에스시탈로프람

1. 개요

에스시탈로프람은 주요 우울 장애, 광범위성 불안 장애, 사회 불안 장애, 강박 장애, 공황 장애 등의 치료에 사용되는 항우울제이다. 세로토닌 재흡수 억제 기전을 통해 세로토닌 농도를 증가시키며, 다른 SSRI에 비해 광범위한 적응증과 빠른 효과, 강력한 치료 효과를 가진다. 흔한 부작용으로는 두통, 메스꺼움, 사정 장애, 졸음 등이 있으며, 드물게 자살 충동 증가, QT 간격 연장, 항우울제 중단 증후군 등이 나타날 수 있다. 룬드벡과 포레스트 래버러토리스가 공동 개발했으며, 대한민국에서는 렉사프로라는 상품명으로 판매되고 있다.

2. 적응증

에스시탈로프람은 미국 식품의약국(FDA)에서 청소년 및 성인의 주요 우울 장애 치료와 성인의 광범위성 불안 장애(GAD) 치료를 위해 승인되었다. 영국을 포함한 유럽 국가에서는 우울증과 불안 장애에 대해 승인되었으며, 여기에는 광범위성 불안 장애, 사회 불안 장애(SAD), 강박 장애(OCD), 그리고 공황 장애 (광장 공포증 유무와 관계없이)가 포함된다. 호주에서는 주요 우울 장애에 대해 승인되었다. 한국에서의 적응증은 우울증, 우울 상태, 사회불안장애이다.

3. 작용 기전

에스시탈로프람은 시탈로프람의 활성이성질체를 분리한 것으로, 세로토닌 듀얼 액션의 2중 작용 기전을 특징으로 한다. 플루옥세틴, 설트랄린, 파록세틴 등 다른 SSRI계 항우울제와 비교했을 때, 에스시탈로프람은 더 광범위한 적응증을 가지며, 빠른 효과 발현, 강력한 치료 효과, 우수한 내약성을 나타내어 우울 장애 재발 방지를 위한 1차 약제로 사용된다.

에스시탈로프람은 시냅스 후 신경세포로의 신경전달물질 재흡수를 차단하여 시냅스 내 세로토닌 농도를 증가시킨다. 이는 시냅스 전 5-HT1A 수용체의 다운레귤레이션을 유발하며, 수동적 스트레스 내성 개선과 관련이 있다. 또한, 뇌유래신경영양인자 발현의 지연된 하류 증가를 통해 부정적 정서적 편향 감소에 기여할 수 있다.

현재 사용 가능한 SSRI 중에서 에스시탈로프람은 노르에피네프린 수송체(NET)에 비해 세로토닌 수송체(SERT)에 대한 선택성이 가장 높다. SERT의 정직성 부위에서 길항제로 작용할 뿐만 아니라, 수송체의 알로스테릭 부위에도 결합하여 해리율을 감소시킨다. 에스시탈로프람은 다른 SSRI보다 더 큰 친화력으로 이 알로스테릭 부위에 결합하지만, 이러한 작용의 임상적 중요성은 아직 밝혀지지 않았다.

에스시탈로프람은 시험관 내(in vitro)에서 노르에피네프린의 1,190배, 도파민의 19,000배에 달하는 세로토닌 재흡수 억제 작용을 보이는, 가장 선택적인 세로토닌 재흡수 억제 작용을 가진다.

R-시탈로프람은 에스시탈로프람의 세로토닌 재흡수 억제 작용을 경쟁적으로 억제하여 그 작용을 감소시키며, 히스타민 H₁ 수용체 억제 작용과 CYP2D6 억제 작용을 가지고 있어, 졸음, 진정, 약물 상호작용과 같은 부작용을 유발할 수 있다.

4. 효과 및 효능

대한민국 정신건강의학과의 우울증 치료 지침에 따르면, SSRI, SNRI, 미르타자핀을 포함한 새로운 항우울제 간에 효능과 내약성 면에서 우월성을 판단할 수 없다고 명시하고 있다.

