돌연변이원

3. 종류

돌연변이원은 물리적, 화학적, 생물학적 요인으로 DNA에 손상을 일으켜 돌연변이를 유발하는 물질이다. 대부분 DNA에 직접 작용하여 복제 오류를 일으키지만, 일부는 복제 과정이나 염색체 분할에 영향을 주기도 한다.

많은 돌연변이원은 그 자체로는 돌연변이원성이 없지만, 시토크롬 P450 시스템이나 시클로옥시게나제와 같은 세포 과정을 통해 돌연변이원성 대사체로 변환될 수 있다. 이러한 돌연변이원을 전돌연변이원이라고 한다.^[38]

돌연변이원은 크게 다음과 같이 분류할 수 있다.

콜히친과 같은 세포 분열 억제제는 DNA 자체에 이상을 일으키지는 않지만, 세포 분열 과정에서 염색체 이상을 유발하여 유전 정보에 변화를 일으킬 수 있다.

3. 1. 물리적 돌연변이원

3. 2. 화학적 돌연변이원

• DNA 분자에 이상을 일으키는 물질:
• 니트로소 화합물: 니트로소기(-NO)를 갖는 화합물로, 니트로소아민(음식물 등에서 아민과 아질산염이 반응하여 생성됨), 니트로소구아니딘 등이 있다.
• 염기유사화합물: DNA 복제 및 복구 과정에 이상을 일으키는 BrdU 등이 있다.
• 알킬화제: DNA에 알킬기를 부가하는 에틸화제 ''N''-에틸-''N''-니트로소우레아(ENU), 메탄술폰산에틸(EMS) 등이 있다.
• 다환방향족탄화수소(Polycyclic aromatic hydrocarbons): 배기가스나 담배 연기 등에 포함되는 벤조피렌, 크리센 등이 있다.
• DNA 인터칼레이터(DNA intercalator): DNA 이중나선 구조에 끼어들어 DNA 복제 시 이상을 일으키는 벤조피렌, 브롬화에티듐 등이 있다.
• DNA 가교제(DNA crosslinking agents): DNA 분자 중 2개의 염기에 결합하여 가교 구조를 만드는 항암제인 시스플라틴, 마이토마이신 C 등이 있다.
• 유전 정보를 삽입하는 물질:
• DNA 바이러스나 레트로바이러스 감염.
• 기타:
• 콜히친 등의 세포 분열 억제제는 DNA 자체에는 이상을 일으키지 않지만, 세포 분열 과정에서 염색체 이상(배수성, 이수성)을 초래한다.

3. 2. 1. 직접 작용

• 활성산소종(ROS): 과산화수소, 수산기 라디칼 등을 포함하며, 미토콘드리아 전자 전달계의 부산물 또는 지질 과산화와 같은 세포 과정에서 생성된다. 이들은 DNA 가닥 절단, 가교, 염기 부가체 형성을 유발할 수 있다.^[39]
• 탈아미노화제: 아질산과 같이 시토신을 우라실로 전환시켜 전이 돌연변이를 일으킨다.
• 다환 방향족 탄화수소(PAH): 디올-에폭사이드로 활성화되면 DNA에 결합하여 부가체를 형성한다.
• 알킬화제: 에틸니트로소우레아와 같이 염기나 인산기에 알킬기를 전달한다. 알킬화된 구아닌은 티민과 잘못 짝을 이룰 수 있으며, DNA 가교 및 파손을 유발할 수 있다. 니트로사민은 담배나 훈제 식품에 존재할 수 있는 중요한 돌연변이원 그룹이다.
• 방향족 아민: 1895년 루드비히 렌이 처음 발견했으며, 방광암 등 다양한 암을 유발할 수 있다. 2-아세틸아미노플루오렌은 조리된 고기에서도 발견된다.
• 알칼로이드: 빈카 종과 같은 식물에서 유래하며,^[40] 대사 과정을 통해 활성 돌연변이원 또는 발암 물질로 전환될 수 있다.
• 브롬: 화학 구조에 브롬을 포함하는 일부 화합물.^[41]
• 아지드화나트륨: 유기 합성 시약 및 에어백 시스템 구성 요소.
• 소랄렌: 자외선과 결합하여 DNA 가교를 유발한다.
• 벤젠: 산업용 용매 및 다양한 화학 물질 생산의 전구체.
• 삼산화크롬: 도금에 사용되는 고독성 산화제.^[42]

