약물동태학

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1. 개요
2. 약물의 생체 내 움직임 (ADME)
3. 약물동태학적 지표
4. 약물동태학 모델링
5. 약물동태학의 응용
6. 고분자 의약품의 약물동태학
7. 기타
- 7.1. 약물 전달 시스템 (Drug delivery system, DDS)
- 7.2. 생태독성학 (Ecotoxicology)
참조

1. 개요

약물동태학은 약물이 생체 내에서 흡수, 분포, 대사, 배설되는 과정을 연구하는 학문이다. 약물의 효과와 안전성을 평가하고 최적의 투여 방법을 결정하는 데 기여하며, ADME (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion)의 4단계로 구분하여 분석한다. 약물동태학은 약물 투여 후 혈중 농도를 예측하는 모델링, 임상 약물동태학, 치료 약물 농도 감시, 집단 약물동태학, 약물유전체학, 약물 상호작용, 생물학적 동등성, 고분자 의약품의 특징 등을 포함한다. 약물 전달 시스템(DDS)은 약물을 작용 부위에 선택적으로 전달하기 위한 기술이며, 생태독성학은 환경 유해 물질의 특성과 영향을 연구하는 분야로 약물동태학과 연관된다.

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약물동태학
약물동태학 개요
정의	약물이 체내에서 흡수, 분포, 대사, 배설되는 과정
약물동태학 연구	약물의 체내 동태를 연구하는 학문
주요 과정	흡수 분포 대사 배설
약물동태학 모델	구획 모델 생리학 기반 약물동태학 (PBPK) 모델
흡수
정의 (흡수)	약물이 투여 부위에서 혈액으로 이동하는 과정
흡수에 영향을 미치는 요인	약물의 물리화학적 특성 투여 경로 생체막의 특성 위장관 운동 혈류
흡수 기전	수동 확산 촉진 확산 능동 수송 세포 내 이입
분포
정의 (분포)	약물이 혈액에서 조직 및 기관으로 이동하는 과정
분포에 영향을 미치는 요인	혈액-조직 장벽 혈장 단백 결합 조직 결합 혈류 약물의 물리화학적 특성
분포 용적	약물이 체내에 분포하는 정도를 나타내는 지표
대사
정의 (대사)	약물이 효소에 의해 화학적으로 변환되는 과정
주요 대사 기관	간
대사 효소	사이토크롬 P450 (CYP450)
1상 반응	산화, 환원, 가수분해
2상 반응	포합
배설
정의 (배설)	약물 또는 대사체가 체외로 제거되는 과정
주요 배설 기관	콩팥 (신장)
배설 경로	소변 담즙 대변 호흡 땀 눈물
약물동태학 모델
구획 모델	단일 구획 모델 이구획 모델 다구획 모델
생리학 기반 약물동태학 (PBPK) 모델	생리학적 정보를 기반으로 약물의 동태를 예측하는 모델
약물동태학 파라미터
흡수	생체이용률 흡수 속도 상수
분포	분포 용적 혈장 단백 결합률
대사	청소율 추출률
배설	청소율 배설 속도 상수
기타	반감기 최고 혈중 농도 최고 혈중 농도 도달 시간 곡선 하 면적
응용
약물 개발	약물 설계 및 제형 개발
임상 약리학	약물 투여 용량 결정 약물 치료 효과 예측 약물 부작용 예측
약물 상호작용 연구	약물 간의 상호작용 예측 및 평가
관련 용어
약력학	약물이 생체에 미치는 영향
독성동태학	독성 물질의 체내 동태

2. 약물의 생체 내 움직임 (ADME)

약물동태학은 생체에 투여된 약물의 움직임을 연구하는 학문이다. 약물은 투여된 후 체내에서 흡수, 분포, 대사, 배설의 4단계를 거치며, 이를 ADME라고 부른다.

흡수(Absorption): 약물이 투여 부위에서 혈액 및 림프액 속으로 이동하는 과정이다.
분포(Distribution): 혈중 약물이 조직과 세포로 이동하는 과정이다.
대사(Metabolism): 생체 내 효소에 의해 약물이 다른 화학 구조를 가진 화합물로 변환되는 과정으로, 주로 친수성을 높여 배설을 용이하게 한다. 경구 투여 시 초회 통과 효과가 나타날 수 있다.
배설(Excretion): 약물 혹은 그 대사물이 체외로 배출되는 과정이다.

이러한 단계를 통해 약물은 체내에서 이동하고 변화하며, 최종적으로 체외로 배출된다. 약물의 체내 움직임을 이해하는 것은 약물의 효과와 안전성을 예측하고, 적절한 용법과 용량을 결정하는 데 중요하다. 대사와 배설은 함께 약물 제거(elimination)의 한 경로이다.

약물 치료의 기반이 되는 학문은 약리학이며, 생체에 영향을 미치는 화학 물질을 약물이라고 한다. 약물이 생체에 미치는 작용을 약리작용이라고 하며, 약력학은 약리작용의 메커니즘을 연구하는 학문이다. 약물은 수용체와 상호작용하여 작용을 나타낸다. 약물동태학은 투여한 약물이 체내에 어떻게 흡수되고, 분포, 배설되며, 표적 부위에 어떠한 시간 경과로 도달하는지를 연구하는 약리학의 영역이다.

2. 1. 흡수 (Absorption)

약물동태학은 생체에 투여된 약물의 움직임을 연구하는 학문 분야이다. 약물은 투여된 후 체내에서 흡수, 분포, 대사, 배설의 단계를 거치는데, 이를 ADME라고 부른다.

흡수(Absorption)는 약물이 투여된 부위에서 혈액이나 림프액 속으로 이동하는 과정을 말한다. 예를 들어, 알약 형태의 약을 복용하면 소화관에서 흡수되어 혈액으로 들어간다.^[30] 이처럼 혈관 외에 투여된 약물이 전신 순환에 도달하는 과정을 흡수라고 한다.

흡수 기전에는 크게 경세포 경로와 방세포 경로가 있다. 경세포 경로는 약물이 세포막을 투과하여 흡수되는 방식이다. 세포막은 유동 모자이크 모델에 따라 인지질 이중층과 단백질로 구성되어 있으며, 약물은 수동 수송 (단순 확산, 촉진 확산) 또는 능동 수송 방식으로 세포막을 통과한다. 방세포 경로는 세포 사이의 틈을 통해 흡수되는 방식이다.

2. 1. 1. 흡수 기전

흡수는 약물이 투여 부위에서 전신 순환으로 들어가는 과정을 의미한다.^[3]^[4]

2. 1. 2. 투여 경로

약물은 목적에 따라 다양한 경로로 투여된다. 투여 경로에 따라 흡수 속도나 분해 여부 등이 달라진다.^[3] 투여 경로는 크게 경구 투여와 비경구 투여로 나뉜다. 약물이 전신에 작용하는 것을 목적으로 하는 경우 전신 투여, 국한된 부위에만 작용하는 것을 목적으로 하는 경우 국소 투여라고 한다.

경구 투여는 가장 기본적인 약물 투여 경로이다. 많은 약물은 위장관 점막으로부터의 흡수를 목적으로 입으로 섭취된다. 경구 투여의 장점은 안전하고 간편하며 경제적이라는 것이다. 용량, 제형을 비교적 자유롭게 선택할 수 있으며, 반복 투여가 용이하다. 환자의 협조가 없으면 투여할 수 없고, 의식 장애, 구역, 구토가 있을 때는 사용할 수 없다는 점, 투여한 약물이 소화 효소에 의해 분해될 수 있다는 점, 흡수된 후 문맥계를 거쳐 간에서 분해되는(초회 통과 대사) 점, 소화관 내 pH 변화에 따라 흡수가 달라질 수 있다는 점 등이 제한 사항이다. 약물의 혈장 농도가 높아질 때까지 잠복기가 있다는 점도 단점으로 작용한다.

비경구 투여는 주사에 의한 것과 그 외의 것으로 나눌 수 있다. 주사에 의한 투여에는 정맥 주사, 근육 주사, 피하 주사, 피내 주사, 동맥 내 주사, 심장 내 주사, 복강 내 주사, 지주막하강 내 주사 등이 있다. 주사 투여가 필요한 경우는 다음과 같다.