2009년 MANGA 연구(다양한 SSRI에 대한 메타 분석)에서는 우울증 환자를 대상으로 한 연구에서 세트랄린과 함께 가장 효능과 내약성이 높은 SSRI로 평가되었지만, 연구자들은 세트랄린을 권장하고 있다는 보고가 있다.

4건의 이중맹검 시험을 풀링 분석한 보고서는 SNRI인 벤라팍신이나 듀록세틴과 유사한 효능을 보였으나, 심각한 경우 내약성이 우수하다는 결과를 제시했다. 코크란 공동 계획의 검토 결과에 따르면, 치료 시작 2주 후의 효능 및 내약성 측면에서 시탈로프람과 플루옥세틴, 듀록세틴과의 차이를 확인했다.

C형 간염 치료에서 인터페론-α와 관련된 부작용인 우울증 예방에 에스시탈로프람이 효과적이라는 보고가 있다.

4.1. 우울증

에스시탈로프람은 성인의 주요 우울 장애 단기 치료에 있어 가장 효과적이고 내약성이 좋은 항우울제 중 하나이다. 또한 소아 및 청소년에게 투여하기에 가장 안전한 약물이다.

에스시탈로프람의 효과는 이전 약물인 시탈로프람과 비교하여 논란의 여지가 있었다. 이 문제는 2012년 에스시탈로프람 특허 만료 전까지 시탈로프람 이성질체의 일반적인 혼합물에 비해 에스시탈로프람의 가격이 더 비쌌기 때문에, 특허 연장 전략에 대한 비난으로 이어졌다. 2012년 기준으로, 여러 검토 결과 에스시탈로프람이 시탈로프람보다 효능과 내약성 면에서 약간 우수하다는 결론을 내렸다.

대한민국 정신건강의학과의 우울증 치료 지침에 따르면, SSRI, SNRI, 미르타자핀을 포함한 새로운 항우울제 간에 효능과 내약성 면에서 우월성을 판단할 수 없다고 명시하고 있다.

2009년 MANGA 연구에서는 우울증 환자를 대상으로 한 연구에서 세트랄린과 함께 가장 효능과 내약성이 높은 SSRI로 평가되었지만, 연구자들은 세트랄린을 권장하고 있다는 보고가 있다.

4건의 이중맹검 시험을 풀링 분석한 보고서는 SNRI인 벤라팍신이나 듀록세틴과 유사한 효능을 보였으나, 심각한 경우 내약성이 우수하다는 결과를 제시했다. 코크란 공동 계획의 검토 결과에 따르면, 치료 시작 2주 후의 효능 및 내약성 측면에서 시탈로프람과 플루옥세틴, 듀록세틴과의 차이를 확인했다.

에스시탈로프람은 C형 간염 치료에서 인터페론-α와 관련된 부작용인 우울증 예방에 효과적이라는 보고가 있다.

4.2. 불안 장애

에스시탈로프람은 일반화 불안 장애 치료에 효과적인 것으로 나타났으며, 에스시탈로프람 복용 중 재발률은 20%인 반면 위약의 경우 50%로, 이는 치료 필요 환자 수 3.33에 해당한다. 에스시탈로프람은 사회 불안 장애 치료에도 효과적인 것으로 나타났다.
대한민국 정신건강의학과의 우울증 치료 지침에 따르면, 다양한 보고서들을 종합적으로 해석해 볼 때 SSRI, SNRI, 미르타자핀을 포함한 새로운 항우울제 간에 효능과 내약성 면에서 우월성을 판단할 수 없다고 명시하고 있다.

2009년 MANGA 연구(다양한 SSRI에 대한 메타 분석)에서는 우울증 환자를 대상으로 한 연구에서 세트랄린과 함께 가장 효능과 내약성이 높은 SSRI로 평가되었지만, 연구자들은 세트랄린을 권장하고 있다는 보고가 있다. 4건의 이중맹검 시험을 풀링 분석한 보고서는 SNRI인 벤라팍신이나 듀록세틴과 유사한 효능을 보였으나, 심각한 경우 내약성이 우수하다는 결과를 제시했다. 코크란 공동 계획의 검토 결과에 따르면, 치료 시작 2주 후의 효능 및 내약성 측면에서 시탈로프람과 플루옥세틴, 듀록세틴과의 차이를 확인했다. 에스시탈로프람은 C형 간염 치료에서 인터페론-α와 관련된 부작용인 우울증 예방에 효과적이라는 보고가 있다.

