염화 벤잘코늄

3. 용도

염화 벤잘코늄은 항균 활성 때문에 매우 광범위하게 사용된다.^[4][5] 피부 소독제, 방부제, 보존제, 손 세정제, 코 세정제, 점안제, 이용액, 위생 수건, 항균 수건, 바닥 청소제, 수술 도구 소독제, 포진 및 수포 치료제, 살조제 등 다양한 용도로 쓰인다.^[9]

점안액, 귀 및 비강 점적제 또는 비강 스프레이와 같은 제약 제품에 방부제로 사용되며,^[8] 손 소독제, 물티슈, 샴푸, 비누, 탈취제 및 화장품과 같은 개인 위생 용품에도 사용된다.^[6][7] 박틴과 같은 피부 소독제 및 상처 세척 스프레이, 인후 사탕 및 구강 청결제, 살정제 크림에도 사용된다. 라이솔 및 데톨 항균 스프레이와 물티슈와 같이 바닥 및 단단한 표면용 세정제, 경로, 지붕 타일, 수영장, 석조물 등에서 조류, 이끼, 지의류를 제거하기 위한 조류 제거제로도 사용된다.

코로나19 범유행 기간 동안 에탄올 또는 아이소프로필 알코올을 함유한 손 소독제가 품귀 현상을 겪자, 미국 식품의약국(FDA)은 염화 벤잘코늄이 의료 종사자용 손 소독제 제형에 사용하기 위한 대체제로 적합하다고 밝혔다.^[10] 그러나 질병통제예방센터(CDC)는 에탄올 또는 아이소프로판올을 활성 성분으로 하는 대체제를 권장하며, 염화 벤잘코늄이 특정 박테리아 및 바이러스에 대해 알코올보다 덜 신뢰할 수 있는 활성을 보인다고 덧붙였다.^[11] 2020년 11월, ''병원 감염 저널''은 염화 벤잘코늄 제형에 대한 연구를 발표했는데, 0.13%의 염화 벤잘코늄을 함유한 실험실 및 상업용 소독제가 토양이나 경수 존재하에서도 15초 이내에 SARS-CoV-2 바이러스를 비활성화하는 것으로 밝혀졌다.^[12] 염화 벤잘코늄은 접촉 후 최대 4시간까지 지속적인 항균 활성을 나타내는 반면, 에탄올 기반 소독제는 적용 후 10분 동안만 피부 보호를 제공한다.^[14][15]

염화 벤잘코늄은 점안액에 자주 사용되는 방부제로, 일반적인 농도는 0.004%에서 0.01% 사이이다.^[16] 더 높은 농도는 부식성이 있을 수 있으며^[17] 각막 내피에 돌이킬 수 없는 손상을 일으킬 수 있다.^[18] 콘택트 렌즈를 착용한 상태에서 염화 벤잘코늄 용액 사용을 피해야 한다는 언급도 있다.^[19][20]

피부에 적용 시 항균 활성이 있기 때문에^[21], 일부 국소 여드름 치료제에 염화 벤잘코늄이 첨가되기도 한다.^[22][23] 또한, 살정제 효과가 있는 것으로 나타났다.^[24] 러시아와 중국에서는 피임약으로 사용되며, 질 내에 정제를 삽입하거나 젤을 바르면 국소 살정자제 피임 효과가 나타난다.^[25][26] 하지만 이는 완전히 신뢰할 수 있는 방법은 아니며 자극을 유발할 수 있다. 양봉에서 꿀벌 부저병과 같은 유충의 부패 질환 치료에도 사용된다.^[27]

손, 점막, 기기 소독에 사용되며,^[56] 소독 효과는 그람 양성균·그람 음성균에 일반적으로 유효하고, 진균 및 엔벨로프를 가진 바이러스에는 일부 유효하거나 무효하다.^[57] 녹농균, , 세라티아, 에는 내성이 있으며, 결핵균·마이코박테리움속, 기타 바이러스 전반, 기타 포자를 가진 세균에는 무효하다. 역성 비누라는 소독제의 성질상, 비누 등 음이온 계면활성제의 병용으로 작용이 감소한다. (비이온 계면활성제는 예외이다^[57]). 외용 소독제이므로, 경구 투여 및 관장에는 사용하지 않는다.^[58]

4. 작용 기전

염화 벤잘코늄은 분자간 상호 작용을 파괴하고 세포막 지질 이중층을 해리시켜 세포 투과성 조절을 손상시키고 세포 내용물을 누출시킨다.^[48] 또한, 박테리아 세포 내 다른 생체 분자 복합체도 해리될 수 있으며, 광범위한 호흡 및 대사 세포 활동을 제어하는 효소를 비활성화한다.^[48] 이러한 생화학 시스템에서 중요한 분자간 상호 작용 및 3차 구조는 양이온 계면활성제에 의해 쉽게 파괴될 수 있다.

