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아르테미시닌

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목차

1. 개요

아르테미시닌은 말라리아 치료에 사용되는 약물로, 1960년대 베트남 전쟁 당시 말라리아로 고통받는 군인을 돕기 위한 중국의 비밀 프로젝트를 통해 발견되었다. 중국의 과학자 투유유는 전통 의학 연구를 통해 개똥쑥 추출물에서 아르테미시닌을 분리하는 데 성공했고, 이 공로로 2015년 노벨 생리학·의학상을 수상했다. 아르테미시닌은 말라리아 기생충 내에서 헴과 철 이온에 의해 활성화되어 항말라리아 작용을 나타내며, 락톤 구조의 안정성 문제를 개선하기 위해 아르테수네이트, 아르테메테르 등의 유도체 형태로 사용된다. 현재 아르테미시닌은 중국과 동아프리카에서 생산되며, 반합성 아르테미시닌 생산 기술도 개발되었다. 아르테미시닌은 일반적으로 부작용이 적지만, 임신 초기 여성에게는 사용에 주의가 필요하며, 항암 및 항염증 효과에 대한 연구도 진행 중이다.

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아르테미시닌 - [화학 물질]에 관한 문서
약물 정보
IUPAC 이름(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-옥타하이드로-3,6,9-트라이메틸-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조다이옥세핀-10(3H)-온
아르테미시닌 구조
아르테미시닌 구조
아르테미시닌 3D 모델
아르테미시닌 3D 모델
투여 경로경구 투여
CAS 등록번호63968-64-9
ATC 코드P01BE01
PubChem CID68827
ChemSpider ID62060
UNII9RMU91N5K2
KEGGD02481
ChEBI223316
ChEMBL567597
화학 정보
분자식C15H22O5
스마일즈 표기법O=C3O[C@@H]4O[C@@]1(OO[C@@]42[C@@H](CC1)[C@H](C)CC[C@H]2[C@H]3C)C
표준 InChI1S/C15H22O5/c1-8-4-5-11-9(2)12(16)17-13-15(11)10(8)6-7-14(3,18-13)19-20-15/h8-11,13H,4-7H2,1-3H3/t8-,9-,10+,11+,13-,14-,15-/m1/s1
표준 InChIKeyBLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N
동의어아르테미시닌
칭하오수
밀도1.24 ± 0.1
녹는점152–157 °C
끓는점분해
식물 정보
중국어(칭하오수)
기타 정보
관련 질병말라리아

2. 역사

말라리아는 매년 전 세계적으로 70만 명이 넘는 사람들을 죽음으로 몰고 가는 질병으로, 열대 지방에 주로 분포한다. 그중 가장 치명적인 것은 '''열대열원충'''(''Plasmodium falciparum'')이라는 미생물에 의한 것으로, 감염된 암컷 모기가 사람을 흡혈하는 과정에서 열대열원충이 혈액으로 들어오면서 감염된다.

아르테미시닌은 ''칭하오''(青蒿중국어, 개똥쑥, ''Artemisia annua'')에서 추출한 항말라리아 락톤이다. 1596년, 이시진은 그의 저서 ''본초강목''에서 칭하오로 만든 차가 특히 말라리아 증상을 치료하는 데 효과적이라고 권고했다. 속명은 그리스 여신 아르테미스에서 유래했으며, 더 구체적으로는 기원전 4세기의 식물학자이자 의학 연구자였던 카리아의 아르테미시아 2세 여왕의 이름을 따서 명명되었을 수 있다.

1972년 투유유는 개똥쑥(''Artemisia annua'') 잎에서 아르테미시닌을 발견했다.[68] 2012년 검토 결과에 따르면 아르테미시닌 기반 치료법이 당시 말라리아 치료에 가장 효과적인 약물이라고 보고되었다.[73] 또한 다른 약물보다 환자의 몸에서 말라리아 기생충을 더 빠르게 제거하는 것으로 보고되었다. 아르테미시닌 외에도 523항목에서는 루메판트린, 피페라퀸, 피로나리딘을 포함하여 아르테미시닌과 함께 사용할 수 있는 여러 제품을 개발했다.[68]

