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사이클로세린

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1. 개요

사이클로세린은 결핵 치료에 사용되는 항생제이며, 공포증, 우울증, 조울증, 조현증 등 정신 질환의 노출 요법 보조 치료제로도 시도된다. 2차 결핵 치료제로 1차 약물에 내성이 있는 결핵균에 사용되지만, 중추신경계 부작용 때문에 사용이 제한적이다. 사이클로세린은 세균의 펩티도글리칸 합성을 억제하며, 정신과적 사용은 NMDA 수용체 작용을 기반으로 한다. 부작용으로는 두통, 졸음, 우울증, 경련 등이 있으며, 피리독신 병용으로 부작용을 줄일 수 있다. 1954년 독립적으로 발견되었으며, 2015년 가격 인상 논란이 있었다. 현재는 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 정신 분열증 치료 연구가 진행 중이다.

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사이클로세린 - [화학 물질]에 관한 문서
약물 정보
사이클로세린 구조
사이클로세린 구조
사이클로세린 볼-스틱 모델
사이클로세린 볼-스틱 모델
식별 정보
상품명세로마이신
동의어디-사이클로세린, 4-아미노-3-아이속사졸리디논
Drugs.comCycloserine
DailyMedID세로마이신
CAS 등록번호68-41-7
PubChem CID6234
DrugBankDB00260
ChemSpider ID5998
UNII95IK5KI84Z
KEGGD00877
ChEBI40009
ChEMBL771
NIAID ChemDB007654
화학 및 물리 정보
IUPAC 이름(R)-4-아미노-1,2-옥사졸리딘-3-온
분자식C3H6N2O2
스마일즈 표기법O=C1NOC[C@H]1N
표준 InChI1S/C3H6N2O2/c4-2-1-7-5-3(2)6/h2H,1,4H2,(H,5,6)/t2-/m1/s1
표준 InChIKeyDYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N
녹는점155-156 °C (분해)
약리학 정보
생체 이용률~70%에서 90%
대사
소거 반감기10시간 (정상적인 신장 기능)
배설신장
규제 정보
법적 지위 (미국)전문의약품
임신 범주C
ATC 코드
ATC 코드J04AB01
가격 정보
가격국제 약품 가격 지침에 따름
기타
시판 허가 (미국)세로마이신

2. 의학적 용도

사이클로세린은 결핵 치료와 정신 질환 치료 등 다양한 의학적 용도로 사용된다. 결핵 치료에는 2차 약물로 사용되며, 다제내성 및 광범위 약제내성 결핵균 치료에 쓰인다.[5][6][28][29] 정신 질환 치료에서는 공포증, 우울증, 조울증, 조현증에서 노출 요법의 보조 치료제로 시도되고 있다.[8] 또한, 고셔병 치료에도 실험적으로 사용되고 있으며,[46] 최근 연구에서는 만성 통증 치료에도 효과가 있을 수 있다는 결과가 나왔다.[46]

2. 1. 결핵 치료

사이클로세린은 2차 결핵 치료제로, 1차 약물에 내성이 있는 다제내성 및 광범위 약제내성 결핵균(''M. tuberculosis'') 치료에 사용된다.[5][6][28][29] 1차 약물 하나 이상을 사용할 수 없는 경우에만 사용이 고려된다. 중추신경계(CNS)에 침투하여 두통, 졸음, 우울증, 현기증, 현훈, 혼란, 지각 장애, 구음 장애, 과민증, 정신병, 경련, 떨림(진전)을 일으킬 수 있기 때문에 사용이 제한된다.[5][6][28][29] 사이클로세린 과다 복용은 마비, 발작, 혼수를 유발할 수 있으며, 알코올 섭취는 발작 위험을 증가시킬 수 있다.[6][29] 피리독신을 함께 투여하면 사이클로세린에 의해 발생하는 이러한 CNS 부작용(예: 경련)의 발생률을 줄일 수 있다.