염화 벤잘코늄은 세균 세포막의 인지질에 흡착, 세포막 유동성을 증가시켜 파괴하고, 세포막 효소 기능을 비활성화한다.^[57] 또한 세포의 단백질을 변성시켜 살균 효과를 나타낸다.^[57]

미생물 활성은 사슬 길이에 따라 달라지는데, 가장 큰 살생물 활성은 C12(도데실) 및 C14 미리스틸 알킬 유도체와 관련이 있다.^[48] 일반적으로 그람 양성균이 그람 음성균보다 더 민감하며,^[49] 활성은 계면활성제 농도, 박테리아 농도(접종원), pH, 온도, 노출 시간에 따라 달라진다.^[49]

최근 연구에 따르면, 환경 미생물은 박테리아 막 변형, 펌프 활성 증가, 특정 포린 발현 감소와 같은 전략을 통해 염화 벤잘코늄에 대한 감수성을 감소시킬 수 있다.^[51]

5. 합성

알킬아민을 아세트알데히드/개미산과 반응시킨 후, 염화 벤질과 반응시켜 염화 벤잘코늄을 합성한다.

RNH2 -> RN(CH3)2\ + C6H5CH2Cl -> C6H5CH2N^+(CH3)2R \cdot Cl^-

6. 안전성

염화 벤잘코늄은 어류 (LC₅₀ = 280 μg ai/L), 수생 무척추동물 (LC₅₀ = 5.9 μg ai/L), 조류 (LD₅₀ = 136 mg/kg-bw)에 대해 독성을 나타낸다.^[37]

경구 독성은 쥐에서 LD₅₀ = 400 mg/kg, 생쥐에서 LD₅₀ = 340 mg/kg이다. 쥐 복강에 사용하면 100mg/kg, 생쥐 정맥 주사 시 10mg/kg으로 중등도의 독성을 나타낸다. 사람 추정 치사량은 30 - 400mg/kg이다.

염화 벤잘코늄은 사람의 피부와 눈에 심한 자극을 유발한다.^[38] 호흡기 독성 물질, 면역 독성 물질, 위장관 독성 물질, 신경 독성 물질이다.^[39][40][41]

소비자용 염화 벤잘코늄 제제는 희석된 용액이다. 농축 용액은 인체에 유독하며, 피부와 점막에 부식/자극을 일으키고, 충분한 양을 섭취하면 사망에 이를 수 있다. 0.1%는 손상되지 않은 피부에 1차 자극을 일으키거나 민감제로 작용하지 않는 염화 벤잘코늄의 최대 농도이다.^[42]

문헌에서 염화 벤잘코늄 중독이 확인되었다.^[43] 2014년 한 사례 연구에서는 78세 남성이 최대 240 ml의 10% 염화 벤잘코늄을 치명적으로 섭취한 사례를 자세히 설명하고 있으며, 현재 발표된 염화 벤잘코늄 섭취 사례 보고서를 요약하고 있다. 대부분의 경우 용기 내용물에 대한 혼동으로 인해 발생했지만, 한 사례에서는 약국에서 염화 벤잘코늄을 잘못 희석하여 두 명의 유아가 중독된 것이 원인이라고 언급했다.^[44] 2018년에는 일본의 한 간호사가 요코하마의 한 병원에서 약 20명의 환자에게 정맥 주사액에 염화 벤잘코늄을 주입하여 살해한 혐의로 체포되어 자백했다.^[45][46]

염화 벤잘코늄을 활성 성분으로 사용하는 소독제로 청소한 표면과의 직접적인 접촉으로 인해 애완동물이 염화 벤잘코늄에 중독되는 사례가 확인되었다.^[47]

0.1w/v% 희석액 스프레이 1회 분사량(0.1mL)의 약물 함유량은 0.1g×0.1%=0.01mg이다. 일반적으로 희석액을 포함하여 눈에 자극성이 있으므로 주의해야 한다.