약물이 경구 투여 시 분해되어 활성을 잃는 경우
소화관 폐색, 구토 등으로 인해 경구 투여가 불가능한 경우
긴급 시 혈중 약물 농도를 급속히 높여야 할 경우
수액이나 수혈을 해야 할 경우
국소적으로 약물을 투여해야 할 경우 (국소 마취제의 지주막하강 투여나 관절 내 투여 등)

그 외의 비경구 투여에는 직장 내 투여, 설하 투여, 비점막 투여, 경피 투여, 흡입, 국소 도포 등이 있다. 주사에 의한 비경구 투여의 특징은 약리 작용 부위에 신속하게 도달하고, 높은 생체 이용률을 보이며, 초회 통과 효과를 회피하고, 소화관 환경의 영향을 받지 않는다는 점이 장점이다. 단점으로는 투여가 비가역적이라는 점, 숙련된 기술이 필요하며, 감염 및 통증의 위험이 있다는 점이 있다. 임상 의학에서 자주 사용되는 투여 방법은 정맥 주사, 근육 주사, 피하 주사이다.^[3]

2. 1. 3. 생체이용률 (Bioavailability)

실질적인 수준에서 약물의 생체이용률은 전신 순환계에 도달하는 약물의 비율로 정의된다.^[12] 이러한 관점에서 볼 때 약물의 정맥 내 투여는 가능한 가장 높은 생체이용률을 제공하며, 이 방법은 1(또는 100%)의 생체이용률을 나타내는 것으로 간주된다. 다른 투여 방법의 생체이용률은 정맥 주사(절대 생체이용률) 또는 특정 연구에서 다른 투여 방법과 관련된 표준 값(상대 생체이용률)과 비교된다.

:

B_A = \frac{[ABC]_P \cdot D_{IV}}{[ABC]_{IV} \cdot D_P}

:

\mathit B_R = \frac{[ABC]_A \cdot \text{dose}_B}{[ABC]_B \cdot \text{dose}_A}

약물의 생체이용률이 확립되면 필요한 혈장 수준에 도달하기 위해 복용량에 필요한 변경 사항을 계산할 수 있다. 따라서 생체이용률은 투여량에 영향을 미치는 각 개별 약물에 대한 수학적 요소이다. 다음 공식을 사용하여 약물의 효과를 가져올 수 있는 혈장 내 약물의 양을 계산할 수 있다.

:

De = B \cdot Da\,

여기서 ''De''는 유효 용량, ''B''는 생체이용률, ''Da''는 투여 용량이다.

따라서 약물의 생체이용률이 0.8(또는 80%)이고 100mg의 용량으로 투여되는 경우, 방정식은 다음과 같이 나타낸다.

:''De'' = 0.8 × 100 mg = 80 mg

즉, 투여된 100mg은 약리학적 효과를 낼 수 있는 80mg의 혈장 농도를 나타낸다.

이 개념은 다음과 같은 각 약물 고유의 일련의 요인에 따라 달라진다.^[12]

제형
화학적 형태
투여 경로
안정성
대사

각각의 제목이 붙은 기사에서 자세히 설명하는 이러한 개념은 수학적으로 정량화하여 전체 수학 방정식을 얻기 위해 통합될 수 있다.

:

De = Q\cdot Da\cdot B\,

여기서 '''Q'''는 약물의 순도이다.^[12]

:

Va = \frac{Da \cdot B \cdot Q} \tau

여기서

Va

는 약물의 투여 속도이고

\tau

는 흡수된 약물이 순환계에 도달하는 속도이다.

마지막으로, 헨더슨-하셀발흐 방정식을 사용하고 약물의

pKa\,

(pH는 이온화된 분자와 비이온화된 분자 사이의 평형 상태)를 알면 약물의 비이온화된 농도, 즉 흡수될 농도를 계산할 수 있다.

:

\mathrm{pH} = \mathrm{pKa} + \log \frac B A

두 약물의 생체이용률이 동일하면 생물학적 동등성 또는 생물동등성이라고 한다. 이러한 생물동등성의 개념은 현재 많은 국가에서 제네릭 의약품의 허가에 척도로 사용되기 때문에 중요하다.

약물은 전신의 다양한 부위에서 투여된다. 전신적인 작용을 기대하고 투여된 약물은 투여된 부위에서 전신 순환으로 이행한 후, 작용 발현 부위에 도달한다. 이처럼 '''혈관 외에 투여된 약물이 전신 순환에 도달하는 과정을 흡수(absorption)라고 한다.''' 예를 들어, 경구 제제(정제나 캡슐제)가 투여된 경우에는, 그 제제는 소화관 내에서 붕괴되고, 제제 중의 약물은 주로 소장에서 흡수되어 혈액 중으로 들어간다. 또한 비경구 투여(경피 흡수형 제제나 피하 및 피내 주사 등)에서는 약물은 먼저 투여 부위와 가까운 말초 혈관 중에 도달한다.

약물 흡수의 지표로 생체이용률(bioavailability)이 알려져 있다. 혈관 외로 투여된 약물은 일단 전신 순환 혈중으로 들어가 작용 부위에 도달한다. 따라서, 순환 혈중의 약물 농도(혈중 약물 농도)가 약물의 작용을 반영한다고 생각된다. 혈관 외로 투여된 약물은 흡수되어 혈중에 들어가지만, 투여된 약물의 전부가 혈중에 들어가는 것은 아니기 때문에, 투여된 약물의 어느 정도의 비율이 전신 순환 혈중에 도달했는지가, 약물의 효과를 생각하는 데 있어 중요하게 된다. 이 혈관 외 투여된 약물이 전신 순환 혈중에 들어가는 비율을 생체이용률(생체 내 이용률)이라고 한다. '''정맥 주사한 경우, 정의상 생체이용률은 1이 된다.'''

또한 생체이용률은 '''생물학적 동등성'''을 나타낼 때 사용되는 경우가 있다. 두 개의 의약품이 동등하다고 확인하는 방법 중 하나는 두 의약품의 유효성과 안전성을 확인하는 것이다. 이것을 치료학적 동등성이라고 한다. 또 다른 동등성을 확인하는 방법은 두 의약품 간에 생체이용률의 양과 속도가 같을 경우에 "생물학적 동등성을 나타내고 있다"라고 하는 것이다. 생물학적 동등성이 얻어져 있다면 신규 의약품의 유효성과 안전성은 새롭게 임상 시험을 실시하지 않아도, "기존 의약품과 치료학적으로 동등하다고 간주할 수 있다"라고 생각하는 것이 과학적이고 합리적이라고 여겨진다. 기존 제제의 처방이나 함량을 변경하는 경우, 제형을 변경하는 경우, 제네릭 의약품 등에 대해 생물학적 동등성 시험에 대해 가이드라인이 발표되고 있다.

2. 1. 4. 초회 통과 효과 (First-pass effect)

경구 투여된 약물은 소장 상부에서 흡수되어 문맥으로 들어간다. 이 경우 소화관 점막의 상피 세포에서 대사될 수 있다. 게다가 문맥 혈관에서 간으로 들어간 약물의 일부는 간에서 대사를 받거나 배설된다. 이처럼 약물이 전신 순환 혈액으로 이동하는 과정에서 일어나는 소실(대사나 배설)을 초회 통과 효과라고 한다.

소화관 상피의 약물 대사 효소 발현량은 간보다 낮고 혈류량도 적기 때문에 전신 클리어런스에 대한 관여는 적다. 그러나 약물이 경구 투여되는 경우 소화관에서 흡수된 약물은 소화관 점막을 통과한다. 소화관 상피에는 주로 CYP3A 분자종이 발현하므로 상피 세포 내에 흡수된 CYP3A 기질 약물은 상피 내에서 일부가 대사를 받고 대사를 면한 약물이 문맥으로 이동한다. 문맥으로 이동한 약물은 간에서 추가로 대사를 받는다. 즉, 경구 투여된 약물은 소화관 점막과 간에서 2단계의 대사를 받는다.

2. 2. 분포 (Distribution)

약물은 체내에 투여된 후, 혈액을 통해 전신으로 퍼져나가 각 조직과 세포로 이동한다. 이 과정을 분포라고 하며, 약물동태학에서는 주로 혈액에서 조직으로의 이동을 의미한다. 약물의 효과는 작용하는 조직(표적 조직)에서의 농도에 따라 달라지므로, 조직으로 얼마나 분포하는지가 중요하다. 혈중 농도가 높아도 표적 조직에 적게 분포하면 효과가 약하고, 반대로 작용하지 않아야 할 조직(표적 조직 이외)에 많이 분포하면 부작용이 나타날 수 있다.

