아토바스타틴

3. 작용 기전

아토르바스타틴은 다른 스타틴과 마찬가지로 HMG-CoA 환원 효소의 경쟁적 억제제이지만, 대부분의 스타틴과는 달리 완전히 화학 합성된 화합물이다. HMG-CoA 환원 효소는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A (HMG-CoA)를 메발론산으로 환원시키는 것을 촉매하며, 이는 간 콜레스테롤 생합성의 속도 결정 단계이다. 이 효소를 억제하면 ''드 노보'' 콜레스테롤 합성이 감소되어 간세포의 LDL 수용체 발현이 증가한다. 이는 간세포의 LDL 섭취를 증가시켜 혈중 LDL-콜레스테롤의 양을 감소시킨다. 다른 스타틴과 마찬가지로 아토바스타틴은 트리글리세리드의 혈중 수치를 감소시키고 HDL-콜레스테롤 수치를 약간 증가시킨다.

급성 관상 동맥 증후군 환자의 경우 고용량 아토바스타틴 치료가 플라크 안정화 역할을 할 수 있다.^[75][76] 고용량에서 스타틴은 항염증 효과가 있으며, 괴사성 플라크 코어의 감소를 유도하고, 내피 기능을 개선하여 플라크를 안정화시키고 때로는 플라크의 퇴행을 유도한다.^[76][75] 고용량 아토바스타틴을 이차적인 혈전성 뇌졸중 재발 예방 형태로 사용하는 것과 유사한 사고 과정이 있다.^[77][78][79]

3. 1. HMG-CoA 환원효소 억제제 (스타틴)

4. 금기

• 활동성 간 질환 (담즙 정체, 간성 뇌증, 간염, 황달)이 있는 환자는 아토바스타틴을 사용하면 안 된다.^[38]
• 임신: 아토바스타틴은 태아 기형을 유발할 가능성은 낮지만, 저체중아 출산 및 조산과 관련될 수 있다.
• 수유: 아토바스타틴은 특별히 연구되지 않았지만, 소량의 다른 스타틴 약물이 모유로 전달되는 것으로 밝혀졌다. 모유 수유 중인 영아의 지질 대사를 방해할 위험이 있으므로, 아토바스타틴은 수유와 호환되지 않는 것으로 간주된다.^[39]
• 현저하게 상승된 CPK 수치 또는 아토바스타틴 투여 후 근병증이 의심되거나 진단된 경우 아토바스타틴을 사용하면 안된다. 매우 드물게, 아토바스타틴은 횡문근융해증을 유발할 수 있으며, 이는 미오글로빈뇨증으로 인한 급성 신장 손상으로 이어질 수 있으므로 매우 심각할 수 있다. 횡문근융해증이 의심되거나 진단되면 아토바스타틴 치료를 즉시 중단한다. 근병증 발생 가능성은 사이클로스포린, 피브르산 유도체, 에리트로마이신, 나이아신, 그리고 아졸 항진균제를 병용 투여하면 증가한다.
• 글레카프레비르·피브렌타스빌을 투여 중인 환자는 아토바스타틴을 사용해서는 안 된다.

5. 부작용

아토바스타틴의 주요 부작용으로는 제2형 당뇨병, 근육통 및 쇠약, 간 효소 수치 상승 등이 있다. 제2형 당뇨병은 드물게 발생하며, 스타틴 치료의 이점이 당뇨병 발생 위험보다 크다.^[44] 근육통 및 쇠약은 일부 환자에게서 보고되었으나, 대부분의 경우 스타틴 치료와 관련이 없었다.^[2] 간 효소 이상은 아토바스타틴 치료를 받은 환자의 0.5%에서 위약보다 3배 더 높게 나타났다.^[51]

임상 시험에서 흔하게 나타나는 부작용(1~10%)은 다음과 같다:

• 관절통
• 설사
• 소화 불량
• 근육통
• 구역질

5. 1. 중대한 부작용

6. 상호작용

아토르바스타틴은 주로 CYP3A4 효소에 의해 대사되므로, 이 효소를 억제하거나 유도하는 약물과 상호작용할 가능성이 있다.