2. 2. 정신 질환 치료

사이클로세린은 공포증, 우울증, 조울증, 조현증에서 노출 요법의 보조 치료제로 시도되고 있다. 2015년 코크란 리뷰는 불안 장애에 대한 효능 증거를 찾지 못했지만,[7] 다른 리뷰에서는 예비적인 효능 증거를 발견했다.[8] 중독 치료에 대한 사용 증거는 잠정적이며 불분명하다.[9]

사이클로세린은 더 강한 신경 연결을 형성함으로써 학습을 돕는다는 실험적 증거가 얻어졌다.[38] PTSD나 불안 장애,[39][40][41] 정신 분열증 치료에서 노출 요법을 촉진하기 위한 보조제로 연구되고 있다.[42] 2015년의 코크란 리뷰에서는 불안 장애에 대한 유익성의 근거는 없다고 결론 내렸지만,[43] 다른 리뷰에서는 유익성의 예비적인 증거가 발견되었다.[44] 약물 의존증 치료에 관한 근거는 잠정적이며 명확하지 않다.[45]

2. 3. 기타 용도

고셔병 치료에 실험적으로 사용되고 있다.[46]

최근 연구에 따르면 D-사이클로세린(d-4-amino-3-isoxazolidinone)은 만성 통증 치료에 효과가 있을 수 있다.[46]

3. 작용 기전

D-알라닌의 고리형 유사체인 사이클로세린은 세포질 단계의 펩티도글리칸 합성에 중요한 두 가지 효소, 즉 알라닌 라세마제(Alr)와 D-알라닌-D-알라닌 연결효소(Ddl)에 작용한다.[11] 첫 번째 효소는 L-알라닌을 D-알라닌 형태로 전환시키는 피리독살 5'-인산 의존성 효소이다.[11] 두 번째 효소는 생성된 D-알라닌 분자 사이의 ATP 의존성 D-알라닌-D-알라닌 디펩타이드 결합의 형성을 촉매하여 두 개의 D-알라닌 잔기를 결합시키는 데 관여한다.[11] 이 두 효소가 모두 억제되면 D-알라닌 잔기가 형성될 수 없고, 이전에 형성된 D-알라닌 분자를 연결할 수 없게 된다.[11] 이는 효과적으로 펩티도글리칸 합성을 억제하게 된다.[11]

정신과적 사용은 부분적인 NMDA 수용체 작용을 기반으로 하며, 이는 실험 동물의 신경 가소성을 향상시킨다.[8]

4. 부작용

사이클로세린의 부작용은 주로 중추신경계에 나타난다. 두통, 졸음, 우울증, 현기증, 현훈, 혼란, 이상 감각, 구음 장애, 과민성, 정신병, 경련, 떨림(진전) 등이 그 예이다.[5][6] 과다 복용 시에는 마비, 발작, 혼수를 유발할 수 있으며,[6] 알코올 섭취는 발작 위험을 증가시킨다.[6] 피리독신을 함께 투여하면 중추신경계 부작용, 특히 경련 발생률을 줄일 수 있다. 정신 착란, 간질 유사 발작, 경련(0.1 - 5% 미만) 등도 주요 부작용으로 꼽힌다.[32] 간질 등의 정신 장애가 있는 환자는 복용을 금해야 한다.[32]

5. 화학적 특성

약산성 조건에서 사이클로세린은 가수분해되어 하이드록실아민D-세린을 생성한다.[13][12][33][34] 사이클로세린은 세린이 산화적으로 이수소를 잃고 질소-산소 결합을 형성하여 고리화된 것으로 생각할 수 있다.

사이클로세린은 염기성 조건에서 안정하며, pH 11.5에서 가장 안정하다.[13][33]

6. 합성 및 생산

1955년, Stammer 그룹이 DL영어-β-아미노옥시알라닌 에틸 에스테르로부터 라세미 합성을 하는 방식으로 사이클로세린 화합물 합성의 초기 접근 방식이 처음 발표되었다. 1957년, Platter 등은 해당 α-아미노-β-클로로하이드록사믹산을 고리화하여 순수한 D-에난티오머를 합성하는 데 성공했다. 2010년대에 여러 그룹이 저렴한 D영어-세린(L-세린의 거울상)에서 시작하는 여러 접근 방식을 발표하면서 이 화합물의 화학적 합성이 혁신을 이루었다.[14]

1963년 특허는 세균 발효를 통한 이 약물의 산업적 생산을 설명한다.[16]

7. 역사

이 화합물은 머크와 일라이 릴리 두 팀에 의해 거의 동시에 처음 분리되었다. 머크 연구팀은 이 화합물을 ''Streptomyces''속 세균의 일종에서 분리하여 옥사마이신(oxamycin)이라고 명명했으며,[17] 전합성을 통해 화합물을 제조하는 데에도 성공했다.[18] 일라이 릴리 팀은 ''Streptomyces orchidaceus'' 균주에서 이 화합물을 분리하고, 세린하이드록실아민으로 가수분해되는 것을 확인했다.[19]