약물 분포에 영향을 미치는 주요 요인은 다음과 같다.^[33]

혈장 단백질 결합: 혈장 단백질과의 결합 정도에 따라 약물의 분포가 달라진다.
약물의 물리화학적 특성: 분자량, 지용성, 하전 상태 등이 분포에 영향을 준다. 일반적으로 분자량이 작은 약물이 조직으로 쉽게 이동하며, 지용성 약물은 세포막을 투과하여 세포 내로 분포한다.
조직 혈류량: 혈류량이 많은 장기(신장, 간, 폐 등)에는 약물이 빠르게 분포하고, 혈류량이 적은 조직(피부, 지방)에는 느리게 분포한다.
모세 혈관의 특성: 모세혈관의 구조적 특징에 따라 약물 이동이 달라진다.
특수 수송 기구: 특정 수송체(예: LAT1, P-당단백질)의 존재는 약물 분포에 영향을 미친다. 파킨슨병 치료제인 L-DOPA는 LAT1 수송체를 통해 뇌로 이동하고, 사이클로스포린은 P-당단백질에 의해 뇌에서 배출된다.

특정 기관이나 조직에 약물이 축적되기도 한다. 예를 들어, 요오드는 갑상선에, 지용성 약물은 지방 조직에 축적될 수 있다. 정맥 마취제인 치오펜탈은 지방 조직에 축적되었다가 다시 혈액으로 방출되어 작용이 지속될 수 있는데, 이를 약물의 재분포(redistribution)라고 한다.

단백질 의약품이나 핵산 의약품과 같은 고분자 의약품은 저분자 약물과 다른 분포 양상을 보인다. 이들은 세포 내, 더 나아가 표적이 되는 세포 소기관까지 전달되어야 효과를 나타내므로, 약물 전달 시스템을 통해 효율적인 전달을 돕는 연구가 진행되고 있다.

2. 2. 1. 분포 용적 (Volume of distribution)

약물은 혈관 내에 투여되거나 혈관 외에 투여된 후 흡수 과정을 거쳐 전신 순환에 들어간다. 혈중 약물은 혈관 밖으로 나와 세포외액인 조직간액이나 세포내액으로 이동한다. 분포는 약물이 어떤 부위에서 다른 부위로 이동하는 것을 말하며, 일반적으로 약물동태학에서는 순환 혈중에서 체내 각 조직으로의 이동 과정을 가리킨다. 약물의 작용은 표적 조직(약효를 발휘하는 조직)에서의 농도에 의존하므로, 조직으로의 분포량은 약효를 결정한다. 혈액 중 약물 농도가 높아도, 실제로 조직에 분포한 양이 적으면 약리 작용은 작아진다. 반면, 표적 조직 이외의 조직으로 분포하면 유해 작용을 일으킬 수 있다.

투여된 약물은 전신 순환을 통해 각 조직으로 운반되어 조직 내로 이행한다. 체내 약물량을 실측하는 것은 어려우므로, 일반적으로 혈장 중 약물 농도를 지표로 추정한다. 이때 체내 약물량과 혈장 중 약물 농도를 관계짓는 상수로 분포 용적을 사용한다.^[32] 분포 용적은 부피(L) 단위로 표현되며, 약물이 혈장 중 농도와 같은 농도로 균등하게 용해되어 있다고 가정했을 때 약물이 분포할 수 있는 체액의 양으로 간주한다. 분포 용적은 물리적인 부피가 아니라, 혈장 중 농도로부터 예상된 상수이며 생리적 부피와 반드시 일치하지 않는다. 건강한 성인(체중 60-70kg)의 혈장량은 대략 3L(체중의 0.05L/kg), 총 세포 외액량은 12L(체중의 0.2L/kg), 전체 액량은 약 36L(체중의 0.6L/kg)이다.

분포 용적의 크기에 따라 약물의 분포 특성을 다음과 같이 파악할 수 있다.

분포 용적	약물의 분포 특성	해당 약물 예시
혈장 용량 (약 3L)	혈장 단백 결합이 높거나 분자량이 커서 혈관벽을 통과하기 어려운 수용성 약물	에반스 블루, 인도시아닌 그린, 헤파린, 데노수맙
총 세포 외액량 (약 12L)	친수성이 높아 혈관에서 조직으로 쉽게 이동하지만 세포 내로 이동하지 않거나, 혈장 단백 결합이 강하고 조직 결합이 약한 약물	겐타마이신, 아미카신, 발프로산, 와파린
전체 액량 (약 36L)	혈액과 조직에서 고분자와 거의 결합하지 않거나, 혈장 단백 결합은 강하지만 조직 결합이 약한 약물	알코올, 이소프로필안티피린, 클린다마이신
전체 액량 초과	조직 결합률이 혈장 결합률보다 높아 조직에 축적되는 약물	모르핀, 프로프라놀롤, 디곡신, 아지트로마이신, 아미오다론

2. 2. 2. 혈액뇌관문 (Blood-brain barrier, BBB)

뇌로 약물이 이동하는 데에는 혈액뇌관문(BBB)과 혈액뇌척수액관문(BCSFB) 두 가지 경로가 알려져 있다. BBB의 표면적은 BCSFB에 비해 5,000배나 크기 때문에 약물 수송 경로로서는 BBB가 더 우수하다^[34]。 게다가 BBB를 구성하는 뇌 모세 혈관은 뇌 안을 그물 모양으로 순환하기 때문에 BBB를 통과한 약물은 뇌 신경 세포에 도달하기 쉽다. 한편, BCSFB를 구성하는 맥락총을 통과한 약물은 뇌척수액으로 이동한 후 뇌척수액과 함께 정맥으로 이동한다. 표적 부위의 뇌 신경 세포에 도달하려면 정맥으로 이동하기 전에 세포 간액으로 확산될 필요가 있지만, 뇌척수액에서 먼 부위로의 이동은 현저하게 제한을 받는다. 특히 분자량이 큰 단백질 의약품이나 핵산 의약품은 확산에 의한 이동은 거의 기대할 수 없다^[35]。

2. 2. 3. 혈액-태반 관문 (Blood-placenta barrier)

혈액-태반 관문은 혈액-뇌 관문과 같은 엄격한 관문성은 없다.^[3]

2. 3. 대사 (Metabolism)

약물이 체내에 흡수되면, 일부는 그대로 배설되지만 대부분은 생체 내 변화, 즉 대사 과정을 거친다. 대사는 주로 간에서 일어나며, 약물의 화학 구조를 변화시켜 수용성을 높여 배설을 용이하게 한다. 대사 과정은 크게 두 단계로 나뉜다.

제1상 반응에서는 산화, 환원, 가수분해 등의 반응을 통해 약물이 변형된다. 이 과정에서 간과 소화관 상피세포의 소포체 막에 존재하는 시토크롬 P450(CYP) 효소가 중요한 역할을 한다. CYP는 다양한 종류가 있으며, 그 중 CYP3A4는 특히 많은 약물의 대사에 관여한다.

제2상 반응에서는 글루쿠론산 포합과 같은 포합 반응이 일어나 약물 대사물의 수용성을 더욱 증가시킨다. 이러한 반응에는 UDP-글루쿠론산 전이효소(UDPGT/UGT) 등 다양한 효소가 관여한다.

약물 대사를 통해 활성 약물이 불활성화되기도 하지만, 반대로 불활성 약물이 활성화되거나, 활성 약물이 다른 활성 또는 독성을 가진 물질로 변환되기도 한다. 이러한 활성화되는 약물을 프로드러그라고 한다.