3. 2. 2. 간접 작용

3. 2. 3. 기타

3. 3. 생물학적 돌연변이원

4. 돌연변이원과 발암물질, DNA 손상 물질의 차이

돌연변이원이 반드시 발암물질인 것은 아니며, 그 반대의 경우도 마찬가지다. 예를 들어 아지드화나트륨은 돌연변이원성(그리고 높은 독성)을 가지지만, 발암성을 지닌다는 것이 밝혀지지는 않았다.^[26] 한편, 직접적으로 돌연변이원성을 지니지는 않지만 세포 성장을 자극하여 DNA 복구 효율을 떨어뜨리고 돌연변이, 따라서 암 발생 가능성을 간접적으로 증가시키는 화합물도 있다.^[27] 이러한 예로는 전립선을 비롯한 여러 부위의 암 위험을 증가시키는 동화 스테로이드가 있다.^[28] 다른 발암물질들은 돌연변이를 일으키지 않고도 종양 촉진, 암세포 또는 발암성 병원체와 싸우는 능력을 감소시키는 면역억제, 내분비계 교란 (예: 유방암), 조직 특이적 독성, 그리고 염증 (예: 대장암) 등 다양한 기전을 통해 암을 유발할 수 있다.^[29]

DNA 손상 인자(DNA damaging agent)는 DNA 복제 시 자체가 복제되지 않는 DNA 구조의 변화를 일으키는 인자이다.^[30] DNA 손상의 예로는 DNA의 뉴클레오티드 염기에 화학적 부가 또는 파괴(비정상적인 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 조각 생성), 또는 DNA의 한 가닥 또는 양 가닥의 절단이 있다. 손상된 염기를 포함하는 이중나선 DNA가 복제될 때, 상보적인 주형 가닥에 있는 손상된 염기의 반대쪽에 새로 합성된 가닥에 잘못된 염기가 삽입될 수 있으며, 이는 다음 복제 라운드에서 돌연변이가 될 수 있다. 또한 DNA 이중 가닥 절단은 부정확한 과정으로 복구되어 변형된 염기쌍, 즉 돌연변이를 초래할 수 있다. 그러나 돌연변이와 DNA 손상은 근본적으로 다르다. 돌연변이는 원칙적으로 DNA가 복제될 때 복제될 수 있지만, DNA 손상은 반드시 복제되는 것은 아니다. 따라서 DNA 손상 인자는 종종 2차적 결과로 돌연변이를 일으키지만, 모든 DNA 손상이 돌연변이를 일으키는 것은 아니며 모든 돌연변이가 DNA 손상에서 비롯되는 것도 아니다.^[1] 유전독성(genotoxic)이라는 용어는 DNA에 독성(손상)을 의미한다.

5. 영향

돌연변이원은 DNA에 변화를 일으켜 유전독성을 갖는다. DNA의 전사와 복제에 영향을 미치며, 심한 경우 세포 사멸로 이어질 수 있다. 돌연변이원은 DNA에 돌연변이를 생성하며, 해로운 돌연변이는 특정 유전자의 기능 이상, 손상 또는 상실을 초래할 수 있고, 돌연변이가 축적되면 암으로 이어질 수 있다. 따라서 돌연변이원은 발암물질이 될 수도 있다. 그러나 일부 돌연변이원은 그 대사체를 통해 돌연변이 유발 효과를 나타내므로, 이러한 돌연변이원이 실제로 발암성이 되는지는 생물체의 대사 과정에 따라 달라질 수 있으며, 한 생물체에서 돌연변이원성이 있는 것으로 나타난 화합물이 다른 생물체에서는 발암성이 아닐 수 있다.^[31]

다양한 돌연변이원은 DNA에 다르게 작용한다. 강력한 돌연변이원은 염색체 불안정성^[32]을 초래하여 전좌, 결손, 역위와 같은 염색체 파손 및 재배열을 일으킬 수 있다. 이러한 돌연변이원을 염색체 파괴원이라고 한다.

