리토나비르

1. 개요

리토나비르는 HIV-1 프로테아제를 억제하여 HIV-1의 복제를 막는 데 사용되는 약물이다. HIV 감염 환자 치료를 위해 다른 항레트로바이러스 약물과 함께 사용되며, 다른 항레트로바이러스제의 혈장 농도를 높이기 위한 약동학적 증강제로 널리 사용된다. 또한, 니르마트렐비르 또는 심노트렐비르와 함께 COVID-19 치료에도 사용되며, 2021년에는 미국 FDA로부터 팍스로비드라는 이름으로 긴급 사용 승인을 받았다. 리토나비르는 C형 간염 치료제인 옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르 복합제의 구성 성분으로도 사용된다. 부작용으로는 설사, 메스꺼움, 복통 등이 있으며, 약물 상호작용을 일으킬 수 있는 다양한 약물이 존재한다. 리토나비르는 1996년 미국 FDA의 승인을 받았으며, 다형성 문제로 인해 한때 시장에서 철수되기도 했다.

2. 의학적 사용

리토나비르는 HIV-1 프로테아제를 억제하여 HIV-1 감염 치료에 사용되며, 다른 항레트로바이러스제의 약효를 높이는 데에도 사용된다. 또한, C형 간염 치료제 복합제의 구성 성분으로도 사용된다. 2020년 COVID-19 대유행 당시에는 COVID-19 약물 재창출 연구를 통해 새로운 감염 치료제로 연구되기도 하였다.

2.1. HIV 감염증

리토나비르는 다른 항레트로바이러스 약물과 함께 HIV-1 감염 환자(성인 및 2세 이상 어린이)의 치료에 사용된다. 처음에는 독립적인 항바이러스 치료제로 개발되었지만, 다른 항레트로바이러스제의 혈장 농도를 높여 약효를 증강시키는 목적으로 주로 사용된다. 리토나비르는 HIV-1의 복제를 효과적으로 억제하는데, 이는 리토나비르를 포함한 프로테아제 억제제가 HIV-1의 생식 주기에 중요한 효소인 HIV-1 프로테아제를 차단하기 때문이다.

리토나비르는 애브비(AbbVie, Inc.)에서 노르비르(Norvir)라는 상품명으로 판매된다. 미국 식품의약국(FDA)은 1996년 3월 1일에 리토나비르를 승인했다. "고활성 항레트로바이러스 치료법"의 도입으로 인해, 미국의 연간 HIV 관련 사망률은 2년 동안 5만 명 이상에서 약 1만 8천 명으로 감소했다.

2.2. COVID-19

2020년에 로피나비르/리토나비르 고정 용량 복합제는 심각한 COVID-19에서 효과가 없는 것으로 밝혀졌다. 임상시험에서 증상이 시작된 후 약 13일 후에 약물이 시작되었다. 1930년 FDA 승인 약물에 대한 가상 선별 후 분자역학 분석에 따르면 리토나비르는 사스-CoV-2 스파이크(S) 단백질과 인간 세포로의 바이러스 유입에 중요한 인간 안지오텐신 변환효소-2(hACE2) 수용체의 결합을 차단한다고 예측했다.

SARS-CoV-2 3CL^pro 억제제 두 가지가 리토나비르와 함께 혈중 농도를 높이기 위해 사전 포장되어 있다.

2021년 12월, 니르마트렐비르와 리토나비르의 병용 요법은 미국 식품의약국(FDA)으로부터 코로나바이러스 감염증 COVID-19 치료에 대한 긴급 사용 승인을 받았다. 함께 포장된 이 약품은 팍스로비드라는 브랜드로 판매된다. 팍스로비드는 COVID-19의 사전 노출 또는 사후 노출 예방, 또는 중증 또는 위중한 COVID-19으로 인해 입원이 필요한 환자의 치료 시작을 위해 승인되지 않았다. 2021년 12월 31일, 영국 의약품 및 건강관리 제품 규제청(MHRA)은 동일한 조합을 "중등도에서 경증의 COVID-19 환자 중 중증 COVID-19로 발전할 위험이 높은 사람"에게 승인했다.

2023년 1월, 심노트렐비르/리토나비르는 중국 국가약품감독관리국(NMPA)으로부터 COVID-19에 대해 조건부 승인을 받았다.

2.3. 기타 사용

리토나비르는 CYP3A 억제제로 사용되며, C형 간염 치료제인 옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르 복합제의 구성 성분이다.

3. 부작용

리토나비르의 일반적인 부작용은 다음과 같다:

리토나비르는 인슐린 조절 수송체인 GLUT4를 억제하여 고혈당증을 유발할 수 있다. 이는 인슐린 저항성 및 2형 당뇨병으로 이어질 수 있다.