약물 대사 효소의 활성에는 개인차나 인종 간 차이가 있을 수 있어, 동물 실험 결과를 사람에게 그대로 적용하기 어려운 경우가 있다.^[3]

2. 3. 1. 제1상 반응

제1상 반응에서 특히 중요한 것은 소화관 상피 세포 및 간세포의 소포체 막에 존재하는 시토크롬 P450(CYP)이다. 이 효소는 헴 단백질이며, 파장 450nm에 최대 흡광도를 가지기 때문에 이와 같이 명명되었다. CYP는 NADPH-cytochrome p450 oxidoreductase와 공동으로, 분자 효소와 NADPH (환원형 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산)를 기질로 하여 약물의 제1상 반응을 촉매한다. CYP는 인간에서 57종류의 아이소자임(동질 효소)으로 구성된 유전자 계열을 형성하고 있으며, CYP1, CYP2, CYP3가 중요한 역할을 한다. CYP 아이소자임은 각각 일정한 기질 특이성을 가지며, 몇 가지 약물을 기질로 한다. 그중에서도 발현량이 많고 기질의 종류가 많은 것이 CYP3A4이다. CYP3A4는 니페디핀, 베라파밀, 사이클로스포린, 타크로리무스, 아토르바스타틴, 미다졸람, 리스페리돈 등을 기질로 한다.

2. 3. 2. 제2상 반응

제2상 반응에서는 포합 반응이 주로 간에서 일어난다. UDP-글루쿠론산 전이효소(UDPGT/UGT), 황산 전이효소(SULT), 글루타티온 S-전이효소(GST), N-아세틸 전이효소(NAT), 메틸 전이효소가 관여한다.

2. 3. 3. 시토크롬 P450 (Cytochrome P450, CYP)

간세포와 소화관 상피 세포의 소포체 막에 존재하는 시토크롬 P450(CYP)은 제1상 반응에서 특히 중요하다.^[3] 이 효소는 헴 단백질이며, 파장 450nm에서 최대 흡광도를 나타내기 때문에 이러한 이름이 붙었다.^[3] CYP는 NADPH-cytochrome p450 oxidoreductase와 함께 분자 효소와 NADPH를 기질로 사용하여 약물의 제1상 반응을 촉매한다.^[3]

CYP는 인간에서 57종류의 아이소자임으로 구성된 유전자 계열을 형성하며, 이 중 CYP1, CYP2, CYP3가 중요한 역할을 한다.^[3] 각 CYP 아이소자임은 특정한 기질 특이성을 가지며, 여러 약물을 기질로 삼는다.^[3] 그 중에서도 발현량이 많고 기질 종류가 많은 것은 CYP3A4이다.^[3] CYP3A4는 니페디핀, 베라파밀, 사이클로스포린, 타크로리무스, 아토르바스타틴, 미다졸람,

2. 4. 배설 (Excretion)

배설은 약물 혹은 그 대사물이 체외로 배출되는 과정이다. 대부분의 약물 및 약물 대사체는 신장 및 간으로부터의 담즙 배설을 통해 체내에서 제거된다.^[3] 신장과 간 외에도 폐, 유선, 타액선, 땀샘 등에서도 배설이 일어난다.

신장 배설은 사구체 여과, 세뇨관 분비, 세뇨관 재흡수의 세 가지 주요 과정을 거친다. 간에서 대사된 약물 중 일부는 담즙으로 배설되며, 장간순환을 통해 약물 배설이 지연될 수 있다.^[3]

2. 4. 1. 신장 배설

약물 배설은 신장을 통해 이루어지며, 이는 사구체에서의 여과, 세뇨관에서의 분비, 그리고 세뇨관에서의 재흡수라는 세 가지 주요 과정으로 구성된다.^[3] 사구체 여과는 사구체 모세 혈관을 통해 일어나며, 내피 세포, 기저막, 슬릿막, 상피 세포가 여과의 장벽 역할을 한다. 이 장벽의 투과성은 일반적인 모세 혈관보다 훨씬 높다. 여과 기전은 정수압과 교질 삼투압의 차이에 의한 한외 여과이며, 여과되는 물질의 양은 크기와 전하에 따라 달라진다. 대략 7~10nm 크기의 물질이 투과 가능하며, 분자량 약 5,000의 이눌린은 쉽게 투과되지만, 분자량 약 70,000의 알부민은 여과가 제한된다.^[3]

사구체에서의 약물 여과는 혈장 단백질 결합 정도와 사구체 여과량에 따라 결정된다. 많은 약물이 알부민과 높은 결합률을 보이며, 주로 유리된 형태의 약물만이 사구체에서 여과된다. 근위 세뇨관에서는 유기 음이온 수송계 또는 유기 양이온 수송계를 통해 약물이 뇨로 분비된다 (세뇨관 분비). 혈장에서 세뇨관 내강으로 약물이 이동하기 위해서는 세뇨관의 기저 외측막과 관강 측막, 두 겹의 세포막을 통과해야 하며, 이 막에 발현하는 수송체들이 이 과정을 담당한다. 같은 수송체를 이용하는 약물들은 서로 분비 경쟁을 할 수 있다. 예를 들어, 유기 음이온 수송계는 프로베네시드에 의해, 유기 양이온 수송계는 퀴니딘에 의해 경쟁적으로 억제될 수 있다. 또한, 지용성 약물은 사구체에서 여과된 후 세뇨관에서 재흡수될 수 있다 (세뇨관 재흡수).^[3]

2. 4. 2. 담즙 배설

간에서 대사된 약물 중 일부는 담즙으로 장관에 배출된다.^[3] 유기 음이온과 유기 양이온 배설을 담당하는 수송체와 ABC 수송체가 존재한다.^[3] 담도를 통해 배출된 약물이 장관에서 다시 흡수되는 경우가 있는데, 이를 장간순환이라고 한다.^[3] 장간순환은 약물 배설을 지연시키고 반감기를 연장시킨다.^[3]

3. 약물동태학적 지표

다음은 약물동태학에서 흔히 사용되는 지표들이다.^[77]

약물동태학적 지표
특징	설명	기호	단위	공식	예시 값
투여량	투여되는 약물의 양	$D$	$\mathrm{mol}$		500mmol
투여 간격	약물 투여 간의 시간 간격	$\tau$	$\mathrm{h}$		24h
최고 혈청 농도	투여 후 약물의 최고 혈장 농도	$C_\text{max}$	$\mathrm{mmol/L}$		60.9mmol/L
Cmax에 도달하는 최소 시간	C_max에 도달하는 데 걸리는 최소 시간	$t_\text{max}$	$\mathrm{h}$		3.9h
최저 혈장 농도	다음 투여 전에 약물이 도달하는 최저 농도	$C_{\text{min}, \text{ss}}$	$\mathrm{mmol/L}$		27.7mmol/L
분포 용적	약물이 분포되는 겉보기 용적 (혈장 내 약물 농도와 체내 약물량 사이의 관계를 나타내는 매개변수)	$V_\text{d}$	$\mathrm{L}$	$\frac{D}{C_0}$	6L
농도	주어진 혈장 부피 내의 약물 양	$C_{0}, C_\text{ss}$	$\mathrm{mmol/L}$	$\frac{D}{V_\text{d}}$	83.3mmol/L
제거 반감기	약물의 농도가 원래 값의 절반에 도달하는 데 필요한 시간	$t_{\frac{1}{2}b}$	$\mathrm{h}$	$\frac{\ln(2)}{k_\text{e}}$	12h
제거 속도 상수	약물이 체내에서 제거되는 속도	$k_\text{e}$	$\mathrm{h}^{-1}$	$\frac{\ln(2)}{t_{\frac{1}{2}b}} = \frac{CL}{V_\text{d}}$	0.0578 h⁻¹
주입 속도	제거의 균형을 맞추기 위해 필요한 주입 속도	$k_\text{in}$	$\mathrm{mol/h}$	$C_\text{ss} \cdot CL$	50mmol/h
곡선 아래 면적	(단일 용량 후 또는 정상 상태에서) 농도-시간 곡선의 적분	$AUC_{0 - \infty}$	$\mathrm{M}\cdot\mathrm{s}$	$\int_{0}^{\infty}C\, \mathrm{d}t$	1,320 h×mmol/L
곡선 아래 면적	(단일 용량 후 또는 정상 상태에서) 농도-시간 곡선의 적분	$AUC_{\tau, \text{ss}}$	$\mathrm{M}\cdot\mathrm{s}$	$\int_{t}^{t + \tau}C\, \mathrm{d}t$	1,320 h×mmol/L
클리어런스	약물이 제거된 혈장의 부피를 시간당 측정한 값	$CL$	$\mathrm{m}^3/\mathrm{s}$	$V_\text{d} \cdot k_\text{e} = \frac{D}{AUC}$	0.38L/h
생체 이용률	약물의 전신적으로 이용 가능한 분획	$f$	단위 없음	$\frac{AUC_\text{po} \cdot D_\text{iv}}{AUC_\text{iv} \cdot D_\text{po}}$	0.8

표에 있는 용량의 단위는 몰 (mol) 및 몰 농도 (M)로 표현된다. 표의 지표를 물질량 대신 질량 단위로 표현하려면 'mol'을 'g'으로, 'M'을 'g/L'로 바꾸기만 하면 된다. 마찬가지로, 표의 다른 단위도 스케일링을 통해 동등한 차원의 단위로 표현될 수 있다.^[6]

4. 약물동태학 모델링

약물동태학 모델링은 약물 투여 후 시간에 따른 혈중 농도 변화를 예측하여, 임상에서의 약물 투여 계획 작성 및 의약품 연구 개발에 중요한 역할을 한다.

