랄테그라빌

1. 개요

랄테그라빌은 초기에는 다른 고강도 항레트로바이러스 약물에 내성이 있는 환자에게 사용하도록 승인되었으나, 이후 모든 환자에게 사용 가능하도록 승인된 약물이다. 랄테그라빌은 HIV의 통합효소를 억제하는 작용 기전을 가지며, 에파비렌즈와 유사한 항 레트로 바이러스 활성을 보였다. 랄테그라빌은 일반적으로 부작용이 적고, 다양한 연구를 통해 HIV 및 기타 바이러스 질환 치료에 대한 가능성이 탐구되고 있다.

2. 의학적 사용

랄테그라빌은 처음에는 다른 HAART 약물에 내성이 있는 환자에게만 사용하도록 승인되었다. 2009년 7월, 미국 식품의약국(FDA)은 모든 환자에게 랄테그라빌 사용을 확대 승인했다.

2011년 12월, 랄테그라빌은 2세 이상의 어린이에게 다른 두 가지 항레트로바이러스 약물과 함께 칵테일 요법으로 하루 두 번 경구용 알약 형태로 처방하도록 승인되었다. 랄테그라빌은 씹어 먹는 형태로도 제공되지만, 두 가지 정제 제형은 상호 교환이 불가능하므로 씹어 먹는 알약은 2세에서 11세 사이의 어린이에게만 사용하도록 승인되었다. 나이가 많은 청소년은 성인 제형을 사용한다.

2.1. 효능

랄테그라빌은 초기에는 다른 고강도 항레트로바이러스(HAART) 약물에 저항성을 보이는 환자들에게만 사용하도록 승인되었다. 2009년 7월, FDA은 랄테그라빌을 모든 환자에게 사용 가능한 약물로 승인하였다. 랄테그라빌은 HIV가 쉽게 자연에서 돌연변이를 만들기 때문에, 단독 요법으로 사용할 때보다 다른 고강도 항레트로바이러스 약물과 함께 사용할 경우에 더 지속성이 낮았다. 랄테그라빌은 하루에 두 번 경구로 복용한다. 랄테그라빌은 씹어 먹는 제형도 가능하지만 일반 제형과 교체 가능하지 않기 때문에 씹어 먹는 제형은 2세에서 11세까지만 허용되며, 청소년기 환자들은 일반 제형을 사용한다.

결합 치료 관련 연구에서 랄테그라빌은 24주, 48주에 에파비렌즈와 유사한 강력하고 내구성 있는 항레트로바이러스 활성을 보였다. 그러나 보다 빠른 속도로 검출량보다 낮은 HIV-1 RNA 수치를 달성했다. 24주, 48주 간의 치료 이후, 랄테그라빌은 총 콜레스테롤, 저밀도 지질단백질 콜레스테롤, 또는 트리글리세리드의 혈청 수치를 증가시키지 않았다.

2.2. 투약 방법

랄테그라빌은 초기에는 다른 고강도 항레트로바이러스(HAART) 약물에 저항성을 보이는 환자들에게만 사용하도록 승인되었다. 2009년 7월, 미국 식품의약국(FDA)은 랄테그라빌을 모든 환자에게 사용 가능한 약물로 승인하였다. 랄테그라빌은 HIV가 쉽게 자연에서 돌연변이를 만들기 때문에, 단독 요법으로 사용할 때보다 다른 고강도 항레트로바이러스 약물과 함께 사용할 경우가 더 지속성이 낮았다. 랄테그라빌은 하루에 두 번 경구로 복용한다. 씹어 먹는 제형도 가능하지만 일반 제형과 교체 가능하지 않기 때문에 씹어 먹는 제형은 2세에서 11세까지만 허용되며, 청소년기의 환자들은 일반 제형을 사용한다.

3. 부작용

랄테그라빌은 치료 경험이 있는 HIV-1 감염 환자를 대상으로 최적화된 배경 치료 요법과 함께 사용했을 때, 최대 48주간의 임상 시험에서 일반적으로 내약성이 우수한 것으로 나타났다.

4. 작용 기전

랄테그라빌은 통합효소 억제제로서 통합효소(인간 염색체에 바이러스 유전 물질을 삽입하는 레트로 바이러스에 흔한 효소)를 표적으로 한다. 이 단계는 HIV 감염 모델에서 중요한 단계이다. 이 약물은 글루쿠론산화를 통해 대사된다.

5. 화학적 합성

랄테그라비르는 여러 가지 방법으로 합성되었으며, 이에 대한 검토가 이루어졌다.