1990년대 후반, 노바티스는 아르테메테르/루메판트린을 사용한 복합 치료제에 대한 새로운 중국 특허를 출원하여 세계보건기구(WHO)에 저렴한 가격으로 최초의 아르테미시닌 기반 복합 치료법(코아르템)을 제공했다.[74] 2006년, 아르테미시닌이 말라리아 치료법으로 선택된 후, WHO는 기생충이 내성을 갖게 될 위험을 줄이기 위해 다른 말라리아 약물과 아르테미시닌을 조합하는 것을 선호하여 단일 약물 아르테미시닌 제제의 즉각적인 중단을 촉구했다.[75]

2015년 노벨 생리학·의학상은 항기생충약 이버멕틴의 발견자인 윌리엄 C. 캠벨, 오무라 사토시와 함께 투유유에게 수여되었다.[88]

일본에서는 2002년부터 아르테미시닌 유도체 알테메테르를 루메판트린과의 배합 정제로서 수입하여 사용하고 있었다. 2017년부터 항말라리아 치료약 "리메트"로서 판매되고 있다.

최근에는 유도체인 아르테스네이트를 탈리도마이드 등과 병용하여 암 치료를 시도하는 연구도 이루어지고 있다.[89]

2. 1. 523 프로젝트와 투유유의 역할

523항목은 베트남 전쟁 당시 말라리아로 고통받는 북베트남 군인들을 돕기 위해 마오쩌둥이 북베트남 지도자들의 요청에 따라 명령하여 시작된 중국의 비밀 군사 프로젝트였다.[67] 이 프로젝트 하에, 투유유는 1969년 1월부터 중국 전통 약 처방 및 의서를 연구하여 말라리아 치료제를 연구하는 팀을 이끌었다.[67]

투유유 팀은 중국 전통 고서에서 2000개의 처방을 조사했고, 그중 380 종류의 약초 추출물을 쥐에 실험했다.[67] 이 중 개똥쑥 추출물이 기생충의 성장을 억제하는 결과를 보였다.[67] 하지만 물을 끓여서 고온으로 추출하는 방식으로는 유효 성분이 제대로 추출되지 않았고, 투유유는 중국의 고대 의서인 주후비급방에 나온 "한 줌의 ''칭하오''를 물 2리터에 담가 즙을 짜서 모두 마셔라."라는 구절을 참고하여 저온에서 에터(Ether)로 추출해 아르테미시닌을 제대로 추출할 수 있었다.[67] 투유유는 이 약물을 青蒿素|칭하오쑤|푸른 쑥 화합물중국어라고 이름지었는데,[68][69] 이는 중국 과학자들이 전통 중국 의학 목록에서 찾아낸 약 2,000가지의 후보 물질 중 하나였다.[70]

개똥쑥


투유유 팀은 이후 추출물을 분리했다.[68] 그 결과는 1979년 ''중국 의학 저널''에 발표되었다.[68][72][3] 추출된 물질은 정제 과정을 거쳐 정제된 아르테미시닌을 얻는 데 유용한 출발점임이 입증되었다.[68] 1981년 베이징에서 개최된 말라리아 관련 세계보건기구(WHO) 방문 연구에서 투유유는 아르테미시닌을 발표했다.

2. 2. 한국에서의 사용 현황

한국에서는 아르테미시닌 기반 복합 치료(ACT)가 열대열원충으로 인한 말라리아 치료의 표준으로 사용되고 있다. 아르테메테르/루메판트린 복합제(상품명: 리메트)는 한국에서 승인된 ACT 중 하나이며, 효과적인 말라리아 치료제로 사용되고 있다.[1]

3. 작용 기전

아르테미시닌은 락톤(lactone) 구조를 가지고 있어 안정성과 물에 대한 용해성이 떨어진다. 또한, 트라이옥세인(Trioxane) 구조 안에는 산소 원자 두 개가 일렬로 연결된 엔도페록시드(Endoperoxide)가 있는데, 이 부분이 말라리아 기생충을 없애는 데 중요한 역할을 한다.[102]

아르테미시닌은 엔도페록시드가 분해되면서 생기는 유리기(free radical)를 이용해 기생충을 공격한다.[102] 이 활성화 과정은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 헴(Heme)에 의한 활성화와 철(Iron) 이온에 의한 활성화라는 두 가지 가설이 있다. 말라리아 기생충은 적혈구 속 헤모글로빈(Hemoglobin)을 분해하여 아미노산(Amino acid)을 얻는데, 이때 헴과 철 이온이 많이 생기기 때문에 이 두 가설은 아르테미시닌이 말라리아 기생충만 선택적으로 공격하는 이유를 설명해준다.[95][103]