• CYP3A4 억제제: 이트라코나졸, 텔리트로마이신, 보리코나졸 등 CYP3A4 억제제와 함께 복용하면 아토르바스타틴의 혈청 농도가 증가하여 부작용 위험이 커질 수 있다. 딜티아젬, 에리스로마이신, 플루코나졸, 케토코나졸, 클래리스로마이신, 사이클로스포린, 단백질 분해 효소 억제제, 베라파밀 등은 비교적 상호작용 가능성이 낮으며, 아미오다론, 아프레피탄트 등은 드물게 상호작용을 일으킨다.
• CYP3A4 유도제: 보센탄, 포스페니토인, 페니토인은 아토르바스타틴의 혈장 농도를 감소시킬 수 있다. 드물게 바르비투르산염, 카르바마제핀, 에파비렌즈, 네비라핀, 옥스카르바제핀, 리팜핀, 리파마이신도 아토르바스타틴 농도를 감소시킬 수 있다.
• 경구 피임약: 아토르바스타틴은 노르에티스테론과 에티닐에스트라디올의 AUC 값을 증가시키므로, 경구 피임약 선택 시 주의해야 한다.
• 제산제: 드물게 스타틴 약물의 혈장 농도를 감소시킬 수 있지만, LDL-C 감소 효과에는 영향을 미치지 않는다.^[68]
• 나이아신: 근육병증 또는 횡문근융해증의 위험을 증가시킨다.
• 와파린: 다른 일부 스타틴과 달리 아토르바스타틴은 임상적으로 유의미한 방식으로 와파린 농도와 상호작용하지 않는다(피타바스타틴과 유사).^[69]
• 디곡신: 아토르바스타틴으로 인한 디곡신 수치의 증가는 곡선 하 면적(AUC)에서 1.2배 상승하며, 이는 경미한 약물 상호 작용을 초래한다. 미국 심장 협회는 디곡신과 아토르바스타틴의 병용이 합리적이라고 명시하고 있다.^[69]
• 비타민 D: 비타민 D 보충은 아토르바스타틴 및 활성 대사 산물 농도를 낮추지만, 상승 작용적으로 LDL 및 총 콜레스테롤 농도를 감소시킨다.
• 자몽 주스: 자몽 주스 성분은 장 CYP3A4의 억제제로 알려져 있다.^[70] 아토르바스타틴과 함께 자몽 주스를 마시면 C_max 및 곡선 하 면적 (AUC)이 증가할 수 있다.^[71][72][73] 자몽 주스 섭취의 영향은 주스 성분, 품질 및 주스 준비 방법에 따라 달라지기 때문에 아토르바스타틴을 복용하는 사람은 자몽 주스를 섭취하기 전에 의사 또는 약사와 상담해야 한다.^[74]
• 콜키신: 아토르바스타틴과 함께 투여 시 근육병증이 보고된 사례가 있다.
• 피브레이트계 약물: 젬피브로질, 페노피브레이트 등의 피브레이트계 약물과 병용 시 근육병증 및 횡문근융해증 위험이 증가할 수 있다.^{[62][63][64][65] [66][67]}

7. 약물동태

아토바스타틴은 경구 투여 시 빠르게 흡수되며, 최고 혈장 농도(T_max)에 도달하는 시간은 약 1~2시간이다. 이 약물의 절대적 생체 이용률은 약 14%이지만, HMG-CoA 환원 효소 활성에 대한 전신 이용률은 약 30%이다. 아토바스타틴은 높은 장 청소율과 초회 통과 효과를 거치는데, 이는 낮은 전신 이용률의 주요 원인이다. 아토바스타틴을 음식과 함께 투여하면 C_max (흡수 속도)가 25% 감소하고 AUC (흡수 정도)가 9% 감소하지만, 음식은 아토바스타틴의 혈장 LDL-C 저하 효능에는 영향을 미치지 않는다. 저녁 복용 시 C_max와 AUC가 각각 30% 감소하는 것으로 알려져 있다. 그러나 투여 시간은 아토바스타틴의 혈장 LDL-C 저하 효능에는 영향을 미치지 않는다.

아토바스타틴의 평균 분포 부피는 약 381L이다. 단백질 결합률이 높으며(≥98%), 연구에 따르면 모유로 분비될 가능성이 높다.

아토바스타틴의 대사는 주로 시토크롬 P450 3A4 효소에 의한 수산화를 통해 활성 형태인 오르토- 및 파라-수산화 대사체와 다양한 베타 산화 대사체를 형성하는 방식으로 이루어진다. 오르토- 및 파라-수산화 대사체는 전신 HMG-CoA 환원 효소 활성의 70%를 차지한다. 오르토-수산화 대사체는 글루쿠론산화를 통해 추가적인 대사를 거친다. CYP3A4 동질 효소의 기질로서, CYP3A4의 억제제 및 유도제에 대한 민감성을 보여, 각각 혈장 농도의 증가 또는 감소를 유발한다. 이러한 상호 작용은 CYP3A4 동질 효소의 억제제인 에리스로마이신을 함께 투여하여 ''시험관 내''에서 테스트되었으며, 이로 인해 아토바스타틴의 혈장 농도가 증가했다. 또한 시토크롬 3A4의 억제제이기도 하다.

아토바스타틴은 주로 간 담즙 배설을 통해 제거되며, 소변에서는 2% 미만이 회수된다. 담즙 배설은 간 및/또는 간외 대사에 이어진다. 장간 순환은 없는 것으로 보인다. 아토바스타틴의 대략적인 제거 반감기는 14시간이다. 주목할 점은 HMG-CoA 환원효소 억제 활성은 20~30시간의 반감기를 갖는 것으로 보이는데, 이는 활성 대사산물 때문인 것으로 생각된다. 아토바스타틴은 또한 약물 흡수 동안 약물을 다시 장내강으로 펌핑하는 장 P-당단백질 유출 수송체의 기질이다.

