니르마트렐비르

1. 개요

니르마트렐비르는 화이자가 개발한 경구용 항바이러스제로, 코로나바이러스 프로테아제를 억제하여 바이러스 복제를 막는 기전을 갖는다. 이 약물은 초기 임상 후보 물질인 루포트렐비르를 개선하여 개발되었으며, 2021년 12월 미국 식품의약국(FDA)의 긴급 사용 승인을 받았다. 니르마트렐비르는 리토나비르와 함께 사용되며, 2022년 2월 대한민국에서도 특례 승인을 받았다. 팍스로비드라는 상품명으로 판매되며, 코로나19 감염 고위험군 환자에게 처방된다.

2. 개발

니르마트렐비르 개발은 2020년 3월 화이자가 코로나19 치료용 항바이러스제 개발 프로젝트를 시작하면서 시작되었다. 2020년 7월, 화이자 화학자들은 니르마트렐비르를 처음으로 합성했고, 같은 해 9월에는 쥐를 대상으로 한 약동학 연구에서 경구 투여 가능성을 확인했다.

2021년 2월, 화이자는 코네티컷주 뉴헤이븐에서 니르마트렐비르(PF-07321332)의 1상 임상 시험을 시작했다. 이후 리토나비르와 함께 사용하는 칵테일 요법으로 COVID-19 치료제 3상 시험이 진행되었다.

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2021년 11월, 화이자는 임상 2/3상 시험에서 증상 발현 후 3일 이내에 니르마트렐비르를 투여했을 때 입원율을 89% 감소시키는 긍정적인 결과를 발표했다.

이후 영국은 니르마트렐비르 비축을 시작했고, 호주는 50만 치료 단위를 예비 주문했다. 일본에서는 2022년 2월 10일 특례 승인을 받았다.

리토나비르는 시토크롬 P450 효소에 의한 니르마트렐비르의 대사를 늦춰 혈중 약물 농도를 높게 유지하는 역할을 한다.

2.1. 약학

코로나바이러스 프로테아제는 바이러스 복제에 중요한 역할을 하는 효소로, 일반적으로 글루타민 잔기 뒤를 절단한다. 초기 연구에서는 글루타민 곁사슬을 피롤리돈으로 대체할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이 약물들은 COVID-19 대유행 이전 사스(SARS) 치료제로 개발되었다.

GC376(GC373의 전구약물)은 고양이 코로나바이러스 질병인 고양이 전염성 복막염 치료에 효과가 있음이 입증되었다. 니르마트렐비르는 GC373의 유사체이며, 시스테인과 공유 결합을 하는 니트릴기를 가지고 있다.

니르마트렐비르는 초기 임상 후보물질인 루포트렐비르를 개량하여 개발되었다. 루포트렐비르는 정맥 주사 요법으로 투여해야 하는 반면, 니르마트렐비르는 경구 투여가 가능하다. 수소 결합 수와 회전결합 수를 감소시키고, 류신 잔기를 모방한 비천연 아미노산을 도입하여 경구 투여에 적합하게 개발되었다. 니르마트렐비르 P3위에 사용된 테르트 류신(Tert-leucine)은 혼성 결합 기질 도서관 기술을 이용하여 SARS-CoV-2-Mpro 타겟팅의 잠재약에서 최적 비천연 아미노산으로 밝혀졌다.

2.2. 임상적

2021년 4월, 화이자는 1상 임상 실험을 개시하였다. 2021년 9월, 2/3상 실험을 시작하였다. 2021년 11월, 화이자는 증상 발병 3일 내로 투여할 경우, 입원율이 89% 감소한다는 사실을 발표하였다. 2021년 12월, 고위험군 환자 대상 임상시험에서 위약 대비 입원 및 사망률을 89% 감소시키는 효과가 확인되었다. 같은 해 12월 22일, 미국식품의약국(FDA)은 12세 이상 고위험 환자에게 니르마트렐비르-리토나비르 혼합제의 긴급사용승인을 내렸다.

2023년 3월에 발표된 연구에 따르면, 초기 감염 후 5일 이내에 니르마트렐비르로 치료받은 환자는 롱 코비드의 위험이 감소했다. 2024년 연구에서는 위약군과 비교했을 때 코로나19 증상 완화 시간에 유의미한 차이가 없다는 결과가 나왔다.