돌연변이원은 또한 DNA 서열을 변형시킬 수 있다. 돌연변이에 의한 핵산 서열의 변화에는 뉴클레오타이드 염기쌍의 치환 및 DNA 서열에서 하나 이상의 뉴클레오타이드의 삽입 및 결손이 포함된다. 이러한 돌연변이 중 일부는 치명적이거나 심각한 질병을 유발하지만, 많은 돌연변이는 단백질의 구조와 기능에 큰 영향을 미치지 않는 잔기 변화를 초래하지 않기 때문에 경미한 영향을 미친다. 많은 돌연변이는 침묵 돌연변이이며, 비암호화 또는 비기능성 서열에서 발생하거나 코돈의 중복성으로 인해 아미노산 서열을 변경하지 않기 때문에 눈에 띄는 영향을 전혀 미치지 않는다.^[33]

일부 돌연변이원은 이수성을 유발하고 세포의 염색체 수를 변경할 수 있다. 이러한 돌연변이원을 이수체 유발인자라고 한다.^[34]

에임스 테스트에서 다양한 농도의 화학 물질을 사용하는 경우 얻어지는 용량 반응 곡선은 거의 항상 선형이며, 돌연변이에 대한 역치가 없을 수 있음을 시사한다. 방사선 연구에서도 유사한 결과가 얻어져 돌연변이원에 대한 안전한 역치가 없을 수 있음을 나타낸다. 그러나 무역치 모델은 돌연변이에 대한 용량률 의존성 역치를 주장하는 일부 사람들에 의해 논란이 되고 있다.^[35][10] 일부는 낮은 수준의 일부 돌연변이원이 DNA 복구 과정을 자극할 수 있으므로 반드시 해롭지는 않을 수 있다고 제안했다. 민감한 분석 방법을 사용한 최근의 접근 방식은 유전독성 효과에 대해 비선형 또는 이선형 용량 반응이 있을 수 있으며, DNA 복구 경로의 활성화는 낮은 용량의 돌연변이원으로 인한 돌연변이의 발생을 예방할 수 있음을 보여주었다.^[36]

6. 검사 시스템

돌연변이원을 검출하기 위한 다양한 시스템이 개발되었다.^[65][66] 동물 시스템은 인간의 대사 작용을 더 정확하게 반영할 수 있지만, 비용이 많이 들고 시간이 오래 걸려(완료하는 데 약 3년 소요) 돌연변이원성 또는 발암성에 대한 첫 번째 선별 검사로는 사용되지 않는다.

살모넬라균(''Salmonella typhimurium'') 등을 이용하는 돌연변이 시험인 '''에임스 시험'''(Ames test)은 변이원성을 검출하는 방법으로 가장 많이 사용된다.^[70] 변이원성이 있다고 해서 항상 발암성을 비롯한 유전독성을 의미하는 것은 아니며, 유전독성을 판정하려면 발암성 시험을 포함한 유전독성 시험(유전자 돌연변이 시험과 염색체 돌연변이 시험)이 필요하다.^[70] 변이원성 시험은 과정이 간편하기 때문에 유전독성 시험의 전 단계 스크리닝(선별 스크리닝)으로 실시되어 일련의 유전독성 시험에 포함되는 경우가 있지만, 변이원성 시험 결과만으로는 유전독성 시험을 대신할 수 없다.

변이가 일어나는 과정이나 그에 따른 현상을 검출하기 위한 여러 가지 시험법은 검출 대상에 따라 크게 다음과 같이 나눌 수 있다.

• 변이원성 시험
• DNA 손상과 복구 검출: 폴-검정(pol-assay), 렉-검정(rec-assay), 우무-검정(Umu-assay), 혜성 전기영동법(Comet assay), 비주기적 DNA 합성
• 형질전환으로 돌연변이 검출: 에임스 시험, 마우스 림포마 시험, 스팟 테스트
• 유전독성 시험
• 염색체 이상 시험, 소핵 시험, 자매 염색분체 교환 시험(SCE), 유전자 돌연변이 시험, 형질전환 시험(발암 시험 포함), 우성 치사 시험

6. 1. 세균

• '''에임스 테스트''' – 가장 일반적으로 사용되는 테스트이며, 히스티딘 생합성이 결핍된 ''살모넬라 티피뮤리움'' 균주가 사용된다. 이 테스트는 야생형으로 되돌아갈 수 있는 돌연변이를 확인한다. 돌연변이원을 위한 쉽고, 저렴하며 편리한 초기 선별 검사이다.
• '''''S. typhimurium''에서의 8-아자구아닌 내성''' – 에임스 테스트와 유사하지만, 역돌연변이 대신 히스티딘 복귀 균주에서 8-아자구아닌에 대한 내성을 부여하는 순방향 돌연변이를 확인한다.
• '''''대장균 시스템''' – 순방향 및 역방향 돌연변이 검출 시스템 모두 ''대장균''에서 사용하도록 수정되었다. 역돌연변이에는 트립토판 결핍 돌연변이체가 사용되는 반면, 순방향 돌연변이에는 갈락토스 이용 또는 5-메틸트립토판에 대한 내성이 사용될 수 있다.
• '''DNA 복구''' – DNA 복구가 결핍된 ''대장균'' 및 ''바실루스 서브틸리스'' 균주는 DNA 손상을 통한 이들 세포의 성장에 대한 영향을 통해 돌연변이원을 검출하는 데 사용될 수 있다.