생체 내에서 일어나는 복잡한 과정을 단순화하기 위해 다양한 모델이 개발되었다. 이러한 모델은 크게 비구획적 방법과 구획적 방법으로 나눌 수 있다. 다중 구획 모델이 실제와 가장 가깝지만, 복잡성 때문에 ''단일 구획 모델''과 ''2구획 모델''이 주로 사용된다.

모델은 그래픽 표현을 갖는 수학 공식 형태로, 약물의 분자 특성(예: 산 해리 상수(pKa), 생체 이용률, 용해도)과 생체 내 흡수 및 분포 능력을 바탕으로 약물 작용을 이해하는 데 도움을 준다. 모델 개발에는 비선형 회귀와 같은 분석 기술이 사용될 수 있다.

4. 1. 컴파트먼트 모델 (Compartment model)

생체 내 약물의 움직임을 설명하기 위해 생체를 간략화한 모델이 사용된다. 혈중 약물 농도가 일정 비율로 변할 때, 생체 내 약물 농도도 같은 비율로 균일하게 변한다고 가정하여 약물의 체내 동태를 해석하는 모델을 "1-컴파트먼트 모델"이라고 한다.^[78]

약물동태학적 모델링은 비구획적 또는 구획적 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 다중 구획 모델이 현실에 가장 가깝지만, 모델링의 복잡성 때문에 "단일 구획 모델"과 "2구획 모델"이 가장 자주 사용된다.

가장 단순한 약물동태학 구획 모델은 단일 구획 모델이다. 이는 유기체를 하나의 균질한 구획으로 모델링한다. 이 모델에서는 약물의 혈장 농도만으로 다른 체액 및 조직에서 약물의 농도를 추정할 수 있다고 가정한다. 예를 들어, 다른 부위의 농도는 혈장 농도와 일정한 비율로 관련될 수 있다.

단일 구획 모델에서 가장 흔한 제거 모델은 1차 약동학이다. 이 경우 약물 제거는 체내 약물 농도에 정비례한다. 이를 "선형 약물동태학"이라고도 하며, 시간 경과에 따른 농도 변화는 선형 미분 방정식으로 표현할 수 있다.

하지만 모든 신체 조직이 동일한 혈액 공급을 받는 것은 아니므로, 혈액 공급이 좋은 조직보다 그렇지 않은 조직에서 약물 분포가 느리게 나타난다. 또한, 뇌 조직과 같이 약물 분포에 장벽이 되는 조직도 있다. 이러한 요인을 고려하면 생물체는 두 개의 구획처럼 작용하는 것으로 간주할 수 있다.

중앙 구획: 혈액 공급이 잘 발달된 장기와 시스템으로 구성되며, 분포가 빠르다.
말초 구획: 혈류량이 적은 장기로 구성된다.
뇌: 약물이 혈액뇌관문을 통과하는 능력에 따라 가변적인 위치를 차지한다.

이구획 모델은 제거가 어느 구획에서 발생하는지에 따라 달라진다. 가장 일반적인 경우는 간과 신장이 혈액 공급이 좋은 장기이므로 제거가 중앙 구획에서 발생하는 것이다. 하지만 제거가 말초 구획에서 발생하거나 둘 다에서 발생할 수도 있다.

현실에서는 각 조직이 고유한 분포 특성을 가지며, 엄격하게 선형적인 경우는 드물다. 약물 대사를 담당하는 효소가 포화되거나, 약물 농도와 무관한 활성 제거 메커니즘이 존재하면 2구획 모델이 적용되지 않을 수 있다.

''다구획 모델''은 여러 곡선으로 복잡한 방정식을 표현하며, 전체 곡선을 얻기 위해 사용된다.

비선형 약물동태학은 주로 미카엘리스-멘텐 반응 속도론을 기반으로 하며, 다음과 같은 요인들이 비선형성에 영향을 준다.

다상 흡수: 정맥 주사된 약물은 신체 조직으로의 분포와 약물의 대사 및 배설, 두 가지 주요 메커니즘을 통해 혈장에서 제거된다.
알파 상: 혈장 농도가 빠르게 감소하는 초기 단계로, 주로 약물 분포에 기인한다.
베타 상: 알파 상 이후 혈장 농도가 점차 감소하는 단계로, 주로 약물 제거에 기인한다.^[10]
추가 상(감마, 델타 등)이 관찰되기도 한다.^[11]
혈류량에 따른 조직 구분
효소 포화
효소 억제 또는 유도
신장의 활성 제거 메커니즘

이처럼 흡수, 분포, 대사, 제거 등 전체 약물동태학적 과정에서 비선형성이 발생할 수 있다.

4. 2. 비구획 모델 (Noncompartmental model)

비구획 모델은 농도-시간 측정 표에서 약물동태학(PK) 파라미터를 직접 추정한다. 이 모델은 특정 모델을 가정하지 않아 생물학적 동등성 연구에 적합하며, 일반적으로 정확한 결과를 생성하므로 다재다능하다. 총 약물 노출은 사다리꼴 규칙(수치 적분)을 사용하는 AUC(곡선 하 면적) 방법으로 가장 자주 추정된다. 사다리꼴 규칙에서 ''x''의 길이에 따라 면적 추정이 달라지므로, 혈액/혈장 샘플링 일정이 중요하다. 즉, 시간 간격이 가까울수록 사다리꼴은 농도-시간 곡선의 실제 모양을 더 잘 반영한다. 성공적인 NCA 분석을 위해서는 약물의 흡수, 분포, 제거 단계를 정확하게 특성화할 수 있을 만큼 충분한 시간 점을 확보해야 한다. AUC 노출 측정 외에도 Cmax(최대 농도), Tmax(최대 농도 도달 시간), CL, Vd와 같은 매개변수도 NCA 방법을 사용하여 보고할 수 있다.

4. 3. 생리학 기반 약물동태학 모델 (Physiologically-based pharmacokinetic model, PBPK model)

생리학 기반 약물동태학 모델(PBPK 모델)은 생리학적 정보를 사용하여 개발 및 검증을 용이하게 하는 가장 복잡한 PK 모델이다.^[9]

5. 약물동태학의 응용

약물동태학은 다양한 분야에서 활용된다.

임상 약물동태학은 약물 투여 후 시간에 따른 혈중 농도를 예측하는 학문으로, 환자에게 적절한 투약 계획을 세우거나 의약품 개발에 중요한 역할을 한다. 이는 인구 약물동태학의 임상적 사용에서 파생되었으며, 약물의 약물동태학적 지식과 환자 집단의 특성을 치료에 직접 적용한다.^[23]

치료 약물 농도 감시(TDM)는 약물의 혈장 농도를 분석하여 환자별 맞춤 용량을 결정하는 방법이다. 특히 치료 범위가 좁고 독성이 높거나 생명에 위험이 큰 약물의 경우 TDM이 권장된다.^[24]

집단 약물동태학은 환자 집단에서 약물 농도 변화와 그 원인을 연구한다. 환자의 체중, 배설 및 대사 기능, 다른 치료법의 존재 여부 등이 약물 농도와 효과에 영향을 미치는 요인을 분석하여 용량-농도 관계 변화를 예측하고, 필요한 경우 투여 용량을 조절한다.^[20]^[21]^[22]

약물유전체학은 개인의 유전적 차이에 따른 약물 반응 변화를 연구한다.