특히 주의해야 할 부작용은 다음과 같다:
* 혼란
* 경련 발작
* 탈수
* 고혈당
* 당뇨병
* 간염
* 간부전
* 과민증
* 독성 표피 괴사 용해증(TEN)
* 스티븐스-존슨 증후군
* 출혈 경향 (발현율: 15.5%)

5% 이상에서 발현하는 기타 부작용은 다음과 같다:

* 구역 (47.5%)
* 설사 (44.9%)
* 구토 (23.6%)
* 복통 (11.6%)
* 소화 불량 (9.4%)
* 식욕 부진 (8.9%)
* 이상 감각 (21.5%)
* 두통 (15.5%)
* 현기증 (9.3%)
* 졸음 (5.1%)
* 입 주위 감각 이상 (26.6%)
* 미각 전도 (11.4%)
* 과민증 (5.1%)
* 무력증 (22.3%)
* 인두염 (9.8%)
* 발진 (7.6%)
* 혈관 확장 (8.8%)

로피나비르·리토나비르 복합제에서는 췌장염, 서맥성 부정맥이 심각한 부작용으로 추가된다.

3.1. 약물 상호작용

리토나비르는 CYP1A2를 유도하고 주요 P450 동형 3A4 (CYP3A4) 및 2D6 (CYP2D6)를 억제한다. 이러한 특성으로 인해 리토나비르는 다양한 약물과 병용 요법 시 심각하거나 치명적인 약물 상호작용을 유발할 수 있다.

리토나비르와 임상적으로 중요한 상호작용을 하는 약물은 다음과 같다:

리토나비르는 혈장 AUC 값을 최소 5배 증가시키거나 청소율을 80% 이상 감소시키는 강력한 억제제이다. 따라서 시토크롬 P450 효소 CYP2D6와 CYP3A4를 심각하게 강화하여 반감기를 연장시키거나 혈중 농도를 증가시킬 수 있다. 이에 해당하는 약물로는 페노바르비탈, 프리미돈, 카바마제핀, 페니토인, PDE5 억제제 (예: 실데나필), 아편유사제 (예: 하이드로코돈, 옥시코돈, 페치딘 및 펜타닐), 항부정맥제 (예: 아미오다론, 프로파페논 및 디소피라미드), 면역억제제 (예: 타크로리무스, 보클로스포린 및 시롤리무스), 신경이완제 (예: 클로자핀, 루라시돈 및 피모지드), 일부 화학 요법제, 벤조디아제핀 및 일부 맥각 유도체가 있다.

일본에서 병용 금기 약물은 다음과 같다:
퀴니딘, 베프리딜, 플레카이니드, 프로파페논, 아미오다론, 피모지드, 피록시캄, 암피록시캄, 에르고타민, 디히드로에르고타민, 에르고메트린, 메틸에르고메트린, 엘레트립탄, 바데나필, 실데나필, 타다라필, 아젤니디핀, 리파부틴, 브로난세린, 리바록사반, 디아제팜, 클로라제프산, 에스타졸람, 플루라제팜, 트리아졸람, 미다졸람, 리오시구아트, 보리코나졸

4. 작용 기작

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리토나비르는 원래 HIV 프로테아제 억제제로 개발된 약물이다. HIV-1의 생식 주기에 중요한 효소인 HIV-1 프로테아제를 효과적으로 차단하여, 바이러스 복제에 필수적인 단백질 처리를 방해한다.

현재는 리토나비르 자체의 항바이러스 효과를 위해 사용되는 경우는 드물고, 다른 프로테아제 억제제의 효과를 높이는 보조제로 주로 사용된다. 리토나비르는 CYP3A4를 억제하여 다른 프로테아제 억제제의 대사를 늦추고 혈중 농도를 높여 약효를 증강시킨다. 이러한 발견은 프로테아제 억제제 및 HAART의 부작용을 줄이고 효능을 향상시켰다.

하지만, 리토나비르는 CYP3A4의 정상적인 기능 때문에 다른 약물의 효능에도 영향을 끼쳐, 여러 약을 동시에 처방하는 경우 어려움을 야기하기도 한다. 특히, 리토나비르는 CYP2D6와 CYP3A4를 강화하여 반감기를 연장시키거나 혈중 농도를 증가시킬 수 있다. 이 때문에 페노바르비탈, 프리미돈 등 여러 약물과 병용 투여 시 심각한 약물 상호 작용을 일으킬 수 있어, 미국 식품의약국(FDA)은 블랙 박스 경고를 발표했다.