6. 2. 효모

6. 3. 초파리

6. 4. 식물

6. 5. 세포 배양

6. 6. 염색체 확인

6. 7. 동물

6. 8. OECD 시험 가이드라인

7. 보호

돌연변이로부터 우리 몸을 보호하기 위해, 개인은 돌연변이원에 대한 노출을 최소화하고, 정부는 위험 물질을 규제하는 정책을 시행해야 한다.

자외선 및 담배 연기와 같은 돌연변이원에 대한 노출을 줄이는 것은 개인이 스스로를 보호하기 위해 취할 수 있는 효과적인 예방 조치이다. 예를 들어, 피부가 밝은 사람들이 강한 햇빛에 자주 노출되는 호주에서는 흑색종이 15~44세 인구에서 가장 흔하게 진단되는 암이다.^[56][57]

7. 1. 항산화제

7. 2. 생활 습관 개선

• 곰팡이 성장으로 오염된 식품의 마이코톡신(오염된 땅콩과 옥수수에 존재할 수 있는 아플라톡신 포함)
• 고온에서 조리된 고기에서 생성되는 헤테로사이클릭 아민
• 숯불에 구운 고기와 훈제 생선뿐만 아니라 기름, 지방, 빵, 시리얼에도 존재하는 PAH^[60]
• 가공육(예: 베이컨)의 식품 보존제로 사용되는 아질산염으로부터 생성되는 니트로사민 (그러나 아스코르브산은 가공육에 첨가되어 니트로사민 생성을 감소시킴)^[51]
• 빵, 비스킷, 감자와 같은 과도하게 갈색으로 변한 녹말 식품은 동물 연구에서 암을 유발하는 것으로 나타난 아크릴아마이드를 생성^[61][62]

7. 3. 정부 정책 및 규제

8. 항암 치료에서의 활용

많은 돌연변이원은 증식하는 세포에 매우 독성이 강하며, 종종 암세포를 파괴하는 데 사용된다. 사이클로포스파마이드와 시스플라틴과 같은 알킬화제, 그리고 다우노루비신과 독소루비신과 같은 인터칼레이팅제는 항암화학요법에 사용될 수 있다. 그러나 이러한 약물들은 빠르게 분열하는 다른 세포에도 영향을 미치기 때문에 탈모나 메스꺼움과 같은 부작용이 있을 수 있다. 보다 표적이 잘 맞는 치료법에 대한 연구는 이러한 부작용을 줄일 수 있다. 이온화 방사선은 방사선 치료에 사용된다.

9. 기타

공상과학 소설에서 돌연변이원은 종종 수혜자의 형태를 완전히 바꾸거나 초능력을 부여할 수 있는 물질로 묘사된다. 강력한 방사선은 마블 코믹스의 판타스틱 포, 데어데블, 헐크에게 초능력을 주는 돌연변이의 원인이 되는 요소이며, 닌자 거북이 시리즈에서는 돌연변이원 "우주"가, 인휴먼즈에서는 돌연변이원이 테리젠 미스트이다. 돌연변이원은 ''사이버리아'', 시스템 쇼크, ''위쳐'', ''메트로이드 프라임: 트릴로지'', ''저항군: 인류의 몰락'', ''레지던트 이블'', ''인페이머스'', ''프리덤 포스'', 커맨드 앤 컨커, ''기어스 오브 워 3'', ''스타크래프트'', ''바이오쇼크'', ''폴아웃'', ''언더레일'', ''매니터''와 같은 비디오 게임에도 등장한다.

1950년대 "핵 괴물" 영화에서는 핵 방사선이 인간과 일반 곤충을 종종 엄청난 크기와 공격성으로 돌연변이시키는데, 이러한 영화에는 ''고질라'', ''괴물!'', ''50피트 여자의 공격'', ''타란툴라!'', ''놀라운 거대 인간''이 포함된다.

참조

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