랄테그라비르 제조에 사용되는 한 가지 방법은 2-아미노-2-메틸프로판니트릴을 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실산의 산 염화물과 모르폴린을 염기로 사용하여 반응시키는 것이다. 생성물은 수성 하이드록실아민과 반응하여 아미독심을 형성한다. 그런 다음 아미독심이 아세틸렌다이카복실산 다이메틸과 반응하여 약물의 중심 피리미돈 고리가 생성된다. 이 중간체의 남은 메틸 에스터를 4-플루오로벤질아민으로 아미드로 전환한 다음 트라이메틸설폭소늄 아이오다이드를 사용하여 메틸화함으로써 합성이 완료된다. 이 시약의 사용은 필요한 화학 선택성을 보장하여 메틸화가 피리미돈의 질소 원자에서 발생하도록 한다.

6. 역사

머크사에서 개발한 랄테그라빌은 2007년 10월 미국에서 승인을 받은 최초의 인테그라제 억제제이다. Summa 외 연구진이 의학 화학 저널(Journal of Medicinal Chemistry)에 랄테그라빌 개발에 대해 보고하였다.

2024년 7월, 영국의 의약품 및 건강관리 제품 규제청은 체중이 40kg 이상인 HIV 성인 및 소아 환자를 위한 최초의 제네릭 랄테그라비르 의약품을 승인했다. Lupin Healthcare (UK) Limited와 Zentiva Pharma UK Limited에 승인이 부여되었다.

7. 연구

랄테그라빌은 HIV 바이러스 역학과 감소에 큰 영향을 미쳐 추가 연구가 진행 중이다. 임상 시험에서 랄테그라빌 복용 환자는 유사 효능의 다른 약물(비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 또는 단백질분해효소 억제제) 복용 환자보다 바이러스 부하가 더 빨리 감소했다. 이러한 차이는 일부 HIV 연구자들이 기존 패러다임에 의문을 제기하게 했다. 현재 랄테그라빌이 HIV 박멸에 기여할 수 있는지 연구 중이다.

연구 결과는 2008년 7월 24일 뉴잉글랜드 의학 저널에 게재되었다. 저자들은 "랄테그라빌을 추가한 최적화된 배경요법은 최소 48주 동안 최적화된 배경요법만 사용했을 때 보다 더 나은 바이러스 억제 효과를 제공했다"고 결론내렸다.

인간 거대세포 바이러스(HCMV) 터미네이스 단백질에 대한 연구에서 랄테그라빌이 헤르페스 바이러스의 복제를 막을 수 있다는 것을 보여주었다.

2013년 1월 다발성 경화증(MS) 치료에 있어 랄테그라빌의 치료 효과를 평가하기 위해 임상 2상 시험이 시작되었다. 이 약은 재발성 MS의 발병에 제안된 인간 내생 레트로바이러스(HERVs)와 엡스타인-바 바이러스에서 활성을 보였다.

7.1. 기타 연구

랄테그라빌은 HIV 바이러스의 역학과 감소에 큰 영향을 미치며, 이 분야에 대한 추가 연구가 진행 중이다. 임상 시험에서 랄테그라빌을 복용한 환자는 유사한 효능을 가진 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 또는 단백질분해효소 억제제를 복용한 환자보다 50 copies/mL 미만의 바이럴 로드를 더 빨리 달성했다. 이러한 통계적으로 유의미한 바이럴 로드 감소의 차이는 일부 HIV 연구자들에게 HIV 바이러스 역학과 감소에 대해 오랫동안 지켜온 패러다임에 대한 의문을 제기하게 만들었다. 현재는 잠재 바이러스 저장소에 영향을 미치고 HIV 박멸에 도움을 줄 수 있는 랄테그라빌의 능력에 대한 연구가 진행 중이다.

연구 결과는 2008년 7월 24일 뉴잉글랜드 의학 저널에 등재되었다. 저자들은 "랄테그라빌을 추가한 최적화된 배경요법은 최소 48주 동안 최적화된 배경요법만 사용했을 때 보다 더 나은 바이러스 억제 효과를 제공했다"고 결론내렸다."

인간 시토메갈로바이러스(HCMV) 터미네아제 단백질에 대한 연구는 랄테그라빌이 헤르페스 바이러스의 복제를 막을 수 있다는 것을 보여주었다.

2013년 1월 다발성 경화증(MS) 치료에 있어 랄테그라빌의 치료 효과를 평가하기 위해 임상 2상 시험이 시작되었다. 이 약은 재발성 MS의 발병에 제안된 인간 내생성 레트로바이러스(HERVs)와 엡스타인-바 바이러스에서 활성을 보였다.