4.1. 약물동력학 및 약력학

리토나비르 캡슐은 리토나비르 정제만큼 빠르게 흡수되지 않으며 생체 이용률이 다를 수 있다. 리토나비르 200mg을 투여하면 최대 혈장 농도에 도달하는 데 약 3시간이 걸리고 반감기는 3~4시간이다. 리토나비르의 약동학은 선형적이지 않아, 용량이 높거나 반복 투여하면 반감기가 증가한다. 예를 들어, 500mg 정제의 반감기는 4~6시간으로 200mg 정제의 3~4시간보다 길다. 이 약물은 생체 이용률이 높지만 약 20%는 초회 통과 대사로 인해 손실된다.

리토나비르는 간에서 활성을 나타내며, CYP1A2를 유도하고 CYP3A4, CYP2D6를 억제한다. 리토나비르는 장, 간 등에서 프로테아제 억제제를 대사시키는 특정 효소인 사이토크롬 P450-3A4 (CYP3A4)를 억제한다. 이 약물은 CYP3A4에 결합하여 억제하므로, 낮은 용량으로 다른 프로테아제 억제제의 효과를 향상시킬 수 있다.

리토나비르는 HIV-1 프로테아제에 대해 in vitro 활성 EC₅₀=0.02 μM을 가지며, 여러 종에서 경구 투여 후 혈장에서 농도가 지속적으로 유지되는 것으로 나타났다.

5. 역사

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리토나비르는 애브비(AbbVie)에서 노르비르라는 제품명으로 제조되었다. 1996년 3월 1일, 미국 식품의약국(FDA)는 리토나비르를 HIV 치료제로 승인하여, 미국에서 7번째 항레트로바이러스제이자 4번째 프로테아제 억제제가 되었다. 리토나비르와 사퀴나비르의 승인은 강력 항레트로바이러스요법(HAART) 도입에 기여했으며, 미국의 HIV 관련 사망률을 2년간 5만 명 이상에서 약 1만 8천 명으로 크게 감소시켰다.

2003년, 애보트사(현재의 애브비사)는 노르비르의 가격을 1.71USD에서 8.57USD로 인상하여 환자 및 의회로부터 비난을 받았다. 이에 소비자그룹은 국립보건원(NIH)에 노르비르 특허 승인 번복을 청원하였으나, 2004년 8월 4일 NIH는 그럴 권한이 없다며 기각했다.

2014년, FDA는 옴비스타비르, 파리타프레비르와 함께 묶어 C형 간염 바이러스 유전자형 4의 치료제로 옴비스타비르/파리타프레비르/리토나비르를 승인했다.

일본에서는 1997년 11월에 HIV 감염증 치료제로 승인되었다.

6. 다형성 및 일시적 시장 퇴출

리토나비르는 원래 냉장이 필요하지 않은 캡슐 형태로 판매되었으며, 여기에는 현재 I형이라고 불리는 리토나비르의 결정형이 포함되어 있었다. 그러나 다른 많은 약물과 마찬가지로 결정질 리토나비르는 다형성을 나타낼 수 있다. 즉, 동일한 분자가 둘 이상의 결정 유형(다형체)으로 결정화될 수 있는데, 각 분자는 동일한 반복 분자를 포함하지만 서로 다른 결정 배열을 갖는다. 용해도와 그에 따른 생체 이용률은 서로 다른 배열에 따라 달라질 수 있으며, 리토나비르의 I형과 II형에서 이것이 관찰되었다.

1996년에 리토나비르가 처음 도입되었을 때는 I형 결정 형태만 발견되었으나, 1998년에 깁스 자유 에너지가 더 낮고 더 안정적인 다형체인 II형이 발견되었다. 이 안정적인 결정 형태는 용해도가 낮아 생체이용률이 현저히 낮아졌다. 약물의 경구 생체 이용률 저하로 인해 경구 캡슐 형태는 일시적으로 시장에서 철수되었다.

미량의 II형만으로도 생체이용률이 더 높은 I형을 II형으로 전환시킬 수 있기 때문에, II형의 존재는 리토나비르 경구 캡슐 조성물의 기존 공급 물량을 파괴할 위험이 있었다. 실제로 II형은 생산 라인에서 발견되어 리토나비르 생산을 사실상 중단시켰다. 애보트(현재 AbbVie)는 캡슐을 시장에서 철수시켰고, 처방자들은 노비르 현탁액으로 전환하라는 조언을 받았다.

애보트의 연구 개발팀은 캡슐을 냉장 젤 캡으로 교체하여 이 문제를 해결했다. 2000년에 애보트는 냉장이 필요 없는 리토나비르를 포함하는 로피나비르/리토나비르 (칼레트라) 정제에 대해 FDA 승인을 받았다. 2010년에는 리토나비르 단일제 필름 코팅 정제가 출시되었다.