간부전 환자의 경우, 아토바스타틴의 혈장 농도는 동반된 간 질환에 의해 유의하게 영향을 받는다. 차일드-푸 분류 A 단계 간 질환 환자는 C_max와 AUC 모두 4배 증가를 보인다. 차일드-푸 분류 B 단계 간 질환 환자는 C_max가 16배, AUC가 11배 증가를 보인다.

노인 (65세 이상)은 젊은 성인에 비해 아토바스타틴의 약동학이 변화하여 평균 AUC와 C_max 값이 각각 40% 및 30% 더 높게 나타난다. 또한, 건강한 노인은 어떤 용량에서도 아토바스타틴에 대한 더 큰 약력학적 반응을 보이므로, 이 집단은 더 낮은 유효 용량을 가질 수 있다.

8. 약리유전학

SLCO1B1 유전자 다형성은 스타틴 관련 근육병증 위험 증가와 관련이 있다. 특히, SLCO1B1 유전자의 단일 염기 다형성(SNP)은 이 다형성이 없는 사람들보다 스타틴 관련 근육병증 발생률이 45배 더 높다는 것이 밝혀졌다.^[81]

ApoE 영역의 SNP (rs445925, rs7412,^[82] rs429358,^[82] rs4420638)와 LPA 유전자의 SNP (rs10455872)는 아토르바스타틴 치료 시 가변적인 LDL-c 반응을 보였다.^[82] LPA 유전자 변이는 Lp(a) 수치를 높여 아토르바스타틴에 대한 LDL-c 반응을 낮추는 결과를 가져왔다.

이러한 연구들은 백인 집단을 대상으로 진행되었으며, 다양한 민족 집단에서 아토르바스타틴 약동학 및 치료 반응에 영향을 미치는 더 많은 다형성을 식별하기 위한 대규모 코호트 연구가 더 필요하다.

9. 역사

브루스 로스는 1982년 워너-램버트에 화학자로 고용되어 1985년 8월에 아토바스타틴을 처음 합성했다.^{[88][86][87][89][90][91]} 워너-램버트 경영진은 아토바스타틴이 경쟁사인 머크의 고아 약품 로바스타틴(상품명 메바코)과 유사한 약물이라는 점을 우려했지만, 초기 비교 결과에서 아토르바스타틴이 더 강력하고 부작용이 적은 것으로 나타났다.^[86]

1994년, 머크가 지원한 연구 결과가 ''더 란셋''에 게재되면서 스타틴이 콜레스테롤을 낮추는 데 효과적일 뿐만 아니라 심장 질환 환자의 심장 발작 위험을 감소시킨다는 것이 입증되었다.^[86][92]

1996년, 워너-램버트는 화이자와 립토(Lipitor) 판매를 위한 공동 마케팅 계약을 체결했고, 2000년에는 화이자가 워너-램버트를 902억달러에 인수했다.^{[93][87][2][90]} 립토는 1996년에 시장에 출시되어^[91][94] 2003년까지 미국에서 가장 많이 팔린 의약품이 되었다.^[88] 1996년부터 2012년까지 아토르바스타틴은 립토라는 상품명으로 약 14.5년 동안 1250억달러 이상의 판매량을 기록하며 세계에서 가장 많이 팔린 의약품이 되었고,^[95] 최고 연간 130억달러의 판매량을 기록했으며,^[96] 립토 하나만으로도 "수년 동안 화이자 연간 매출의 최대 4분의 1을 차지했다."^[95]

화이자의 아토르바스타틴 특허는 2011년 11월에 만료되었다.^[97]

10. 사회와 문화

아토바스타틴은 비교적 저렴하다.^[98] 미국 환자 보호 및 저렴한 의료법(PPACA) 규정에 따라, 건강 보험은 미국 예방 서비스 태스크 포스(USPSTF)가 권고하는 40~75세 성인의 아토바스타틴 10mg 및 20mg 복용에 대한 비용을 보장할 수 있다.^{[99][100][101]} 일부 보험은 다른 스타틴 계열 약물만 보장하기도 한다.^[102][103]

화이자는 Zarator라는 자체 제네릭 버전도 만든다.^[110]

미국에서는 업존(Upjohn)이 화이자에서 분사된 후 립토가 비아트리스(Viatris)에 의해 판매된다.^[111][112]

11. 한국에서의 아토르바스타틴

아토르바스타틴은 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증 등 치료에 사용된다. 여러 제약 회사에서 제네릭 의약품을 생산, 판매하고 있다. 건강보험심사평가원에서는 아토르바스타틴의 적정 사용을 위한 기준을 제시하고 있다.

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