글리코실기전이효소
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1. 개요
글리코실기전이효소는 당기를 다른 분자에 전이하는 반응을 촉매하는 효소의 일종이다. 이 효소는 작용 방식에 따라 유지형과 반전형으로 분류되며, 아미노산 서열의 유사성에 따라 여러 패밀리로 나뉜다. 글리코실기전이효소는 다양한 저해제가 존재하며, ABO식 혈액형을 결정하는 데 중요한 역할을 한다. 또한 특정 복합당질 합성, 신약 개발, 의약품 개발, 효소 생산 등 다양한 분야에 응용된다.
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| 글리코실기전이효소 | |
|---|---|
| 일반 정보 | |
| 분류 | EC 2.4 |
| 다른 이름 | 글리코실트랜스퍼레이스 |
| 상세 정보 | |
| 반응 | UDP-글루코스 + 글리코실 수용체 ⇄ UDP + 글리코실-수용체 |
| 보조 인자 | 금속 (대부분 망간) |
| 유전자 | 수천 |
| 활성 부위 | DXD 모티프 GT-A 폴드 GT-B 폴드 |
| 억제제 | UDP UDP-글루코스 사이클로마이신 |
| 기질 | 당 공여체 (UDP-글루코스, GDP-만노스 등) 당 수용체 |
2. 작용 원리
글리코실트랜스퍼레이스(글리코실기전이효소)는 당기 전이 반응을 촉매할 때, 공여체 분자의 아노머 탄소의 입체화학을 유지하거나 반전시키는 두 가지 방식으로 작용한다. 이에 따라 유지형 글리코실트랜스퍼레이스와 반전형 글리코실트랜스퍼레이스로 분류할 수 있다.
2. 1. 유지형 글리코실트랜스퍼레이스
글리코실트랜스퍼레이스는 전달 과정에서 공여체의 아노머 결합의 입체화학이 유지(α→α)되는지 또는 반전(α→β)되는지에 따라 유지형 또는 반전형 효소로 분류될 수 있다. 유지형 메커니즘에 대해서는 논쟁이 있지만, 이중 치환 메커니즘(입체화학의 순 유지를 위해 아노머 탄소에 대해 두 번의 반전을 일으킴) 또는 해리 메커니즘(SNi영어 메커니즘)으로 설명된다.[4][21][38] 최근에는 직교 결합 메커니즘이 제안되었으며, 이는 비선형 각도(많은 결정 구조에서 관찰됨)에서 수용체로부터 단일 친핵성 공격만 요구하여 아노머 유지를 달성한다.[4][21][38]
2. 2. 반전형 글리코실트랜스퍼레이스
글리코실트랜스퍼레이스는 전이 과정에서 공여체의 아노머 구조의 입체화학이 유지(α→α)되는지 또는 반전(α→β)되는지에 따라 유지형(retaining)과 반전형(inverting) 효소로 분류할 수 있다. 반전형 기작은 간단하며, 수용체 원자로부터의 1차 친핵성 공격에 의해 입체화학이 반전된다.[38]글리코실트랜스퍼레이스는 전달 동안 공여체의 아노머 결합의 입체화학이 유지(α→α) 또는 역전(α→β)되는지 여부에 따라 유지 또는 역전 효소로 분리될 수 있다. 반전 메커니즘은 간단하지만 입체화학을 반전시키기 위해 수용 원자로부터 단일 친핵성 침투가 필요하다.[21]
3. 반응의 가역성
최근 연구에 따르면 반전형 글리코실기전이효소에 의해 촉매되는 많은 반응이 가역적이라는 사실이 밝혀졌다.[39][40][41][42][43] 이는 과거 당뉴클레오타이드가 활성화된 당 공여체로 여겨졌던 것과는 달리, 당뉴클레오타이드의 역할에 대한 새로운 관점을 제시한다.[5][6][7][8][9]
4. 분류
글리코실기전이효소는 아미노산 서열의 유사성에 따라 여러 패밀리로 분류된다. 배열에 기초한 분류법은 관련 단백질의 서열 정렬을 기반으로 단백질의 기능에 관한 가설을 세우는 강력한 방법이다.