아르테미시닌의 공격 대상에 대해서는 아직 명확하게 밝혀지지 않았지만, 다음 네 가지 가설이 유력하다.[95]


  • 헴을 알킬화(alkylation)하여 비정상적인 헴이 쌓이게 한다.
  • 헴이 아닌 다른 단백질(protein)이나 효소(enzyme)를 알킬화한다.
  • PfATP6의 기능을 저해하여 기생충의 칼슘 농도 조절을 방해한다.
  • 세포막을 손상시킨다.


2018년 기준으로 정확한 작용 기전은 완전히 밝혀지지 않았다.[21] 아르테미시닌은 생물학적 활성인 다이하이드로아르테미시닌의 프로드러그이며, 적혈구 내에서 엔도페록사이드 고리가 절단된다. 약물 분자가 헴과 접촉하면 산화 철(II)이 엔도페록사이드 고리를 파괴하고,[22][23] 이는 자유 라디칼을 생성하여 기생충을 죽인다.[24][25] 2016년 연구에서는 아르테미시닌이 여러 표적에 결합하여 무차별적으로 작용하는 것으로 나타났다.[26] 아르테미시닌의 엔도페록사이드 부분은 자유 산화 철(II)에 덜 민감하므로 ''P. falciparum''의 적혈구 내 단계에서 더 활성이 높다.[26] 임상에서는 다른 항말라리아제와 달리 아르테미시닌이 기생충의 모든 생애 주기 단계에서 활성을 나타낸다.[27]

아르테미시닌의 엔도페록시드 가교(-C-O-O-C-)는 헴 철 의존적으로 개열되어 탄소 중심 라디칼을 생성하고, 이는 말라리아 원충의 단백질, 지질, 핵산을 손상시킨다.[90][91] 말라리아 원충은 헤모글로빈을 분해하고 자체적으로 헴 생합성계를 가지므로 헴이 풍부하며, 이 헴이 아르테미시닌 활성화에 필요한 제일철 Fe2+의 주된 공급원으로 작용하여 선택 독성을 발휘한다.[92]

3. 1. 헴(Heme) 및 철 이온과의 상호작용

말라리아 기생충은 적혈구에 기생하면서 헤모글로빈을 분해하여 아미노산을 얻고, 이를 자신의 에너지원으로 사용한다.[95] 헤모글로빈에 풍부한 헴과 철 이온은 기생충 몸 속에도 많이 존재하게 된다. 아르테미시닌은 트리옥세인(Trioxane) 부분의 엔도페록시드(Endoperoxide영어)가 분해되면서 유리기(free radical)가 생기는데, 이때문에 항말라리아 작용을 하게 된다.[102]

약물 분자가 헴(적혈구의 헤모글로빈과 연관됨)과 접촉하면 산화 철(II)이 엔도페록사이드 고리를 파괴한다.[22][23] 이 과정은 민감한 단백질을 손상시키는 자유 라디칼을 생성하여 기생충을 죽게 한다.[24][25]

아르테미시닌이 갖는 엔도페르옥시드 가교(-C-O-O-C-)는 헴 철 의존적으로 개열되어 반응성이 높은 탄소 중심 라디칼을 생성하여 말라리아 원충의 생존에 필요한 다양한 단백질, 지질, 핵산을 손상시킴으로써 항원충 작용을 나타낸다.[90][91] 말라리아 원충은 적혈구 내에서 헤모글로빈을 섭취하여 분해하는데, 원충 자체도 미토콘드리아, 아피코플라스트, 세포질에 걸쳐 헴 생합성계를 가지고 있다. 이 때문에 적혈구 내 말라리아 원충에는 헴이 풍부하며, 이 헴이 아르테미시닌 활성화에 필요한 제일철 Fe2+의 주된 공급원으로 작용하여 아르테미시닌은 말라리아 원충에 높은 선택 독성을 발휘한다.[92]

헴 섭취에 관여하는 Kelch13이나 그 관련 인자, 또는 헤모글로빈 단백질 분해계에 특정 변이를 가진 말라리아 원충은 헴 섭취나 헤모글로빈 분해 활성이 저하되어 아르테미시닌 유도체에 대한 내성을 획득한다고 보고되며, 이는 아르테미시닌 활성화에 대한 헴의 기여를 뒷받침한다.[93][94]