8. 경제성

2015년 미국에서 사이클로세린의 가격은 Chao Center for Industrial Pharmacy and Contract Manufacturing의 소유권이 2015년 8월 Rodelis Therapeutics로 변경된 후 30정당 500USD에서 10800USD로 인상되었다.[20]

가격 인상은 이전 소유주인 퍼듀 대학교 연구 재단이 개입하여 Rodelis가 해당 약품을 퍼듀 대학교의 NGO로 반환한 후 철회되었다. 현재 재단은 30캡슐당 1050USD를 청구하며, 이는 이전 가격의 두 배이다. 엘리 릴리는 자선 사업이 지속되도록 보장하지 못했다는 비판을 받았다. 그러나 미국 반독점법에 따라, 어떤 회사도 제품이 라이선스 아웃된 후에는 가격을 통제할 수 없다.[21]

2015년, 미국의 사이클로세린 비용은 한 달에 3150USD로 인상되었다가 1050USD로 감소했다.[21]

9. 연구 동향

2015년 코크란 리뷰에서는 불안 장애에 대한 효능 증거를 찾지 못했지만,[7] 다른 리뷰에서는 예비적인 효능 증거가 발견되었다.[8] 중독 치료에 대한 사용 증거는 잠정적이며 불분명하다.[9]

2016-17년 연구 검토 결과, 사이클로세린은 인지 행동 치료에서 불안 장애, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애에 작은 개선을 보였으며,[22] 정신 의학 질환 치료에 사용될 가능성이 있었다.[8]

사이클로세린은 더 강한 신경 연결을 형성함으로써 학습을 돕는다는 실험적 증거가 얻어졌다.[38] PTSD나 불안 장애[39][40][41], 정신 분열증 치료에서 노출 요법을 촉진하기 위한 보조제로 연구되고 있다.[42] 약물 의존증 치료에 관한 근거는 잠정적이며 명확하지 않다.[45]

참조

[1] 논문 L-cycloserine: behavioural and biochemical effects after single and repeated administration to mice, rats and cats Elsevier BV 1986-04
[2] 웹사이트 Cycloserine https://www.drugs.co[...] Drugs.com, The American Society of Health-System Pharmacists 2024
[3] 서적 Mechanism of Action https://books.google[...] Springer Science & Business Media 2012
[4] 서적 World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019 World Health Organization
[5] 논문 Consolidation of human motor cortical neuroplasticity by D-cycloserine https://publications[...] 2004-08
[6] 웹사이트 CYCLOSERINE: Human Health Effects http://toxnet.nlm.ni[...] National Institutes of Health
[7] 논문 Augmentation of cognitive and behavioural therapies (CBT) with d-cycloserine for anxiety and related disorders 2015-05
[8] 논문 D-Cycloserine in Neuropsychiatric Diseases: A Systematic Review 2016-04
[9] 논문 D-cycloserine effects on extinction of conditioned responses to drug-related cues 2012-06
[10] 논문 Mechanism of D-cycloserine action: alanine racemase from Escherichia coli W 1972-06
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[13] 논문 Initial characterization of D-cycloserine for future formulation development for anxiety disorders 2011-10
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[21] 뉴스 Big Price Increase for Tuberculosis Drug Is Rescinded https://www.nytimes.[...] 2015-09-21
[22] 논문 D-Cycloserine Augmentation of Exposure-Based Cognitive Behavior Therapy for Anxiety, Obsessive-Compulsive, and Posttraumatic Stress Disorders: A Systematic Review and Meta-analysis of Individual Participant Data https://jamanetwork.[...] 2017-05
[23] 웹사이트 Cycloserine https://www.drugs.co[...] The American Society of Health-System Pharmacists 2016-12-08
[24] 서적 Mechanism of Action https://books.google[...] Springer Science & Business Media 2012
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[41] 논문 Pharmacology of cognitive enhancers for exposure-based therapy of fear, anxiety and trauma-related disorders 2015-05
[42] 논문 D-cycloserine: an evolving role in learning and neuroplasticity in schizophrenia null 2012-09
[43] 논문 Augmentation of cognitive and behavioural therapies (CBT) with d-cycloserine for anxiety and related disorders 2015-05
[44] 논문 D-Cycloserine in Neuropsychiatric Diseases: A Systematic Review 2016-04
[45] 논문 D-cycloserine effects on extinction of conditioned responses to drug-related cues 2012-06
[46] 뉴스 Newly Identified Drug Relieves Suffering http://www.scienceda[...] Science Daily 2007-06-05
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