을 거쳐 이리도이드 부분에서 탄소 하나가 제거된 코리난탈이 생성된다. 트립타민 측쇄는 질소에 인접한 위치에서 절단되고, 이 질소는 아세트알데히드 기능과 결합하여 신코나미날을 생성한다. 인돌 헤테로고리 고리가 열리면서 새로운 아민과 케토 기능이 생성된다. 이 아민은 트립타민 측쇄 절단에서 생성된 알데히드와 결합하여 신코니디논을 생성하고, 새로운 퀴놀린 헤테로고리가 형성된다. 마지막으로 수산화 및 메틸화 과정을 거쳐 퀴닌이 생성된다.

키나 알칼로이드는 인돌 알칼로이드의 일종으로 생합성된다. 즉, 트립토판에서 유래한 트립타민과 이리도이드인 세콜로가닌이 축합된 스트릭토시딘을 중간체로 하여 생합성된다. 스트릭토시딘으로부터 퀴닌이 합성되는 자세한 과정은 아직 밝혀지지 않았지만, 피페리딘 개환, 키누클리딘 구성, 인돌의 피롤 고리 개환, 퀴놀린 구성 등 복잡한 단계를 거치는 것으로 추정된다.