3. 2. 내성 기전 연구

2008년에 동남아시아에서 아르테미시닌 약물 내성에 대한 임상 증거가 처음 보고되었고,[28] 이후 서부 캄보디아에서 상세한 연구를 통해 확인되었다.[29][30] 2012년에는 인접 국가인 태국에서 내성이 보고되었으며,[31] 2014년에는 캄보디아 북부, 베트남, 동부 미얀마에서 보고되었다.[32][33] 같은 해 라오스 남부, 미얀마 중부, 캄보디아 북동부에서도 내성이 나타나고 있다고 보고되었다.[32][33] 13번 염색체에 있는 기생충의 kelch 유전자는 동남아시아에서 임상 내성의 신뢰할 수 있는 분자 표지인 것으로 보인다.[34]

세계 보건 기구(WHO)는 2011년에 가장 효과적인 말라리아 치료제인 아르테미시닌에 대한 내성이 지난 10년간 상당한 진전을 이룬 인도의 국가 말라리아 통제 프로그램을 무너뜨릴 수 있다고 밝혔다.[35]

아르테미시닌은 단독으로 사용할 수 있지만, 이 경우 기생충의 재발률이 높아지므로 신체에서 모든 기생충을 제거하고 재발을 방지하기 위해 다른 약물이 필요하다. WHO는 말라리아 기생충이 아르테미시닌에 내성을 갖게 될 경우 발생할 재앙을 인식하고, 의학계에 단일 약물 공급을 중단하도록 제조업체를 압박하고 있다.[36]

말라리아 치료제에 대한 ''Plasmodium''의 내성을 유발하는 두 가지 주요 메커니즘이 있다. 첫 번째는 서로 다른 수송체 유전자의 돌연변이 또는 유전자 복제수 증가로 인해 약물이 작용 부위에서 배출되는 것이다. 두 번째는 해당 유전자의 돌연변이로 인한 기생충 표적의 변화이다. 새로운 아르테미시닌 화합물에 대한 ''P. falciparum''의 내성은 휴면 현상에 해당하는 새로운 메커니즘을 포함한다.[37]

4. 화학적 특성 및 유도체

아르테미시닌 (파란색으로 표시된 부분은 트리옥세인 구조이고 빨간색으로 표시된 부분이 엔도페록시드 부분이다.)


아르테미시닌은 하이드록시기와 같은 친수성 작용기가 적어 에터(Ether영어) 등의 유기 용매에 잘 녹는다.[102] 독성이 강해 약으로 사용하기 위해선 산성 부분을 없애고 다른 형태로 전환하여 독성을 줄인다.

아르테미시닌은 락톤(lactone) 구조 때문에 안정성과 물에 대한 용해성이 떨어진다. 또한, 트리옥세인(Trioxane) 구조 안에 산소 원자 두 개가 연결된 엔도페록시드(Endoperoxide영어)가 있는데, 이 부분이 말라리아 기생충 제거에 중요한 역할을 한다.

아르테미시닌은 물과 기름에 잘 녹지 않아 의약품으로 만들기 어렵다. 그래서 여러 유도체와 유사체가 항말라리아제로 개발되었다.

4. 1. 유도체의 종류 및 특성

아르테미시닌은 락톤(lactone) 구조 때문에 분자의 안정성과 물에 대한 용해도가 낮다. 따라서 기본 구조는 아르테미시닌과 동일하지만 락톤 구조를 변형한 유도체들이 약으로 사용된다.[104]

락톤 부분이 표시된 아르테미시닌


디하이드로아르테미시닌


아르테메터


아르테모틸


아르테서네이트


아르테미시닌의 주요 유도체는 다음과 같다.