3. 화학 및 약학

화이자 과학자들이 니르마트렐비르 합성제의 상세 내용을 처음 출간하였다. 합성 호모카이랄 아미노산은 EDCI를 커플링제로 사용하여 호모카이랄 아미노 아미드와 커플링된다. 이후 버지스시약으로 처리하여 아미드집단을 니트릴로 건조시킨다.

4. 사회•문화

팍스로비드는 니르마트렐비르와 리토나비르의 복합제 상품명이다. 영국에서는 팍스로비드 비축이 시작되었고, 호주에서는 50만 치료 단위의 예비 주문이 진행되고 있다. 일본에서는 2022년 2월 10일에 의약품, 의료기기 등의 품질, 유효성 및 안전성 확보 등에 관한 법률 제14조의 3에 근거하여 특례 승인을 받았다.

4.1. 구입

2021년 10월 화이자의 언론 보도 후, 영국은 25만 회분을 주문하였고, 호주는 50만 회분을 선주문했다. 영국에서는 본제의 비축이 시작되었고, 호주에서는 50만 치료 단위의 예비 주문이 진행되고 있다.

4.2. 라이센스

2021년 11월, 화이자는 영국 정부가 후원하고 유엔이 지원하는 의약품특허풀(Medicines Patent Pool, MPP)과 라이선스 계약을 체결하여, 95개국에서 니르마트렐비르를 생산하고 판매할 수 있게 되었다. 화이자는 이 협약을 통해 지역 의약품 제조업체들이 '전 세계가 약을 쉽게 접할 수 있도록 하는 목표'로 생산할 수 있다고 밝혔다. 그러나 브라질, 중국, 러시아, 아르헨티나, 태국 등 코로나19가 급증한 국가들은 이 계약에서 제외되었다.

4.3. 긴급 사용 승인

2021년 11월 16일, 화이자는 미국식품의약국(FDA)에 니르마트렐비르와 리토나비르 혼합제의 긴급사용 승인을 신청했다. 2021년 12월 22일, 미국 FDA는 고위험군 코로나19 확진자에게 팍스로비드를 투약하는 것에 대한 긴급사용을 승인했다. 유럽의약청(EMA)은 2021년 12월 16일 정식 승인에 앞서 중증 환자에게 사용하는 것을 허가했다.

4.4. 대한민국 공급 및 사용

2022년 2월 10일, 일본에서는 니르마트렐비르(팍스로비드)를 의약품, 의료기기 등의 품질, 유효성 및 안전성 확보 등에 관한 법률 제14조의 3에 근거하여 특례 승인을 받았다.

2022년 당시 일본에서는 일반 유통이 허가되지 않았고, 후생노동성의 관리하에 공급되었다. 후생노동성이 지정한 조건을 충족하고 의료기관의 요청이 있는 경우에만 제공되었다. 허가 조건은 중증화 위험이 높은 환자로 한정되었다. 또한, 사용을 원하는 의료기관은 "팍스로비드 등록 센터"에 등록 신청을 해야 했다.

2023년 3월 15일부터 공적 의료 보험이 적용되어 약가가 등재되었다. 팍스로비드 팩 300은 1매당 12538.6JPY, 팍스로비드 팩 600은 1매당 19805.5JPY으로, 치료 1회(5일간) 환산 시 약 99000JPY이 되지만, 당분간 정부 방침에 따라 환자에게 무료 공급을 계속한다. 보험 적용에 따라 국가에 의한 일괄 구매로부터 의료기관·약국으로의 배포 방식은 종료되었으며, 같은 달 22일부터 일반 유통이 시작되어 출시되었다. 처방전이 필요하다.

4.5. 이버멕틴과의 비교 오류

니르마트렐비르와 리토나비르 혼합제는 구충제 이버멕틴의 재포장 버전이라는 잘못된 정보가 퍼지기도 했다. 이버멕틴은 코로나19 치료제로 승인되지 않았지만 효능에 있어서는 의문이 제기된다. '화이자멕틴(Pfizermectin)'이라는 별명이 붙기도 하는 이러한 주장들은 두 약물의 약물동태학적 유사성과 화이자가 이버멕틴의 수익을 압박한다는 루머가 결합되어 나타난 것이다.