4. 1. CAZy 데이터베이스
서열 기반 분류 방법은 관련 단백질에 대한 서열 정렬을 기반으로 단백질 기능에 대한 가설을 생성하는 강력한 방법임이 입증되었다. 탄수화물 활성 효소 데이터베이스(CAZy)는 글리코실기전이효소를 90개 이상의 패밀리로 분류한다.[44] 같은 3차원 접힘이 각 패밀리 내에서 발생할 것으로 예상된다.[45]5. 구조
글리코실트랜스퍼레이스(글리코실기전이효소)는 글리코사이드 가수분해효소에 비해 비교적 적은 수의 3차원 구조를 갖는다.[46][47] 단백질 입체구조 분류 데이터베이스에 따르면, 글리코실트랜스퍼레이스에 대해 단 세 가지의 다른 접힘만이 관찰되었다.[48]
5. 1. 단백질 구조 분류 데이터베이스 (SCOP)
글리코사이드 가수분해효소에서 관찰되는 3차원 구조의 다양성과 대조적으로, 글리코실전이효소는 훨씬 더 적은 범위의 구조를 갖는다.[12][13] 실제로, 단백질 구조 분류 데이터베이스에 따르면, 글리코실전이효소에 대해 단 세 가지의 다른 폴드(fold)만이 관찰되었다.[14] 아주 최근에는, 펩티도글리칸의 NAG-NAM 중합체 골격 생합성에 관여하는 글리코실전이효소에 대한 새로운 글리코실전이효소 폴드가 확인되었다.[15]5. 2. 새로운 폴드
글리코사이드 가수분해효소에서 관찰되는 3차원 구조의 다양성과 대조적으로, 글리코실기전이효소는 훨씬 더 적은 범위의 구조를 갖는다.[12][13] 실제로, 단백질 구조 분류 데이터베이스에 따르면, 글리코실전이효소에 대해 단 세 가지의 다른 폴드(fold)만이 관찰되었다.[14] 아주 최근에는, 펩티도글리칸의 NAG-NAM 중합체 골격 생합성에 관여하는 글리코실전이효소에 대한 새로운 글리코실전이효소 폴드가 확인되었다.[15]6. 저해제
글리코실트랜스퍼레이스는 활성을 억제하는 다양한 저해제가 알려져 있다. 대표적으로 펩티도글리칸 글리코실트랜스퍼레이스 저해제인 모에노마이신, 키틴 합성효소 저해제인 니코마이신, 곰팡이 β-1,3-글루칸 합성효소 저해제인 에키노칸딘 등이 있다.
6. 1. 천연물 유래 저해제
모에노마이신은 펩티도글리칸 글리코실트랜스퍼레이스의 저해제이다.[50][16][33] 니코마이신은 키틴 합성효소의 저해제이다.[50][16][33] 에키노칸딘은 곰팡이 β-1,3-글루칸 합성효소의 저해제이다.[50][16][33]6. 2. 의약품 및 항생제
일부 글리코실기전이효소 저해제는 약물이나 항생제로 사용된다. 카스포펀진은 에키노칸딘에서 개발되었으며 항진균제로 사용되고 있다.[16] 에탐부톨은 결핵 치료에 사용되는 마이코박테리아 아라비노전이효소의 억제제이다.[16] 루페누론은 곤충 키틴 합성을 억제하며 동물에서 벼룩을 제어하는 데 사용된다.[16]6. 3. 기타
이미다졸리움 기반 글리코실기전이효소 합성 억제제는 항균제 및 방부제로 사용하도록 설계되었다.[50][16][33]7. ABO식 혈액형 결정
ABO식 혈액형은 신체에서 발현되는 글리코실기전이효소의 유형에 따라 결정된다.[1] ABO 유전자 좌위에는 A, B, O 세 가지 주요 대립 유전자가 있다. 각 사람에게 존재하는 두 대립 유전자에 의한 글리코실트랜스퍼레이스의 조합은 AB형, A형, B형, O형의 혈액형을 결정한다.