4.3. 기타

에스시탈로프람은 월경 전 증후군(PMS) 증상 완화에 효과적이며, 지속적으로 복용하거나 황체기에만 복용하는 경우 모두 효과가 있다. 대한민국 정신건강의학과의 우울증 치료 지침에 따르면, 다양한 보고서들을 종합적으로 해석해 볼 때 SSRI, SNRI, 미르타자핀을 포함한 새로운 항우울제 간에 효능과 내약성 면에서 우월성을 판단할 수 없다고 명시하고 있다.

2009년 MANGA 연구(다양한 SSRI에 대한 메타 분석)에서는 우울증 환자를 대상으로 한 연구에서 세트랄린과 함께 가장 효능과 내약성이 높은 SSRI로 평가되었지만, 연구자들은 세트랄린을 권장하고 있다는 보고가 있다. 4건의 이중맹검 시험을 풀링 분석한 보고서는 SNRI인 벤라팍신이나 듀록세틴과 유사한 효능을 보였으나, 심각한 경우 내약성이 우수하다는 결과를 제시했다. 코크란 공동 계획의 검토 결과에 따르면, 치료 시작 2주 후의 효능 및 내약성 측면에서 시탈로프람과 플루옥세틴, 듀록세틴과의 차이를 확인했다. 에스시탈로프람은 C형 간염 치료에서 인터페론-α와 관련된 부작용인 우울증 예방에 효과적이라는 보고가 있다.

5. 부작용

에스시탈로프람은 다른 SSRI와 마찬가지로 성욕 감퇴, 사정 지연, 무월경과 같은 성기능 관련 부작용을 일으킬 수 있다.

SSRI는 자살 충동 증가와 관련이 있다는 증거도 있다. 미국 식품의약국(FDA)의 분석에 따르면 에스시탈로프람을 치료받은 성인의 경우 자살 위험성이 통계적으로 유의미하지는 않지만 1.5배에서 2.4배 증가했다. 그러나 관련 연구 저자들은 임상 시험에서 자살 사건이 드물어 200만 명 미만의 표본으로는 확실한 결론을 내리기 어렵다고 지적한다.

시탈로프람과 에스시탈로프람은 경미한 용량 의존적인 QT 간격 연장과 관련이 있다. QT 간격 연장은 치명적인 심장 리듬 장애인 피루엣증후군(TdP)의 위험 요소이다. 그러나 에스시탈로프람으로 인한 TdP 위험은 상당히 낮은 것으로 보인다. 2013년 검토에서는 에스시탈로프람 10mg/일은 QTc 간격을 4.5밀리초(ms) 증가시켰고, 30mg/일의 경우 QTc는 10.7ms 증가했다. 60ms 미만의 QTc 증가는 상당한 위험을 초래할 가능성이 적다. 30mg/일 에스시탈로프람은 60mg/일 시탈로프람보다 QTc 연장을 현저히 덜 유발했다.

스웨덴의 대규모 관찰 연구에서 에스시탈로프람 사용자의 TdP 발생률은 18~64세에서 10만 명당 0.7건, 65세 이상에서 10만 명당 4.1건이었다. 에스시탈로프람은 9가지 항우울제 중 고령 환자의 TdP 발생률에서 7위, 18~64세 환자에서는 5위를 차지했다. TdP를 경험한 에스시탈로프람 사용자의 80%는 TdP를 유발하는 다른 약물을 복용하고 있었다. 소탈롤의 TdP 발생률은 65세 이상에서 10만 명당 81.1건, 18~64세에서 41.2건이었다.