  • 아르테수네이트(수용성)
  • 아르테메테르(지용성)
  • 아르테모틸
  • 디하이드로아르테미시닌(en)
  • 아르테린산
  • 아르테니몰(en)
  • 아르테롤란 (현재 인도에서 제3상 임상 시험 진행 중)

5. 생산 및 가격

아르테미시닌은 주로 개똥쑥에서 추출되며, 주요 생산지는 중국, 베트남, 동아프리카 등지이다.[53] 묘목은 육묘장에서 재배 후 밭으로 옮겨 심으며, 완전히 자라기까지 약 8개월이 소요된다. 수확된 식물의 잎은 건조 후, 헥산 등의 용매를 사용하여 아르테미시닌을 추출한다.[54]

아르테미시닌의 시장 가격은 2005년부터 2008년 사이에 킬로그램당 120USD에서 1200USD로 큰 변동폭을 보였다.[55]

중국의 아르테팜(Artepharm)은 아르테미시닌과 피페라킨을 조합한 약물인 아르테퀵(Artequick)을 개발했다. 아르테퀵은 코모로에서 대규모 말라리아 근절에 사용되어, 발병 건수를 95-97% 감소시키는 데 기여했다.[56]

WHO와의 협상 이후, 노바티스(Novartis)와 사노피는 ACT 약품을 비영리 목적으로 원가에 제공하고 있다. 그러나 이 약품은 여전히 다른 말라리아 치료제보다 비싸다.[57] 중증 말라리아 치료용 아르테수네이트 주사는 중국 구이린 제약(Guilin Pharmaceutical)에서 생산되며, WHO의 사전 자격을 획득했다.[58]

요크 대학교의 새로운 농업 제품 센터에서는 분자 육종 기술을 이용하여 고수율의 ''Artemisia'' 품종을 개발하고 있다.[55] 세계 농림업 센터(ICRAF)는 ANAMED에서 공급받은 종자를 사용하여 하이브리드 A3를 개발했는데, 이는 야생 품종보다 20배 더 많은 아르테미시닌을 생산할 수 있다. [59] 그러나 WHO는 말라리아 예방 및 치료를 위해 차를 포함한 ''A. annua'' 식물 재료의 사용을 권장하지 않는다.[59]

5. 1. 반합성 아르테미시닌

PATH의 의약품 개발 프로그램(OneWorld Health와의 제휴)과 빌 & 멀린다 게이츠 재단의 지원으로 반합성 아르테미시닌 개발 협력이 시작되었다.[42] 2006년, 캘리포니아 대학교 버클리 연구팀은 ''사카로미세스 세레비지에'' 효모를 유전자 조작하여 소량의 아르테미신산을 생산했다고 보고했다. 이 아르테미신산은 추출, 정제 후 화학적으로 아르테미시닌으로 전환되며, 1회 투여량당 약 0.25USD의 비용이 소요된다고 주장한다.[42]

UC 버클리 방법은 여러 기관의 기술로 보완되었으며, 최종 기술은 UC 버클리 및 캐나다 국립연구위원회(NRC) 식물 생명공학 연구소의 특허를 기반으로 한다.[42]

사노피는 이탈리아 가레시오 부지에서 반합성 아르테미시닌을 상업적으로 생산하고 있다.[42] 2013년, WHO는 활성 의약품 성분 제조에 반합성 아르테미시닌 사용을 허용한다고 발표했다. 같은 해 5월 8일, 사노피의 반합성 아르테미시닌(아르테수네이트)으로 만든 활성 의약품 성분(API)이 WHO 사전 적격성 평가를 통과했는데, 이는 반합성 아르테미시닌 유도체로는 최초이다.[42]

2010년, 바헤닝겐 대학교 및 연구소 연구팀은 담배 근연종인 ''니코티아나 벤타미아나''를 유전자 조작하여 아르테미신산 전구체를 생산할 수 있다고 보고했다.[42]

2013년, 사노피는 이탈리아 가레시오에 대규모 항말라리아 약품 생산 시설을 출시한다고 발표했다.[60] 2013년 25톤, 2014년에는 55~60톤으로 생산량을 늘릴 계획이며, 가격은 식물성 원료와 유사한 킬로그램당 350USD~400USD이다.[61] 2014년, 사노피는 반합성 아르테미시닌 첫 배치를 출시하며, ASAQ 170만 회분을 아프리카 6개국에 공급할 예정이라고 발표했다.[62]

6. 부작용 및 주의사항

아르테미시닌은 대체로 안전한 약물이지만, 몇 가지 부작용과 주의사항이 있다.[9]