7. 1. A형
A 대립 유전자는 1-3-N-아세틸갈락토사미닐트랜스퍼라제를 암호화하며, H 항원의 D-갈락토스 말단에 α-N-아세틸갈락토사민을 결합시켜 A 항원을 생성한다.[1]7. 2. B형
B 대립유전자는 1-3-갈락토실트랜스퍼라제를 암호화하며, H 항원의 D-갈락토스 말단에 α-D-갈락토스를 결합시켜 B 항원을 생성한다.7. 3. O형
O 대립유전자는 A 대립유전자와 비교했을 때 261번 위치에서 구아닌 뉴클레오타이드 하나가 결실되어 있다. 이러한 결실은 프레임시프트 돌연변이를 유발하여 효소 활성이 없는, 거의 완전히 다른 단백질을 번역하게 한다. 그 결과 O형의 경우 H 항원이 변하지 않고 남게 된다.7. 4. AB형
AB형은 A 대립유전자와 B 대립유전자를 모두 가진 경우로, 두 가지 효소가 모두 발현되어 A 항원과 B 항원이 모두 생성된다. A 대립유전자는 H 항원의 D-갈락토스 말단에 α-N-아세틸갈락토사민을 결합시켜 A 항원을 생성하는 1-3-N-아세틸갈락토사민 전이효소를 암호화한다. B 대립유전자는 H 항원의 D-갈락토스 말단에 α-D-갈락토스를 결합시켜 B 항원을 생성하는 1-3-갈락토실전이효소를 암호화한다.8. 응용
글리코실기전이효소는 복합당질의 표적 합성뿐만 아니라 신약 개발 및 의약품 개발을 위한 글리코실화된 약물, 생물학적 탐침, 천연물 라이브러리의 합성(글리코랜덤화)에 널리 사용된다.[51]
8. 1. 당접합체 합성
글리코실기전이효소는 특정 복합당질을 합성하는 데 이용될 뿐만 아니라, 신약 개발 및 의약품 개발을 목적으로 다양한 글리코실화가 이루어진 약제, 생물학적 탐침, 천연물 라이브러리를 구축하기 위해서도 널리 이용된다(이 과정은 글리코랜덤화라고 불린다)[34]。적합한 효소는 천연에서 단리하거나, 재조합 발현을 통해 생산할 수 있다. 대체 방법으로, 내재적 당 공여체를 이용하는 전세포 기반 시스템이나, 당 공여체의 합성을 위한 시스템을 포함하는 세포 기반 시스템이 개발되고 있다. 무세포계 접근법에서는 복합당질 합성을 목적으로 하는 글리코실기전이효소의 대규모 이용에 대량의 당 공여체가 필요하다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 반응으로 유리된 뉴클레오티드로부터 당 공여체를 재합성하는 뉴클레오티드 재활용 시스템이 개발되었다. 이 뉴클레오티드 재활용 접근법에는, 부생성물로 형성되는 뉴클레오티드의 양을 감소시키고, 그로 인한 글리코실기전이효소의 저해를 낮춘다는 추가적인 이점이 존재한다.8. 2. 신약 개발
글리코실기전이효소는 특정 복합당질을 합성하는 데 이용될 뿐만 아니라, 신약 개발 및 의약품 개발을 목적으로 다양한 글리코실화가 이루어진 약제, 생물학적 탐침 또는 천연물 라이브러리를 구축하기 위해서도 널리 이용된다(이 과정은 글리코랜덤화라고 불린다).[51][17][34]8. 3. 효소 생산
글리코실기전이효소는 천연 자원에서 분리하거나 유전자 재조합 기술을 통해 생산할 수 있다.[51][17][34] 내인성 글리코실 공여체를 사용하는 전체 세포 기반 시스템이나 글리코실 공여체 합성을 위한 복제 및 발현 시스템을 포함하는 세포 기반 시스템도 개발되었다. 무세포 접근법에서 당접합체 합성을 위한 글리코실기전이효소의 대규모 적용에는 다량의 글리코실 공여체가 필요하다. 한편, 방출된 뉴클레오티드로부터 글리코실 공여체의 재합성을 허용하는 뉴클레오티드 재활용 시스템이 개발되었다. 뉴클레오티드 재활용 접근 방식은 부산물로 형성되는 뉴클레오티드의 양을 줄여 글리코실기전이효소에 대한 억제를 줄이는 추가적인 이점이 있다.8. 4. 세포 기반 시스템
내인성 당 공여체를 사용하거나 당 공여체 합성 시스템을 포함하는 세포 기반 시스템이 개발되었다.[51]8. 5. 무세포 시스템
무세포 접근법에서, 당접합체 합성을 위한 글리코실기전이효소의 대규모 적용에는 다량의 글리코실 공여체가 필요했다. 한편, 방출된 뉴클레오타이드로부터 글리코실 공여체를 다시 합성할 수 있는 뉴클레오타이드 재활용 시스템이 개발되었다. 뉴클레오타이드 재활용 접근 방식은 부산물로 형성되는 뉴클레오타이드의 양을 줄여, 관심 대상인 글리코실기전이효소에 대한 억제(일반적으로 뉴클레오타이드 부산물에서 관찰되는 특징)를 줄이는 추가적인 이점이 있다.[51]참조
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