생물학적 동등성은 두 의약품의 생체이용률(약물이 흡수되어 전신 순환에 도달하는 속도와 정도)이 동등한지를 나타내는 개념이다. 생물학적 동등성이 확인되면, 새로운 의약품의 유효성과 안전성은 기존 의약품과 치료학적으로 동등하다고 간주할 수 있다. 이는 제네릭 의약품 개발 등에 활용된다.^[1]

5. 1. 임상 약물동태학 (Clinical pharmacokinetics)

임상 약물동태학은 약물 투여 후 일정 시간 뒤 약물의 혈중 농도를 이론적으로 계산하여 예측하는 학문이다. 혈중 농도 예측은 임상에서 약물 투여 계획을 세우거나 의약품을 연구 개발하는 데 중요하다. 임상 약물동태학은 인구 약물동태학의 임상적 사용에서 파생되었으며, 약물의 약물동태학에 대한 지식과 환자가 속한 집단의 특성을 치료 상황에 직접 적용한다.

약물동태학적 모니터링이 권장되는 약물은 다음과 같다.

약물동태학적 모니터링이 권장되는 약물
항간질제	심장 활성 약물	면역억제제	항생제	기관지 확장제	세포 정지제	항바이러스 (HIV) 약물	응고 인자

5. 1. 1. 치료 약물 농도 감시 (Therapeutic drug monitoring, TDM)

임상 약물동태학(인구 약물동태학의 임상적 사용에서 파생됨)은 약물의 약물동태학에 대한 지식과 환자가 속한 집단의 특성을 치료 상황에 직접 적용하는 것이다.

일례로 사이클로스포린을 장기 이식을 용이하게 하기 위한 면역억제제로 재사용하는 경우가 있다. 해당 약물의 치료적 특성은 처음에 입증되었지만, 많은 환자에게 신독성을 유발하는 것으로 밝혀져 거의 사용되지 않았다.^[23] 그러나 환자의 혈장 농도(약물동태학적 모니터링)를 분석하여 사이클로스포린의 환자 용량을 개별화하는 것이 가능하다는 것을 알게 되었다. 이러한 관행을 통해 이 약물을 다시 사용할 수 있게 되었고 많은 수의 장기 이식을 용이하게 했다.

임상 모니터링은 일반적으로 혈장 농도를 결정하여 수행되는데, 이 데이터는 일반적으로 얻기 가장 쉽고 가장 신뢰할 수 있기 때문이다. 약물의 혈장 농도를 결정하는 주요 이유는 다음과 같다.^[24]

좁은 치료 범위(독성 농도와 치료 농도의 차이)
높은 독성
생명에 대한 높은 위험

약물동태학적 모니터링이 권장되는 약물
항간질제	심장 활성 약물	면역억제제	항생제	기관지 확장제	세포 정지제	항바이러스 (HIV) 약물	응고 인자

5. 2. 집단 약물동태학 (Population pharmacokinetics)

'''집단 약물동태학'''은 특정 환자 집단에서 약물 농도가 어떻게 변하는지, 그리고 그 변화의 원인이 무엇인지를 연구하는 학문이다.^[20]^[21]^[22] 환자의 체중, 배설 및 대사 기능, 다른 치료법의 존재 여부 등은 약물 농도와 효과(용량-농도 관계)에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 신장을 통해 배설되는 약물은 신부전 환자에게 투여했을 때 정상 신장 기능을 가진 환자보다 체내 농도가 더 높게 유지될 수 있다. 집단 약물동태학은 이러한 요인들을 분석하여 용량-농도 관계의 변화를 예측하고, 필요한 경우 투여 용량을 조절할 수 있도록 돕는다.

집단 약물동태 모델링은 환자별 데이터가 부족한 경우(예: 환자당 하나의 농도 측정치만 있는 경우)에도 유용하게 활용될 수 있다는 장점이 있다.

5. 3. 약물유전체학 (Pharmacogenomics)

약물유전체학은 개인의 유전적 차이에 따라 약물 반응이 어떻게 달라지는지를 연구하는 학문이다.

5. 4. 생물학적 동등성 (Bioequivalence)

생체이용률(bioavailability)은 '''생물학적 동등성'''을 나타낼 때 사용되는 경우가 있다. 두 개의 의약품이 동등하다고 확인하는 방법 중 하나는 두 의약품의 유효성과 안전성을 확인하는 것이다. 이것을 치료학적 동등성이라고 한다. 또 다른 동등성을 확인하는 방법은 두 의약품 간에 생체이용률의 양과 속도가 같을 경우에 "생물학적 동등성을 나타내고 있다"라고 하는 것이다. 생물학적 동등성이 얻어져 있다면 신규 의약품의 유효성과 안전성은 새롭게 임상 시험을 실시하지 않아도, "기존 의약품과 치료학적으로 동등하다고 간주할 수 있다"라고 생각하는 것이 과학적이고 합리적이라고 여겨진다. 기존 제제의 처방이나 함량을 변경하는 경우, 제형을 변경하는 경우, 제네릭 의약품 등에 대해 생물학적 동등성 시험에 대해 가이드라인이 발표되고 있다.^[1]

6. 고분자 의약품의 약물동태학

고분자 의약품은 기존의 저분자 의약품과 비교하여 체내 동태를 지배하는 요인이 크게 다르며 흡수, 분포, 대사, 배설 등 체내 동태 특성도 매우 특징적이다.

'''소화관에서 흡수되지 않는 것도 고분자 의약품의 '''약물동태학'''에서 중요한 특징이다.''' 일반적으로 고분자 의약품은 분자 크기가 크고 극성을 가지므로 지용성이 높은 저분자 의약품처럼 수동 확산에 의해 생체막을 통과할 수 없다. 피노사이토시스라고 불리는 세포외액을 소포에 도입할 때, 외액 중의 물질도 동시에 수송하는 경로가 있지만 그 양은 극히 적다. 많은 단백질 의약품은 소화관 내에서 다양한 소화 효소나 단백질 분해 효소에 의해 신속하게 분해된다. 경구 투여 후의 생체 이용률은 0.1% 이하이다. 파이에르판에 존재하는 M 세포는 림프계를 통한 소화관 흡수 경로로서 주목받고 있다. 2017년 현재는 정맥 주사나 피하 투여 또는 근육 내 투여로 고분자 의약품이 투여된다. 피하 투여나 근육 내 투여된 고분자 의약품은 주로 모세 혈관으로의 확산과 림프관계를 통한 수송의 두 경로를 통해 혈액 중으로 이행한다고 생각된다.^[36]^[37] 피하 투여된 고분자 의약품의 생체 이용률은 50~100%로 높다.

'''고분자 의약품의 약물동태학의 가장 중요한 특징은 모세 혈관의 투과성이 제한되어 있어 불균일한 체내 분포를 나타낸다는 것이다.''' 간, 비장, 골수와 같이 기저막이 없는 불연속성 모세 혈관을 가진 장기에서는 분자량 100kDa 정도까지의 고분자는 비교적 쉽게 이동할 수 있다. 반면, 뇌, 근육, 피부 등 연속형 모세 혈관을 가진 장기에서는 분자량 1kDa 이상의 수용성 분자는 거의 이동하지 않는다.

수용체 매개 엔도사이토시스(receptor-mediated endocytosis, RMT)는 약효 표적이 되는 세포 표면의 수용체에 고분자 의약품이 선택적으로 결합하거나, 헤파란 황산 프로테오글리칸과 같이 기질 선택성이 낮은 막 단백질에 비선택적으로 결합한 복합체가 세포 내로 소포로 섭취되는 현상이다. 따라서 고분자 의약품에서는 일부 수용체 매개 엔도사이토시스에 의한 조직 선택적인 이동이 있지만, 정맥 내 투여 후 전신 수준의 분포 용적은 거의 혈장 용량 또는 혈장 용량 + 세포외 공간의 용적 정도인 경우가 많다.

대사 및 배설과 관련하여 클리어런스로 정리하여 설명한다. 고분자 의약품은 이러한 기질이 되지 않아 전혀 다른 기전을 통해 체내에서 소실된다. 고분자 의약품의 주요 클리어런스 기전으로는 혈장 중 또는 조직 표면에 존재하는 분해 효소에 의한 대사, 엔도사이토시스에 의한 세포 내 유입 및 그에 따른 리소좀으로의 소팅·분해 효소에 의한 대사, 그리고 신장에 의한 배설이 관여한다.