에스시탈로프람과 같이 QT 간격을 연장하는 약물은 선천성 긴 QT 증후군 환자, QT 간격 연장이 있는 사람, 또는 QT 간격을 연장하는 다른 약물과 병용하는 경우 주의해야 한다. 심전도 측정은 심장 질환 환자에게 고려해야 하며, 치료 시작 전에 전해질 이상을 교정해야 한다. 2011년 12월 영국은 성인의 경우 최대 1일 복용량을 20mg, 65세 이상 또는 간 손상이 있는 사람의 경우 10mg으로 제한했다. 미국 식품의약국(FDA)과 캐나다 보건부는 에스시탈로프람 용량에 대해서는 제한을 두지 않았고, 시탈로프람에 대해서만 제한을 두었다.

다른 SSRI와 마찬가지로 에스시탈로프람은 저나트륨혈증을 유발할 수 있으며, 이는 SIADH로 인한 것일 수 있다. 이는 일반적으로 용량 의존적이지 않으며, 치료 시작 후 첫 몇 주 이내에 발생할 위험이 더 높다.

에스시탈로프람 복용 시 매우 흔하게 나타나는 부작용(발생률 10% 초과)은 두통 (24%), 메스꺼움 (18%), 사정 장애 (9–14%), 졸음 (4–13%), 불면증 (7–12%) 등이다.

에스시탈로프람의 흔한 부작용(1~10% 발생률)으로는 이상 꿈, 동공부동증, 무쾌감증, 불안, 관절통, 변비, 식욕 감소 또는 과식, 설사, 산동, 현기증, 구강건조, 다한증, 피로, 발열, 발기부전, 성욕 변화, 근육통, 이상감각, 정신운동성 초조, 축농증, 떨림, 구토, 하품 등이 있다.

에스시탈로프람의 가장 흔한 부작용은 피로 또는 졸음이며, 특히 고령자에게서 두드러진다. 하지만 기존에 주간 졸음과 피로를 경험하던 환자들은 이러한 증상이 역설적으로 개선될 수 있다. 에스시탈로프람은 연속 반응 시간, 논리적 추론, 연속 뺄셈, 다중 작업 또는 맥워스 시계(Mackworth Clock) 과제 수행에 영향을 미치는 것으로 나타나지 않았다.

일부 사람들은 SSRI를 복용하는 동안 또는 복용 중단 후에도 지속적인 성적 부작용을 경험한다. 항우울제로 인한 약물 유발 성기능 장애의 증상에는 오르가슴, 발기 또는 사정 장애가 포함된다. 다른 증상으로는 생식기 마비, 쾌감 결핍, 성욕 감퇴, 질 윤활 문제 및 여성의 유두 감각 저하가 있다. 발생률은 알 수 없으며 확립된 치료법도 없다.

5.1. 매우 흔한 부작용 (10% 이상)

에스시탈로프람 복용 시 매우 흔하게 나타나는 부작용(발생률 10% 초과)은 다음과 같다.

* 두통 (24%)
* 메스꺼움 (18%)
* 사정 장애 (9–14%)
* 졸음 (4–13%)
* 불면증 (7–12%)

5.2. 흔한 부작용 (1~10%)

에스시탈로프람의 흔한 부작용(1~10% 발생률)으로는 이상 꿈, 동공부동증, 무쾌감증, 불안, 관절통, 변비, 식욕 감소 또는 과식, 설사, 산동, 현기증, 구강건조, 다한증, 피로, 발열, 발기부전, 성욕 변화, 근육통, 이상감각, 정신운동성 초조, 축농증, 떨림, 구토, 하품 등이 있다.

5.3. 정신 운동 부작용

에스시탈로프람의 가장 흔한 부작용은 피로 또는 졸음이며, 특히 고령자에게서 두드러진다. 하지만 기존에 주간 졸음과 피로를 경험하던 환자들은 이러한 증상이 역설적으로 개선될 수 있다.

에스시탈로프람은 연속 반응 시간, 논리적 추론, 연속 뺄셈, 다중 작업 또는 맥워스 시계(Mackworth Clock) 과제 수행에 영향을 미치는 것으로 나타나지 않았다.