일반적인 부작용으로는 메스꺼움, 구토, 식욕 부진, 어지럼증과 같은 증상이 나타날 수 있으며, 이는 말라리아의 증상과 유사하다. 경미한 혈액 이상이 보고되기도 한다. 드물지만 알레르기 반응과 같은 심각한 부작용이 나타날 수도 있다.[9][10] 비교적 많은 양의 아르테미시닌을 오랫동안 사용했을 때, 뚜렷한 이유 없이 심각한 간염이 발생한 사례가 한 건 보고되었다.[11]

아르테미시닌 계열 약물과 함께 사용되는 다른 약물들이 부작용을 유발할 수 있다. 급성 ''열대열 말라리아(P. falciparum)'' 환자를 아르테미시닌 유도체로 치료할 때 부작용 발생률이 더 높은 경향을 보인다.[12]

6. 1. 임산부 및 특정 환자군에 대한 주의사항

임신 초기(1삼 분기)에는 아르테미시닌의 안전성에 대한 연구가 부족하여 세계 보건 기구(WHO)는 아르테미시닌 기반 복합 치료(ACT) 사용을 권장하지 않는다. 대신 클린다마이신과 퀴닌을 7일 동안 투여하는 것이 권장된다.[4] 임신 2, 3삼 분기에는 WHO의 일반적인 치료 지침에 따라 ACT를 사용할 수 있다.[5]

특정 환자군의 경우, 파트너 약물의 부작용 때문에 특정 ACT 사용에 주의해야 한다. 예를 들어, 설파독신-피리메타민은 생후 몇 주 동안 빌리루빈의 작용을 방해하여 신생아 황달을 악화시킬 수 있으므로 사용을 피해야 한다.[6] HIV 양성 환자의 경우, 트리메토프림/설파메톡사졸, 지다보딘 함유 항레트로바이러스 치료제, ASAQ의 병용은 호중구 감소증과 관련이 있으며, HIV 치료제 에파비렌즈와 ASAQ의 병용은 간 독성과 관련이 있으므로 주의해야 한다.[7]

7. 기타 연구 분야

아르테미시닌은 말라리아 치료제뿐만 아니라 항암, 항염증, 항바이러스 효과 등 다양한 생리 활성을 보인다는 연구 결과가 보고되고 있다.

7. 1. 항암 효과 연구

아르테미시닌과 그 유도체는 항암 효과에 대한 가능성이 있어 실험실 연구가 진행되고 있다.[1][83] 2018년을 기준으로, 다양한 암에 대해 아르테미시닌 유도체를 사용한 예비 임상 연구만 진행되었으며, 아직 승인된 임상 적용 사례는 없다.[84]

7. 2. 항염증 및 자가면역질환 연구

아르테미시닌 유도체는 염증과 같은 면역 반응을 억제할 수 있다. 2015년, 한 유도체인 SM934는 전신성 홍반 루푸스 치료제로서 임상 시험을 위해 중국 국가약품감독관리국의 승인을 받았다.[85]

참조

[1] 논문 Artemisinin, the Magic Drug Discovered from Traditional Chinese Medicine
[2] 논문 Recent advances in artemisinin production through heterologous expression
[3] 논문 Artemisinin and a new generation of antimalarial drugs https://eic.rsc.org/[...] Royal Society of Chemistry 2018-03-09
[4] 논문 Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine
[5] 뉴스 Development of Novel Antimalarials http://www.malariawo[...] 2016-10-22
[6] 웹사이트 WHO calls for an immediate halt to provision of single-drug artemisinin malaria pills https://www.who.int/[...] WHO 2006-01-19
[7] 웹사이트 Urgent action needed to stop spread of drug-resistant malaria https://www.youtube.[...] 2024-07-29
[8] 논문 Artemisinin-based combination therapy in the treatment of uncomplicated malaria: review of recent regulatory experience at the European Medicines Agency
[9] 논문 Antimalarial drug toxicity: a review
[10] 논문 Severe allergic reactions to oral artesunate: a report of two cases
[11] 웹사이트 Hepatitis Temporally Associated with an Herbal Supplement Containing Artemisinin — Washington, 2008 https://www.cdc.gov/[...] CDC
[12] 논문 Adverse effects in patients with acute falciparum malaria treated with artemisinin derivatives
[13] 논문 Small Molecules: The Past or the Future in Drug Innovation?
[14] 논문 Artemisinin
[15] 논문 Qinghaosu (artemisinin): chemistry and pharmacology
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