단백질 의약품의 경우, 이러한 효소에 의한 대사가 혈중 안정성 및 효과의 지속에 영향을 줄 수 있다. 고분자 단백질의 경우, 분해 효소에 의한 대사를 받아 빠르게 생물 활성을 잃는 경우는 많지 않다. 그러나 저분자 펩티드에서는 이러한 대사가 빠른 소실을 지배하는 사례가 알려져 있다. 빠르게 소실되는 저분자량 펩티드로는 안지오텐신과 소마토스타틴이 알려져 있다.

고분자 의약품은 혈중 속도가 비교적 빠른 장기인 간장이나 신장에서의 대사로 인해 체내에서 소실되는 경우가 많다. 상술한 혈중·조직 표면의 분해 효소에 의한 분해 외에, 세망내피계에 속하는 대식세포나 단구 등 이물질의 탐식능을 가진 세포군에 의한 비특이적인 섭취와, 고분자 의약품의 약효 표적이 되는 수용체 매개성 엔도사이토시스에 의한 내재화 후, 수용체와의 복합체를 형성한 상태로 리소좀으로 소팅되는 선택적인 분해 기구가 관여하고 있다. 예를 들어, 상피 성장 인자(EGF)나 간세포 증식 인자(HGF)는 모두 간장에 발현하는 각 수용체가 약효 표적이 되지만, 이들은 동시에 클리어런스 수용체로도 작용한다^[38]。

고분자 화합물의 요중 배출에는 대사와 달리 종차(種差)가 거의 없는 것으로 알려져 있다. 고분자 의약품의 대부분은 그 분자량에 따라 직접 또는 대사를 통해 저분자화된 후 요중으로 배설된다. 사구체에서의 고분자 의약품의 여과에 의한 제거 효율은 분자 크기(사이즈 배리어)와 전하 (차지 배리어)가 밀접하게 관련되어 있다. 사이토카인 등 비교적 분자량이 작은 단백질의 경우, 신사구체 여과를 받으면 빠르게 소실되므로 혈중 잔류성 증가를 목적으로 다른 고분자로 수식된 유도체가 개발되고 있다.

사구체 여과된 비교적 저분자량의 단백질은 대부분 근위 세뇨관에서 수용체 매개 엔도사이토시스 또는 흡착성 엔도사이토시스(adsorptive-mediated endocytosis, AMF)에 의해 세포 내로 내재화된 후, 리소좀 등에서 분해되어 아미노산이 되며, 생체 내에서 재이용되는 경우가 많다.

고분자 의약품에서는 세포막이나 세포 소기관 막도 큰 장벽이 된다. 고분자 의약품의 세포 내 섭취, 엔도솜 탈출, 세포 소기관으로의 분포에 대해 설명한다.

고분자 의약품의 세포 내 섭취는 엔도사이토시스라고 불리는 세포 자체가 가진 고분자 섭취 기전을 이용한다. 엔도사이토시스에는 클라트린 경로, 카베올라 경로, 마크로피노사이토시스, 트랜스사이토시스 등이 알려져 있다.

;클라트린 경로

클라트린 경로는 콜레스테롤의 세포 내 섭취 기전으로 알려져 있다.

;카베올라 경로

클라트린을 거치지 않고 내재화하는 엔도사이토시스로서 카베올라가 알려져 있다.

;마크로피노사이토시스

클라트린을 거치지 않는 엔도사이토시스 기전이며, 거의 모든 동물 세포에서 관찰된다.

;트랜스사이토시스

극성을 가진 상피 세포나 내피 세포는 트랜스사이토시스라는 수송 경로가 존재한다^[41]。

세포 내 수송 경로는 리소좀과의 융합, 재활용, 트랜스사이토시스 등 네트워크 기전을 통해 조절되지만, 기본 경로는 리소좀과의 융합이다.

핵이나 미토콘드리아 등의 세포 소기관으로 분포하기 위해서는 막 통과가 필요하다. 특히 핵막은 분자량 60,000 이상 또는 직경 40nm 이상의 분자는 수동 확산으로는 핵막을 통과할 수 없다.

고분자 의약품의 약물 전달 시스템에서는 다음과 같은 것들이 알려져 있다.

고분자 의약품의 흡수 및 분포를 변경하는 방법론으로 흡수 촉진제와 같은 첨가제를 이용하는 방법, 약물의 분자 구조 수정, 약물의 제형 수정 등이 있다^[42]。

약물이 생체 내에서 표적 부위로 향하도록 하는 성질을 표적 지향성 제어 또는 타겟팅이라고 한다. 생체 기능을 적극적으로 이용하는 시도를 능동적 타겟팅(active targeting)이라고 하며, 생체 내 비특이적 물질 수송의 특성을 수동적으로 이용하는 경우를 수동적 타겟팅(passive targeting)이라고 한다.

고형암 조직은 정상 조직에 비해 신생 혈관의 증식과 혈관벽의 현저한 투과성 항진이 나타나므로 수십 nm 크기의 운반체가 고형암 조직에 축적되기 쉽다는 것이 알려져 있으며, 이를 EPR 효과(enhanced permeation and retention effect, 향상된 투과 및 유지 효과)라고 한다.

항체 의약품은 고분자 의약품 중에서도 특히 혈중 반감기가 긴 것이 특징으로 꼽힌다. 이 주요 원인으로 내재성 IgG의 분해 억제에 기능하는 FcRn(neonatal Fc receptor)을 통한 리사이클링 촉진 기구의 존재가 꼽힌다^[48]。

FcRn과 IgG의 결합은 pH 의존적이며, 엔도솜 내 pH6.0-6.5 정도의 산성 조건 하에서는 강하게 결합하지만, pH7.0~7.5 정도의 중성 조건 하에서는 해리되는 특성이 있다. FcRn 의존적인 항체의 반감기 연장 효과는, IgG의 혈중 반감기가 21일 정도인 것에 비해, 다른 면역글로불린의 항체의 혈중 반감기가 2~10일인 것으로부터 IgG 선택적이다. '''일반적인 경향으로, 마우스 항체, 키메라 항체(마우스 항체의 가변부와 사람 항체의 정적부), 인간화 항체(초가변부가 마우스 항체 유래이고 그 외는 사람 항체와 동일), 사람 항체의 순으로 반감기가 길어진다.'''

가용성 항원을 표적으로 하는 복수의 항체 관련 의약품에 대해, pH6.0에서의 사람 FcRn에 대한 해리 정수와 사람에서의 혈중 반감기 사이에는 음의 상관관계도 보고되고 있다^[50]。

또한 항체 의약품의 클리어런스는, 그 표적 단백질이 가용성 항원인가 수용체 등 막 결합성 항원인가에 따라 다르다. '''일반적인 특징으로, 막 결합성 항원을 표적으로 하는 항체 의약품의 클리어런스는, 가용성 항원을 표적으로 하는 항체 의약품보다 큰 경향이 있으며, 투여량 의존적으로 클리어런스의 저하가 보이는 케이스가 많은 것으로 알려져 있다'''^[51]。

주로 천연형과 유전자 재조합(리콤비넌트)형 고분자 의약품의 체내 동태의 차이에 대해 설명한다. 고분자 의약품의 대부분은 당단백질이며, 유전자 재조합으로 대장균에서 만들어진 리콤비넌트형(r) 단백질은 천연형(n) 단백질과 달리 당쇄가 결여되어 있다. 지금까지의 연구에서 당쇄의 유무가 고분자 의약품의 체내 동태에 큰 영향을 미치는 사례가 많이 보고되었으며, 그 성질을 이용하여 의도적으로 당쇄를 개변한 고분자 의약품의 창제도 진행되고 있다.

고셰병은 유전적으로 글루코세레브로시다아제라는 효소의 기능이 결손되어 발생하는 난치병이다. 당지질을 세라마이드로 분해할 수 없기 때문에 당지질이 세망내피계의 세포에 축적되어 전신적인 증상을 일으킨다. 그래서 글루코세레브로시다아제에 부가하는 당쇄의 말단을 만노스로 함으로써 간의 쿠퍼 세포에 고발현되는 만노스 수용체에 인식시켜 효율적으로 효소를 도달시키는 데 성공했다. 당쇄 수식형 글루코세레브로시다아제는 이미글루세라제(상품명 세레자임)로 시판되고 있다.