5.4. 성기능 장애

일부 사람들은 SSRI를 복용하는 동안 또는 복용 중단 후에도 지속적인 성적 부작용을 경험한다. 항우울제로 인한 약물 유발 성기능 장애의 증상에는 오르가슴, 발기 또는 사정 장애가 포함된다. 다른 증상으로는 생식기 마비, 쾌감 결핍, 성욕 감퇴, 질 윤활 문제 및 여성의 유두 감각 저하가 있다. 발생률은 알 수 없으며 확립된 치료법도 없다.

5.5. 자살 충동

5.6. QT 간격 연장

5.7. 항우울제 중단 증후군

에스시탈로프람 복용 중단, 특히 갑작스러운 중단은 "전기 충격"과 같은 감각, 속칭 "뇌떨림" 또는 "뇌 쨍함"으로 불리는 등 특정한 금단 증상을 유발할 수 있다. 한 연구에서 빈번하게 나타난 증상은 어지러움(44%), 근육 긴장(44%), 오한(44%), 혼란 또는 집중력 저하(40%), 기억상실(28%), 그리고 울음(28%)이었다. 매우 서서히 감량하는 것이 권장된다. 에스시탈로프람 및 다른 SSRI와 SNRI의 복용 중단, 특히 갑작스러운 중단은 불쾌한 기분, 과민성, 불안, 불안감, 두통, 무기력증, 감정 불안정, 불면증 및 경조증으로 이어진다는 자발적 보고가 있었다. 용량을 줄일 때 공황 발작, 적대감, 공격성, 충동성, 아카시시아(정신 운동 불안), 조증, 우울증 악화 및 자살 충동과 같은 다른 증상이 나타날 수 있다.

5.8. 과다 복용

과량의 에스시탈로프람 복용은 보통 불안 및 빈맥과 같은 비교적 경미한 부작용을 유발한다. 그러나 어떤 경우에는 이상운동증, 긴장항진, 간대성 경련이 나타날 수 있다. 에스시탈로프람의 치료 혈중 농도는 일반적으로 20~80 μg/L 범위이지만, 고령자, 간 기능 장애 환자, CYP2C19 대사가 느린 환자 또는 급성 과다 복용 후에는 80~200 μg/L에 이를 수 있다. 혈장 또는 혈청 내 약물의 모니터링은 일반적으로 크로마토그래피 방법을 사용하여 수행된다. 에스시탈로프람을 그의 라세미체인 시탈로프람과 구별하기 위해 키랄 기술을 사용할 수 있다.

6. 약물 상호작용

에스시탈로프람은 CYP2D6를 약하게 억제하므로, 아리피프라졸, 리스페리돈, 트라마돌, 코데인 등 일부 CYP2D6 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 그러나 에스시탈로프람은 CYP2D6의 약한 억제제이기 때문에 트라마돌의 진통 효과는 영향을 받지 않을 수 있다. 에스시탈로프람(최대 20mg/일)은 CYP2D6 기질인 데시프라민의 최고 농도를 40% 증가시키고 전체 노출량을 100% 증가시키며, 메토프롤롤의 최고 농도를 50% 증가시키고 전체 노출량을 82% 증가시키는 것으로 나타났다. 에스시탈로프람은 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1을 억제하지 않는다.

오메프라졸과 함께 복용하면 에스시탈로프람의 노출량이 약 50% 증가하지만, 임상적으로 우려할 만한 수준은 아닐 수 있다. 시탈로프람과 플루옥세틴 또는 플루복사민의 병용은 에스시탈로프람 거울상이성질체의 노출량을 증가시킨다. 강력한 CYP2D6 억제제인 부프로피온은 시탈로프람 혈장 농도와 전신 노출량을 현저하게 증가시키지만, 에스시탈로프람과의 상호작용은 연구되지 않았다.

세인트 존스 워트, 인삼, 덱스트로메토르판(DXM), 리네졸리드, 트라마돌 및 기타 세로토닌성 약물과 함께 사용 시 세로토닌 증후군 위험이 있으므로 주의해야 한다. MAOI와 동시에 투여해서는 안 된다.

