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랄테그라빌

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목차

1. 개요

랄테그라빌은 초기에는 다른 고강도 항레트로바이러스 약물에 내성이 있는 환자에게 사용하도록 승인되었으나, 이후 모든 환자에게 사용 가능하도록 승인된 약물이다. 랄테그라빌은 HIV의 통합효소를 억제하는 작용 기전을 가지며, 에파비렌즈와 유사한 항 레트로 바이러스 활성을 보였다. 랄테그라빌은 일반적으로 부작용이 적고, 다양한 연구를 통해 HIV 및 기타 바이러스 질환 치료에 대한 가능성이 탐구되고 있다.

2. 의학적 사용

이센트레스 정


랄테그라빌은 처음에는 다른 HAART 약물에 내성이 있는 환자에게만 사용하도록 승인되었다.[18] 2009년 7월, 미국 식품의약국(FDA)은 모든 환자에게 랄테그라빌 사용을 확대 승인했다.[8]

2011년 12월, 랄테그라빌은 2세 이상의 어린이에게 다른 두 가지 항레트로바이러스 약물과 함께 칵테일 요법으로 하루 두 번 경구용 알약 형태로 처방하도록 승인되었다. 랄테그라빌은 씹어 먹는 형태로도 제공되지만, 두 가지 정제 제형은 상호 교환이 불가능하므로 씹어 먹는 알약은 2세에서 11세 사이의 어린이에게만 사용하도록 승인되었다. 나이가 많은 청소년은 성인 제형을 사용한다.[9]

2. 1. 효능



랄테그라빌은 초기에는 다른 고강도 항레트로바이러스(HAART) 약물에 저항성을 보이는 환자들에게만 사용하도록 승인되었다.[32] 2009년 7월, FDA은 랄테그라빌을 모든 환자에게 사용 가능한 약물로 승인하였다.[33] 랄테그라빌은 HIV가 쉽게 자연에서 돌연변이를 만들기 때문에, 단독 요법으로 사용할 때보다 다른 고강도 항레트로바이러스 약물과 함께 사용할 경우에 더 지속성이 낮았다.[34] 랄테그라빌은 하루에 두 번 경구로 복용한다.[32] 랄테그라빌은 씹어 먹는 제형도 가능하지만 일반 제형과 교체 가능하지 않기 때문에 씹어 먹는 제형은 2세에서 11세까지만 허용되며, 청소년기 환자들은 일반 제형을 사용한다.[35]

결합 치료 관련 연구에서 랄테그라빌은 24주, 48주에 에파비렌즈와 유사한 강력하고 내구성 있는 항레트로바이러스 활성을 보였다. 그러나 보다 빠른 속도로 검출량보다 낮은 HIV-1 RNA 수치를 달성했다. 24주, 48주 간의 치료 이후, 랄테그라빌은 총 콜레스테롤, 저밀도 지질단백질 콜레스테롤, 또는 트리글리세리드의 혈청 수치를 증가시키지 않았다.[36][37]

2. 2. 투약 방법



랄테그라빌은 초기에는 다른 고강도 항레트로바이러스(HAART) 약물에 저항성을 보이는 환자들에게만 사용하도록 승인되었다.[32] 2009년 7월, 미국 식품의약국(FDA)은 랄테그라빌을 모든 환자에게 사용 가능한 약물로 승인하였다.[33] 랄테그라빌은 HIV가 쉽게 자연에서 돌연변이를 만들기 때문에, 단독 요법으로 사용할 때보다 다른 고강도 항레트로바이러스 약물과 함께 사용할 경우가 더 지속성이 낮았다.[34] 랄테그라빌은 하루에 두 번 경구로 복용한다.[32] 씹어 먹는 제형도 가능하지만 일반 제형과 교체 가능하지 않기 때문에 씹어 먹는 제형은 2세에서 11세까지만 허용되며, 청소년기의 환자들은 일반 제형을 사용한다.[35]

3. 부작용

랄테그라빌은 치료 경험이 있는 HIV-1 감염 환자를 대상으로 최적화된 배경 치료 요법과 함께 사용했을 때, 최대 48주간의 임상 시험에서 일반적으로 내약성이 우수한 것으로 나타났다.[38][12]

4. 작용 기전

랄테그라빌은 통합효소 억제제로서 통합효소(인간 염색체에 바이러스 유전 물질을 삽입하는 레트로 바이러스에 흔한 효소)를 표적으로 한다. 이 단계는 HIV 감염 모델에서 중요한 단계이다.[39][13] 이 약물은 글루쿠론산화를 통해 대사된다.[39][13]

5. 화학적 합성

랄테그라비르는 여러 가지 방법으로 합성되었으며, 이에 대한 검토가 이루어졌다.[14][15]