6. 1. 콘택트렌즈와의 관계

7. 부작용

염화 벤잘코늄은 과거 안과 제제의 방부제로 널리 사용되었으나, 안구 독성 및 자극성^[28]과 소비자의 요구로 인해 사용이 줄어들거나 다른 방부제로 대체되고 있다.^[29]

많은 흡입기 및 비강 스프레이 제형에 방부제로 포함되어 있으나, 섬모 운동, 점액섬모 청소, 비강 점막 조직 등에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 증거가 있다.^[30] 일부 연구에서는 비강 스프레이에서 0.1% 이하 농도로 사용하는 것은 약물 유발성 비염과 관련이 없다고 보고했지만,^[31] 다른 연구에서는 비강 스프레이에서 염화 벤잘코늄을 피해야 한다고 권고한다.^[32][33]

일반적으로 사용되는 농도에서 중이 조직에 자극을 주며, 내이 독성도 입증되었다.^[34] 직업적인 염화 벤잘코늄 노출은 천식 발병과 관련이 있다.^[35] 1940년대부터 제약 방부제 및 항균제로 널리 사용되었으나, 유해한 영향 및 관련 질병에 대한 조사는 최근에야 이루어지고 있다.

8. 생분해

염화 벤잘코늄의 분해는 연속적인 탈벤질화, 탈알킬화, 탈메틸화 단계를 거쳐 염화 벤질, 알킬 디메틸 아민, 디메틸아민, 긴 사슬 알칸, 암모니아를 생성한다.^[52] 중간체, 주요 생성물 및 미량 생성물은 이후 CO₂, H₂O, NH₃ 및 Cl^–로 분해될 수 있다.^[52] BAC의 생분해 첫 번째 단계는 4급 질소에서 알킬 사슬의 분열 또는 분해이다. 이는 수산화 라디칼을 사용하여 알킬 사슬에서 수소를 추출하여 탄소 중심 라디칼을 생성함으로써 수행된다. 이는 첫 번째 중간체인 디메틸벤질아민과 주요 생성물인 도데카날을 생성한다.^[52]

9. 규제

미국 식품의약국(FDA)은 염화 벤잘코늄을 카테고리 III 살균 활성 성분으로 분류한다.^[53] 이는 "안전하고 효과적이라고 분류하기에 데이터가 불충분하며 추가 테스트가 필요"함을 의미한다. 2016년 FDA는 소비자용 항균 비누에 사용되는 19가지 성분에 대한 금지 조치를 발표했으며,^[53] 염화 벤잘코늄을 포함한 3가지 성분은 추가 연구를 위해 연기되었다.

2019년 FDA는 소비자용 손 소독제에 대한 최종 규칙에서 염화 벤잘코늄에 대한 추가 규제 검토를 연기했다.^[54] 이는 OTC 손 소독제 사용 기준 충족 여부 결정을 위한 추가 안전성 및 효과 데이터 연구 및 제출을 허용하기 위함이었다. FDA는 염화 벤잘코늄 기반 손 소독제를 시장에서 제거할 의사가 없음을 밝혔지만,^[54] 인체 약동학, 동물 흡수, 발암성, 생식 독성, 호르몬 효과, 박테리아 저항성 등에 대한 추가 데이터가 필요하다고 인정했다.^[54]

최근 연구에 따르면 환경 미생물이 박테리아 막 변형 등의 전략을 통해 염화 벤잘코늄에 대한 감수성을 줄이는 능력이 있음이 밝혀졌다.^[55]

10. 사건

염화 벤잘코늄은 과산화수소나 에탄올 소독제와 다르게 상처 부위에 자극을 주지 않고 소독할 수 있는 장점이 있다. 염화 벤잘코늄은 어린이들 상처의 살균 소독제로 수십년 동안 안전하게 사용되어 왔다. 하지만 폐로 들어갈 경우에는 지극히 높은 독성을 보이며 2시간 이내에 사망한다고 한다. 결국 2012년에 78명을 사망케 한 가습기 살균제 사건의 원인이 되었다.^[67] 그러나 2020년, 국내에서 시판된 손 세정제 1200여 종 중 123 종에 염화벤잘코늄이 함유되어 논란이 되었다. 그 중에는 분사형 소독제도 포함되어 있는데, 호흡기에 들어갈 수 있어 특히 위험하다. 식약처에서는 2019년에 이 실태를 인지했음에도 이렇다할 제재 의지를 보이지 않았다.^[67]

10. 1. 가습기 살균제 사건 (대한민국)

10. 2. 일본 병원 환자 연쇄 사망 사건

11. 상품명

오스반(Osvan), 웰파스(Welpas), 로칼(Roccal), 벨콤 로션, 자르코닌액, 자르코노크, 디아미톨, 오로나인-K 등의 상품명으로 불린다.^[65]

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