에스시탈로프람은 NSAID(이부프로펜, 나프록센, 메페남산), 항혈소판제, 항응고제, 오메가-3 지방산, 비타민 E, 마늘 식이 보충제와 함께 사용할 때 출혈 위험을 증가시킬 수 있다.

QT 간격을 연장할 수 있는 다른 약물(항부정맥제, 항정신병제, 삼환계 항우울제, 일부 항히스타민제(아스테미졸, 미졸라스틴), 마크롤라이드계 항생제 및 퀴놀론계 항생제 항생제, 일부 5-HT3 길항제(팔로노세트론 제외), 일부 항레트로바이러스제(리토나비르, 사퀴나비르, 로피나비르))과 동시에 복용하는 것은 권장되지 않는다.

에스시탈로프람은 CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4에 의해 대사되며, N-탈메틸화가 주요 대사 경로이다. 일차 대사산물로는 S-demethyl체(S-DCT), 이차 대사산물로는 CYP2D6만이 관여하여 S-didemethyl체(S-DDCT)가 생성된다.

백인의 20명 중 1명이 CYP2D6을, 일본인의 5명 중 1명이 CYP2C19 유전자를 결손 또는 저활성으로 가지고 있다. 단회 투여에서 CYP2C19 유전자형이 결손인 군(PM)이 결손이 아닌 군(EM)에 비해 AUC가 2배 이상 증가했다.

7. 역사

에스시탈로프람은 룬드벡(Lundbeck)과 포레스트 래버러토리스(Forest Laboratories)의 협력으로 개발되었다. 1997년에 개발이 시작되었고, 2001년 3월 미국 FDA에 신약 허가 신청서가 제출되었다. 에스시탈로프람 개발에 걸린 3.5년의 짧은 기간은 시탈로프람에 대한 룬드벡과 포레스트의 이전 경험 덕분이다.

덴마크의 룬드벡 사에 의해 합성·개발되어 2001년에 스웨덴에서 승인되었다. 에스시탈로프람 슈우산염(oxalate)은 레クサ프로(Lexapro)라는 상표로 판매되고 있다. 일본에서는 2011년 4월에 레クサ프로로 제조 승인되어, 제조판매는 모치다제약(持田製薬), 프로모션 제휴는 다나베미쓰비시제약(田辺三菱製薬)으로 2011년 8월부터 판매되고 있다. 2022년에는 후발의약품도 판매 개시되었다.

2010년 10월 현재 세계 96개국에서 사용되고 있으며, 2010년 8월 현재 투여된 환자 수는 2억 3천만 명 이상에 달한다.

8. 대한민국 내 개발 및 판매

에스시탈로프람은 덴마크의 룬드벡(Lundbeck) 사에 의해 합성·개발되어 2001년에 스웨덴에서 승인되었다. 에스시탈로프람 슈우산염(oxalate)으로서, 렉사프로(Lexapro)라는 상표로 판매되고 있다. 2010년 10월 현재 세계 96개국에서 사용되고 있으며, 2010년 8월 현재 투여된 환자 수는 2억 3천만 명 이상에 달한다.

9. 논란

2004년, 의사 조셉 피아센틸레(Joseph Piacentile)와 포레스트 영업사원 크리스토퍼 고블(Christopher Gobble)은 포레스트사가 어린이와 청소년에게 시탈로프람(citalopram)과 에스시탈로프람을 불법적으로 마케팅했다는 주장을 제기하며 민사소송을 제기했다. 2009년 2월, 이 소송들은 병합되었으며, 11개 주와 워싱턴 D.C.가 원고로 참여 의사를 밝혔다.

소송에서 포레스트사는 어린이에게 렉사프로(Lexapro)를 사용하도록 불법적으로 오프라벨(off-label) 판촉을 하고, 효과가 없다는 연구 결과를 은폐했으며, 의사들에게 뇌물을 제공하고, 약물 사용 홍보를 위한 "시딩 연구(seeding studies)"를 수행했다고 주장되었다. 포레스트사는 이러한 주장을 부인했지만, 3억 1,300만 달러가 넘는 금액으로 원고들과 합의했다.