랄테그라비르 합성 과정


랄테그라비르 제조에 사용되는 한 가지 방법은 2-아미노-2-메틸프로판니트릴을 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실산의 산 염화물과 모르폴린을 염기로 사용하여 반응시키는 것이다. 생성물은 수성 하이드록실아민과 반응하여 아미독심을 형성한다. 그런 다음 아미독심이 아세틸렌다이카복실산 다이메틸과 반응하여 약물의 중심 피리미돈 고리가 생성된다. 이 중간체의 남은 메틸 에스터를 4-플루오로벤질아민으로 아미드로 전환한 다음 트라이메틸설폭소늄 아이오다이드를 사용하여 메틸화함으로써 합성이 완료된다. 이 시약의 사용은 필요한 화학 선택성을 보장하여 메틸화가 피리미돈의 질소 원자에서 발생하도록 한다.[16]

6. 역사

머크사에서 개발한 랄테그라빌은 2007년 10월 미국에서 승인을 받은 최초의 인테그라제 억제제이다.[40][17][18][19] Summa 외 연구진이 의학 화학 저널(Journal of Medicinal Chemistry)에 랄테그라빌 개발에 대해 보고하였다.[20]

2024년 7월, 영국의 의약품 및 건강관리 제품 규제청은 체중이 40kg 이상인 HIV 성인 및 소아 환자를 위한 최초의 제네릭 랄테그라비르 의약품을 승인했다. Lupin Healthcare (UK) Limited와 Zentiva Pharma UK Limited에 승인이 부여되었다.[21]

7. 연구

랄테그라빌은 HIV 바이러스 역학과 감소에 큰 영향을 미쳐 추가 연구가 진행 중이다. 임상 시험에서 랄테그라빌 복용 환자는 유사 효능의 다른 약물(비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 또는 단백질분해효소 억제제) 복용 환자보다 바이러스 부하가 더 빨리 감소했다. 이러한 차이는 일부 HIV 연구자들이 기존 패러다임에 의문을 제기하게 했다.[42] 현재 랄테그라빌이 HIV 박멸에 기여할 수 있는지 연구 중이다.[43]

연구 결과는 2008년 7월 24일 뉴잉글랜드 의학 저널에 게재되었다. 저자들은 "랄테그라빌을 추가한 최적화된 배경요법은 최소 48주 동안 최적화된 배경요법만 사용했을 때 보다 더 나은 바이러스 억제 효과를 제공했다"고 결론내렸다.[44]

인간 거대세포 바이러스(HCMV) 터미네이스 단백질에 대한 연구에서 랄테그라빌이 헤르페스 바이러스의 복제를 막을 수 있다는 것을 보여주었다.[45]

2013년 1월 다발성 경화증(MS) 치료에 있어 랄테그라빌의 치료 효과를 평가하기 위해 임상 2상 시험이 시작되었다.[46] 이 약은 재발성 MS의 발병에 제안된 인간 내생 레트로바이러스(HERVs)와 엡스타인-바 바이러스에서 활성을 보였다.

7. 1. 기타 연구

랄테그라빌은 HIV 바이러스의 역학과 감소에 큰 영향을 미치며, 이 분야에 대한 추가 연구가 진행 중이다. 임상 시험에서 랄테그라빌을 복용한 환자는 유사한 효능을 가진 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 또는 단백질분해효소 억제제를 복용한 환자보다 50 copies/mL 미만의 바이럴 로드를 더 빨리 달성했다. 이러한 통계적으로 유의미한 바이럴 로드 감소의 차이는 일부 HIV 연구자들에게 HIV 바이러스 역학과 감소에 대해 오랫동안 지켜온 패러다임에 대한 의문을 제기하게 만들었다.[42] 현재는 잠재 바이러스 저장소에 영향을 미치고 HIV 박멸에 도움을 줄 수 있는 랄테그라빌의 능력에 대한 연구가 진행 중이다.[43]

연구 결과는 2008년 7월 24일 뉴잉글랜드 의학 저널에 등재되었다. 저자들은 "랄테그라빌을 추가한 최적화된 배경요법은 최소 48주 동안 최적화된 배경요법만 사용했을 때 보다 더 나은 바이러스 억제 효과를 제공했다"고 결론내렸다."[44]

인간 시토메갈로바이러스(HCMV) 터미네아제 단백질에 대한 연구는 랄테그라빌이 헤르페스 바이러스의 복제를 막을 수 있다는 것을 보여주었다.[45]

2013년 1월 다발성 경화증(MS) 치료에 있어 랄테그라빌의 치료 효과를 평가하기 위해 임상 2상 시험이 시작되었다.[46] 이 약은 재발성 MS의 발병에 제안된 인간 내생성 레트로바이러스(HERVs)와 엡스타인-바 바이러스에서 활성을 보였다.

참조

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