또한 에리스로포이에틴(EPO)의 반감기를 연장하기 위해 당쇄를 증가시킨 달베포에틴 α(상품명 네스프)가 개발되었다.

7. 기타

약물 전달 시스템(Drug Delivery System, DDS)은 약물을 효과적으로 체내에 전달하기 위한 새로운 투여 시스템이다. DDS는 크게 방출 제어, 흡수 제어, 표적 지향성 제어로 나눌 수 있다.

방출 제어는 '콘트롤드 릴리스'라고도 불리며, 제제로부터 약물 방출을 조절하여 필요한 때에 필요한 양의 약물을 공급하는 기술이다. 이는 1968년 미국의 ALZA사에서 개발한 서방성 제어 제제나 경피 흡수형 제제에서 유래되었다.

흡수 제어는 소화관에서 흡수가 어렵거나 빠르게 대사되는 약물의 흡수를 개선하기 위한 방법이다. 흡수 촉진제, 단백질 분해 효소 억제제 등의 첨가제를 이용하거나, 프로드러그화와 같이 약물의 분자 구조를 수정하거나, 제형을 수정하는 방법 등이 있다.

표적 지향성은 '타겟팅'이라고도 하며, 약물이 표적 부위에 선택적으로 작용하도록 하는 기술이다. 19세기 말 독일의 파울 에를리히는 '마법의 탄환'이라는 개념을 제창했는데, 이는 약물의 표적 지향성을 높여 선택적 독성을 만들어내는 것을 의미한다. 표적 지향성은 능동적 타겟팅과 수동적 타겟팅으로 나눌 수 있으며, 특정 물질과의 접합이나 미립자 캐리어를 이용하는 방법이 있다. 고형암 조직에 약물을 축적시키는 EPR 효과(enhanced permeation and retention effect)도 표적 지향성의 한 예이다.

생태독성학은 미세 플라스틱 등 환경에 해로운 물질의 특성, 영향 및 상호 작용을 연구하는 분야이다.^[25]^[26] 살충제와 같이 환경에 해로운 물질이 생물체 내로 들어갈 수 있기 때문에 약물동태학에서 연구된다. 이러한 화학 물질의 건강 영향은 미국 환경 보호국(EPA)이나 세계 보건 기구(WHO)와 같은 기관에서 연구 및 안전성 시험을 통해 관리된다.^[27]^[28] 화학 물질이 체내에 머무는 기간(생물학적 반감기), 치사량 등이 생태독성학의 주요 관심사이다.

7. 1. 약물 전달 시스템 (Drug delivery system, DDS)

DDS (Drug Delivery System, 약물 전달 시스템)란 약물을 작용 부위에 선택적으로, 원하는 약물 농도 및 시간 패턴으로 전달하는 것을 목표로 하는 새로운 투여 시스템이다. DDS는 방출 제어, 흡수 제어, 표적 지향성 제어로 분류할 수 있다.

약물 방출 제어는 '''콘트롤드 릴리스'''라고 하며, 제제로부터의 약물 방출을 제어하여 필요한 때에 필요한 양의 약물을 공급하기 위한 기술이다. 이 개념은 A. Zaffaroni가 1968년 미국에서 설립한 ALZA사에서 개발한 서방성 제어 제제나 경피 흡수형 제제에서 유래되었다. 경구 서방화 제제, 경피 흡수형 제제 외에도 점막 적용형 방출 제어 제제, 주사형 방출 제어 제제 등이 알려져 있다.

경구 투여된 약물이 약효를 발휘하기 위해서는 소화관에서 흡수되어 소화관 내나 간에서 대사를 거치지 않고 순환 혈액으로 이행하는 것이 필요하다. 그러나 약물 중에는 흡수가 어려운 약물이나 소화관이나 간에서 빠르게 대사를 받아 분해되는 (초회 통과 효과) 약물도 많다. 약물 흡수를 개선할 목적으로 하는 DDS로는 흡수 촉진제, 단백질 분해 효소 억제제 등의 첨가제 이용, 프로드러그화 등 약물의 분자 구조 수정, 약물의 제형 수정 등이 있다. 약물의 분자 수정이나 제형 수정은 약물의 흡수뿐만 아니라 약물의 분포도 변화하는 경우가 있다.

첨가제를 이용하는 방법으로는 흡수 촉진제나 단백질 분해 효소 저해제가 이용된다. 흡수 촉진제는 난흡수성 약물의 흡수를 개선하기 위해 소화관의 점막 투과성을 일시적으로 상승시키는 약물이다. 계면활성제, 담즙산염, 킬레이트제, 지방산, 세포막 투과 펩타이드, 키토산 올리고머, 클로딘 조절제 등이 개발되고 있다. 또한 소화관 내에서 분해되기 쉬운 인슐린 등의 생리 활성 펩타이드는 각종 소화 효소나 단백질 분해 효소에 의해 분해되는 불안정한 것이 많다. 이러한 흡수를 촉진하기 위해 단백질 분해 효소 저해제가 유효하다.

약물 분자 변형에서는 프로드러그가 가장 널리 알려져 있다. 프로드러그는 1958년 A. 앨버트에 의해 제창된 개념이다. 작용이 알려진 친화합물의 유도체이며, 그 자체의 약효는 없거나, 친화합물에 비해 낮으며, 체내에서 효소적 또는 화학적으로 친화합물로 변환되는 것으로 정의된다. 프로드러그는 흡수성 개선, 작용의 지속화, 표적 조직으로의 선택적 이행성, 독성 및 부작용 감소, 수용성 증가, 안정성 향상, 맛이나 냄새의 가림 등 다양한 목적으로 사용된다.

미립자 운반체(캐리어)를 사용하여 제형을 수식/조절을 하는 경우가 있다.

표적 지향성은 타겟팅이라고도 한다. 19세기 말 독일의 세균학자인 파울 에를리히가 "마법의 탄환"이라는 개념을 제창했다. 이 개념은 약물의 표적 지향성을 높여 선택적 독성을 만들어내는 것으로, 표적은 세균 등 외래 미생물이었다. 일반적으로 생체 내에 투여된 약물 중 작용 부위까지 도달하는 비율은 극히 적다. 따라서 표적 부위에 지향하는 성질을 약물에 부여하여 표적 부위에 선택적으로 약물을 전달하고 약리 효과를 발현시키려는 표적 지향성이 필요하게 된다.

고분자 의약품의 흡수 및 분포를 변경하는 방법론으로 흡수 촉진제와 같은 첨가제를 이용하는 방법, 약물의 분자 구조 수정, 약물의 제형 수정 등이 있다^[42]。

약물이 생체 내에서 표적 부위로 향하도록 하는 성질을 표적 지향성 제어 또는 타겟팅이라고 한다. 생체 기능을 적극적으로 이용하는 시도를 능동적 타겟팅(active targeting)이라고 하며, 생체 내 비특이적 물질 수송의 특성을 수동적으로 이용하는 경우를 수동적 타겟팅(passive targeting)이라고 한다. 타겟팅에는 특정 물질과의 접합(conjugate)을 이용하는 경우와 미립자 캐리어(微粒子キャリア)를 사용하는 경우가 있다.

고형암 조직은 정상 조직에 비해 신생 혈관의 증식과 혈관벽의 현저한 투과성 항진이 나타나므로 수십 nm 크기의 운반체가 고형암 조직에 축적되기 쉽다는 것이 알려져 있으며, 이를 EPR 효과(enhanced permeation and retention effect, 향상된 투과 및 유지 효과)라고 한다.

7. 2. 생태독성학 (Ecotoxicology)

생태독성학은 미세 플라스틱 및 기타 생물권에 해로운 물질과 같이 환경에 해로운 물질의 특성, 영향 및 상호 작용을 다루는 과학 분야이다.^[25]^[26] 살충제와 같이 환경에 해로운 물질이 살아있는 유기체의 몸속으로 들어갈 수 있기 때문에 약물동태학에서 연구된다. 따라서 이러한 화학 물질의 건강 영향은 미국 환경 보호국(EPA) 또는 세계 보건 기구(WHO)와 같은 정부 또는 국제 기관의 연구 및 안전성 시험의 대상이 된다.^[27]^[28] 이러한 화학 물질이 체내에 머무는 기간, 치사량 및 기타 요인이 생태독성학의 주요 초점이다.

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